老年痴呆症的最新研究进展综述

1、制药工艺学综述多蔡哌齐的制备工艺研究摘要：随着人类寿命的延长，老年痴呆症患者的数量也在快速增加。多奈哌齐作为治疗老年 痴呆的首选药物，其合成工艺得到了极大的改善。本文综述了多奈哌齐的合成方法，比较各方法的优缺点，寻找一条适合大规模、商业化生产的工艺路线。、关键词：老年痴呆症多奈哌齐合成发展前言：老年痴呆症系指发生在老年期的各种痴呆综合征，包括阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）、血管性痴呆（VD）及混合性痴呆。临床症状主要有认知功能减退（痴呆）和非认知功能损害（精神症状）两类。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经元纤维缠结1。确切的病因尚未得

2、到充分阐明。近年来，国内外临床研究表明，胆碱酯酶抑制剂（cholinesteraseinhibitors,ChEls）是治疗AD的首选药物。目前这类药物主要有 他克林（Tacrine）、多奈哌齐（安理申，aricept）、重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能，exelon）石杉碱甲（双益 平,huperzineA）、加兰他敏（galantamine）。本文就将于多秦哌齐的制备工艺进行介绍。1 .多蔡哌齐的介绍多奈哌齐为六氢口比咤衍生物，其成品以盐酸盐形式存在，化学名称为（±）2,3-双羟基1-5,-6- 氧基-2-1-（苯甲基）-4-哌呢基甲基卜H-苛-1-酮盐酸盐，分子式C24H29NO3HC

3、l,相对分子质量为415.96多奈哌齐为白色粉状晶体，易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和 乙睛，几乎不溶于乙酸乙酯和 n-乙烷。紫外吸收峰为 271nm和315nm波长。多奈哌齐是 日本卫材制药有限公司开发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻中度 AD患者，于1996年11月获FDA批准,1997年1月首先在美国上市，1999年10月在中国上市。目前 在世界上50多个国家销售。多奈哌齐是FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的第二个药物，是一种有哌咤基团的具有高度选择性、长效、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，在治疗剂量范围内多奈哌齐对AchE 的选择性亲和力比对外围组织的丁酰胆碱脂酶（Buc或小肠（

4、平滑肌）无作用，对胸部组（横纹肌）作用不肯定。虽然多奈哌齐 96%与蛋白相结合，但它并不取代与血浆蛋白高度结合 的药物，如吠塞米、地高辛或华法令与人体白蛋白的结合，同时，这些药物也不取代多奈哌齐与人体白蛋白的结合。此外多奈哌齐与同时应用的拟胆碱药和其他胆碱脂酶抑制剂（如琥珀胆碱）有协同作用,并可与抗胆碱药起拮抗作用。多奈哌齐有多项优点：作用时间长：每日只需口服1次；药效强，有效率比他克林高 3倍;安全性高，药物不良反应小，未显示有肝毒性，主要为胆碱 能作用，如恶心、腹泻、肌肉痉挛和乏力等，大部分患者可耐受。目前，治疗AD的药物发展很快，包括胆碱酯酶抑制剂、M1受体激活剂、抗氧化剂、抗炎药物、抑

5、制 A3形成药物、雌激素、神经生长因子、钙拮抗剂等。但由于 AD的确 切病因尚不明确，因此,AD的临床治疗还停留在对症施治阶段。从这点来看，多奈哌齐应是治疗AD的首选药。从长远看，治疗AD的根本，应是阻断和逆转 AD的发展。目前，普遍认 为AD的病因是由多因素共同作用的结果，因此针对不同因素的多药物综合治疗可能是将来AD治疗的发展方向。多奈哌齐会成为综合治疗药物中的重要一员2 .合成方法简介国外文献关于多奈哌齐的合成方法报道较多2-6,其中合成路线短、收率较高的是3种：一种2是5, 6-二甲氧基-1-苛酮与N-茉基-4-哌咤基甲醛缩合，然后氢化还原的方法， 该法的缺点是中间体进行性记忆和认知功

6、能缺损为特征的中枢神经退行N-芳基-4-哌咤基甲醛合成难度高，收率低 （仅18%）,而且需要使用正丁基锂、二异丙氨基锂（LDA）等昂贵试剂；另一种3是5, 6-二甲氧基-1-苛酮与4-甲酰基口比咤缩合，然后将双键和口比咤 环同时氢化还原，但是另有报道4该步还原的收率很低，仅为 38%;第三种4是将5,6-二甲氧基-2-乙氧默基-1-苛酮与4-氯甲基口比咤反应，然后 N-茉基化，最后选择性氢化 还原此咤环，该法缺点是原料4-氯甲基口比咤合成较难，而且氢化还原时需要采用昂贵的Pt02催化剂。通过对上述方法中各步合成原料的系统调研，本文选择了前面第一种的合成路线。特别对N-茉基-4-哌咤基甲醛的合成

7、进行了改进，设计出新的合成方法，该法不仅收率 高，而且原料易得，避免了正丁基锂的使用；在缩合反应中，用氢氧化钠替代文献中昂贵的IDA,使合成路线更适于工业化。合成路线见图2。在口比咤溶剂中3, 4-二甲氧基苯甲醛（1）与丙二酸发生缩合反应，然后用雷尼馍（Raney Ni）催化氢化彳#化合物（3）,再用多聚磷酸（PPA进行脱水环合得5, 6- 二甲氧基-1-苛酮（4）;芳基哌咤酮（5）与碘化三甲基亚碉盐在氢氧化钠的作用下制得环氧 化物（6）,然后在澳化镁的催化下重排生成N-茉基哌咤-甲醛（7）;化合物（4）和化合物（7）在氢氧化钠作用下发生 Adol缩合得到中问体（8）,最后用5%Pd. C催化

8、还原及成盐得到 目标化合物多奈哌齐（9）。本路线原料易得，反应条件温和，各步反应产物单一，后处 理简单，不需柱色谱分离，总收率达到57. 2%,适合于工业化生产。TtOH-HCl图2多秦哌齐的合成路线3 .合成具体步骤3. 13-（3, 4-二甲氧基苯基）-丙烯酸（2）的制备16. 6 g（0. 16 m01）丙二酸和30 mL无水口比咤投入反应瓶中，升温至80C,加入13. 3g（0. 08 mol）3, 4-二甲氧基苯甲醛（1）和2. 5 mL哌咤，继续回流 2 h。冷却后，在搅拌 下将反应液倒人100 g碎冰和90 mL浓盐酸混合物中，析出白色固体，冷却，抽滤，用 水多次洗涤，减压干燥，

9、称重得 15. 4 g,收率92. 6%, mp： 178180c （文献7181 183C）。3. 23-（3, 4-二甲氧基苯基）-丙酸（3）的制备20. 8 g（O. 10 mol）化合物（2）, 50 mL 10%氢氧化钠溶液，2. 0 g Raney Ni加入反应瓶中，缓慢升温至 80 C,常压氢化6 ho过滤除去Raney Ni,滤液慢慢加入100 g碎冰和 100 mL 浓盐酸的混合溶液中，析出白色固体，抽滤， 冰水洗涤，减压干燥称重得20 1g，收率 95 7，mp： 92。 93 （文献7 93。 95 ）。3 35， 6-二甲氧基-1-茚酮（4）的制备将21. 0 g（0.

10、 10 t001）化合物（3）和100 g多聚磷酸（PPA加入反应瓶中，机械搅拌下， 缓慢升温至65 C,保持温度反应25 min,冷却。加入100 mL水终止反应，醋酸乙酯提 取（80 mLX3）,有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水 Na2s04 干燥，回收溶剂得粗品，乙醇重结晶得白色结晶17. 1 g,收率89. 3%, mp： 116118 c（文献 8117 119 °C）。3 46-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺2， 5辛烷（6）的制备将18. 9 g（0. 1 m01）W.芳基哌咤酮（5）, 24. 2g（0. 11 m01）碘化三甲基亚碉盐，0. 5g四

11、丁基澳化镂和 200 mL甲苯投入反应瓶中，室温下慢慢滴加60mL 10%NaOH溶液，然后升温至80 C,反应4 ho冷却，分出甲苯层，水层用甲苯提取（40 mLX3）,合并甲苯层，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2s04干燥，减压回收溶剂后得到淡黄色液体 19. 2g,收率 94. 5%; IR（KBr）cm-1: 3 028, 2 919, 2 799, 1 598, 1 495, 1 452, 1 129， 739； 1H NMR（CDCl3）： 1 49（2H， m， C- CH2）， 1 76（2H， m， C-CH2）， 2 50（6H， m ， 2N-CH2， O-CH2

12、）， 3 53（2H， s， N-CH2-Ph）， 7 20（5H， m， Ph-H）。3. 5 N-芳基 -4-哌啶基甲醛（7）的制备0 2 mol 溴化镁一乙醚溶于200 mL 无水甲苯中，室温下慢慢滴加20 3 g（0 10mol）化合物（6）的30mL无水甲苯溶液，然后升温至回流反应 20 min。冷却，反应液倒入 100 mL 水中，分出甲苯层，水层用甲苯提取（50 mLX 3）， 合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水NazSS干燥，减压回收溶剂得到粗品，再经减压蒸储得到化合物（7）17. 5 g,收率86. 2%, mp： 126128 °C/0. 12 kPa仪献 9

13、130134 °C/0. 133kPa）; IR（KBr）cm1： 3 027， 2 922， 2 760， 1 723， 1 601， 1 452， 738 cm-1； 1H-NMR（CDCl3）： 1 71（2H， m， C-CH2）， 1 90（2H， m， C-CH2）， 2 12（2H， m， N-CH2）， 2 28（1H， m， CH）， 2 83（2H， m， N-CH2）， 3 54（2H， s， N-CH2-Ph）， 7 28（5H， m， Ph-H）， 9 68（1H， d， J=1 2 Hz， H-C=0）； Ms（EsI）： m z 204（M+H）。3 6

14、1-苄基4（5， 6-二甲氧基-1-茚酮）-2-次甲基-哌啶（8）的制备4. 8 g（0. 12 mol）氢氧化钠溶于 45 mL甲醇中，加入 19. 2 g（0. 1 mol）化合物（4）,室温 下滴加22. 3 g（0. 11 mol）化合物（7）,反应3h ,减压回收溶剂，剩余物用二氯甲烷提取， 依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2s04干燥，减压蒸去溶剂后得到粗品，体积分数为95%乙醇重结晶，得35. 1 g白色晶体，收率93. 1%。mp： 176178 °C； |R（KBr）cm1 ： 3 003， 2 929， 2 757，1 690， 1 647， 1604， 1

15、 499，1 313， 735cm-1；1H-NMR（CDC3l）：1 65（4H，m）， 2 08（2H， m），2 37（2H， m），2 97（2H，m）， 3 59（2H，s， N-CH2 Ph），3 64（2H，d， =C-CH2， J=1 6 Hz）， 3 97（3H， s， OCH3）， 4 01（3H， s， OCH3）， 6 71（2H， d， J=9 6 Hz， =CH）， 6 95（1H， s， 7-Ph-H）， 7 31（1H， s， 4-Ph-H）， 7 30（5H， m， C-Ph-H）； Ms（EsI）： m z 378（M+H）。3 71-苄基4（5， 6-二甲

16、氧基-1-茚酮）-2-亚甲基-哌啶盐酸盐（9）的制备18. 9 g（0. 05 mol）化合物（8）溶于 400 mL, THF 中，加入 0. 95g5%Pd/C,室温下常 压氢化8 h,抽滤除去Pd/C,滤液减压回收后得到粗品，用甲醇 -水重结晶，得到白色固体 18. 2 g, mp： 9293 °C； IR（KBr）cm-1: 3 006, 2 927, 2 758, 1 689, 1 605, 1 499, 1 316， 733 cm-1； 1H-NMR（CDCl3）：1 33（3H， m），1 53（1H，m）， 1 70（2H，m）， 1 93（3H，m）， 2 72（2

17、H， m）， 2 94（2H，m，3 25（1H，dd， J=80， 17 6 Hz），359（2H， s，N-CH2-Ph）， 3 96（3H， S， OCH3）， 4 01（3H， S， OCH3）， 6 91（1H， S， 7-Ph-H）， 7 22（1H， s， 4-Ph-H）， 7 30（5H， m， C-Ph-H）。将上述固体溶于50 mL用HCl气体饱和的乙醇溶液中，减压回收溶剂得到多奈哌齐粗 品，甲醇.异丙醛重结晶得到19. 8 g白色固体，收率 95. 3%; mp : 208210c（文献2 211 212C）; IR（KBr）cm-1： 3 447, 3 007, 2 9

18、61, 2 572, 2 463, 1 697, 1 604, 1 499, 1 316， 1 266，702 cm-1； 1H-NMR（CDCl3）：1 47（1H，m），1 76（2H， m）， 1 94（1H，m）， 2 07（3H，m）， 261（4H， m）， 326（2H， m），342（2H， dd， J=8 0， 17 6Hz， Ph-CH），3 91（3H， S， OCH3），396（3H， S， OCH3），412（2H， m， N-CH2 Ph），6 84（1H， S，7-Ph-H）， 7 11（1H， S，4Ph-H），7 44（3H，m），7 63（2H， m）， 1

19、24（1H，br-s， HCl）； MS（ESI）： m z 380（M+H）。4.工艺流程分析讨论1-茚酮的合成一般采用苯基丙酰氯或苯基丙酸环合的方法，在对两种方法都进行了尝试后 5，结果发现在制备3-（3， 4-二甲氧基苯基）丙酰氯时，由于氯化氢的存在，容易产生脱甲基产物，引起收率降低；采用多聚磷酸环合3-（3， 4 二甲氧基-苯基）丙酸时，通过对反应温度和反应时间的控制，可以高收率的制得产物。N-芳基-4-哌咤基.甲醛的合成是本路线的难点之一，文献2报道用芳基哌咤酮和甲氧甲基三苯基氯化鳞在正丁基锂的作用下进行Wittig 反应，得到烯醚，然后用解得到目标物，但是该方法所用试剂昂贵，收率低

20、（18 ），难以工业化。文献报道多种脂肪醛可以通过路易斯酸催化环醚化合物重排的方法来制备，因此本实验将该重排反应用于N-苄基-4-哌啶基甲醛的制备。用苄基哌啶酮和三甲基碘化亚砜盐在氢氧化钠的作用下制得环氧化物（6），然后用路易斯酸催化进行重排反应。通过对该反应中催化剂、反应溶剂、反应温度、反应时间等的系统研究，找到了较佳的反应条件，能够以较高的收率（两步81 . 5%）合成N-芳基-4-哌咤基-甲醛。在5, 6-二甲氧基-1-苛酮与N-芳基-4-哌咤基-甲醛的缩合反应中，文献2以TH HMPA为溶剂，以LDA（从二异丙基胺和正丁基锂制备）为缩合剂，产物经过柱色谱精制，由于所用试剂昂贵，不适于工

21、业生产。本实验参考文献10，在氢氧化钠一甲醇体系进行该缩合反应，结果显示反应能够进行完全，而且得到产物单一，后处理简便，收率高。总的来说本反应反应时间、条件都比较适合,是一条较为适合大规模、商业化生产的工艺路线。综上所述，本合成路线有如下优点：各步反应产物单一，无需柱色谱分离；原 料来源广泛、易得，不需采用昂贵的正丁基锂、LDA等试剂，尤其在 N-芳基-4-哌咤基-甲醛的制备中，采用全新的合成路线，不仅产物纯度好，而且收率高；合成收率高， 达到 57 2。因此本实验报道的合成路线有利于多奈哌齐生产成本的降低，为该药物 的工业化生产提供良好的选择。5 未来发展趋势多奈哌齐通常为口服给药,在给药前为销售和储藏可能要放置一段时间。在储藏期间该药物耐热和耐温的稳定性是非常重要的。因此需要更加稳定的多奈哌齐药物,不过已知尚无多奈哌齐