中药生产过程集成分析与控制技术

1、以痰热清注射液为例介绍中药生产过程集成分析与控制技术中药注射液作为我国独创的中药新剂型，具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速等特点，近年来应用越来越广泛。但是，不断出现的不良反应事件使人们对中药注射液的安全性产生质疑。究其原因，除了用药方面的因素之外，制备工艺落后和质量标准不完善等也是主要隐患。河南省新谊医药集团在中药注射液的生产过程中通过采用新工艺、新技术、新设备，并完善和提高质量标准，从而较好地保证了制剂的疗效和安全性。经过近几年的中药注射液生产实践，他们在生产方面总结出一套可以借鉴的经验。 保证药材品质 新谊医药集团生产技术部的有关负责人员介绍说，原料药材品质不稳定，势必造成产品质量不可

2、控。因此，中药注射液的原料药材必须采自GAP生产基地，企业对于中药材的内控标准尤其是含量测定项应高于国家标准，并且企业应采用指纹图谱等检测技术，以最大限度地保证药材质量。 尽量去粗取精 根据“依证随方确认提取有效成分”的原则，中药注射液生产企业应对处方中的每味药进行研究分析，如企业将被誉为中药“黑金”的熊胆粉应用于痰热清注射液，开辟了注射液应用的新领域。对痰热清注射液须确认熊胆粉中所含的熊总胆酸，熊胆粉成分复杂，在不具备定性定量控制的条件下，极易产生溶血，因此只能应用于利胆消炎的口服剂。痰热清的研发，通过制备工艺的创新，使熊去氧胆酸/鹅去氧胆酸的配比取得了合理比值，且巧取钠盐具有天然表面活性剂

3、的作用，不但突破了“溶血”难关，而且使注射剂的澄明度提高。山羊角中所含的总氨基酸，黄芩中所含的总黄酮，金银花中所含的有机酸类，连翘中所含的木脂素类成分。这些成分的药理作用均与产品的功能主治相对应。然后，根据各类有效成分的理化性质，对每味药分别进行单独提取、分离和纯化，尽量提纯所需有效成分，去除无效和未知成分。例如对熊胆粉采用碱水解、动态有机溶剂提取和结晶法，去除蛋白质、胆色素、胆固醇、无机盐等杂质，使提取物中熊总胆酸的含量达到90%以上，并通过控制不同胆汁酸的比例进一步提高疗效和安全性；对山羊角采用酸水解、碱中和及分步醇沉法去除杂蛋白、无机离子，控制提取物中总氨基酸的含量不低于70%；对黄芩采

4、用水提酸醇法精制，严格控制醇处理温度和酸化pH值，使提取物中黄芩苷的含量达到90%以上；金银花与连翘均采用水提醇沉及有机溶剂萃取法进一步精制，分别使提取物中有机酸类成分(以绿原酸为主)和木脂素类成分(以连翘苷为主)的含量达到50%以上，传统水煮工艺提取金银花带入杂质较多，影响安全性，改革石硫法使金银花提取物中绿原酸含量提高近10 倍，杂质则祛除干净，并有效地去除致敏性成分，从而保证制剂的安全性。全程数字化生产质量监控为了使痰热清注射液的生产达到安全、有效、可控、稳定的标准，凯宝药业联合浙江大学引进了“痰热清质量在线检测项目”，成立了“痰热清注射液全程质量监控数字化生产车间系统”，实现了药品生产

5、的全程数字化控制，充分体现了痰热清生产的现代化。车间在中药提取、分离、浓缩、干燥、制剂、灭菌等制药全过程中，所有的单元工艺均可在计算机系统控制下实现模块化、管道化运行，制药设备间均可通过管路和控制系统进行集成联用与智能化控制，可根据预先设定的工艺流程自动运行。通过采用快速有效的过程参数检测和化学物质在线分析手段，在先进新型的制药装备基础上，利用高效稳定的中药生产工艺，结合先进适用的过程优化控制方法和科学可靠的全过程质量控制方法，确保痰热清注射液产品化学组成稳定和均一。在各类装备和管路上，安装了检测制药工艺参数和质控指标（温度，压力，体积，流量，湿度，密度，粒度，PH值，有效成分浓度，混合均匀度

6、等）必须的各类在线检测和分析设备，根据实时检测的参数信息可以实现生产过程的各类复杂控制和自动化生产。其中，斥资数百万元引进浙江大学承担的国家“十五”科技攻关的最新科研技术“真空带式干燥机组”， 该设备可为物料均匀加热，使其有效成分不被破坏，且可避免物料受到污染。最大限度地提高生产效率、解决物料污染和有效成分损失等问题；同时还引进浙江大学最新科研成果“中药制药过程集成分析与控制技术”，加强有效成分含量在线检测技术，实现痰热清中药注射液复杂控制和自动化生产，确保了产品质量的稳定性和临床使用的安全性。在生产过程的质量控制中，综合利用在线检测技术，软测量技术，自动控制技术及统计过程控制技术，对生产过程

7、涉及的众多主要工艺参数进行在线测量，如利用近红外光谱在线分析技术对中药复杂组分进行快速、实时、无损的检测，同时对生产过程数据进行相关分析，建立整个制药过程的实时控制图，保证生产过程平稳和可控，并通过开发集成的数据库和分析软件系统实现对过程数据进行管理、存储、挖掘和分析，用于指导生产。从而实现了生产工艺最优、物耗最低、资源利用度最高、产品质量可控和疗效显著等现代制药企业的要求。与传统中药注射液相比，先进性不言自明。在6次国家“重点抽检计划”的抽检中，痰热清注射液的各项指标抽检合格率达到100%。在配液过程中，应根据每味提取物的性质，分别在不同的pH值条件下将其单独溶解，稳定后按先后顺序进行混合，

8、并在混合过程中巧用一些主要有效成分比如，根据熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的理化性质和生物活性，巧用其钠盐具有天然表面活性剂的作用，作为痰热清注射液的增溶剂，并采用复合溶媒进一步增溶，使注射液的澄明度更佳，稳定性更好。 过滤可依次采用一般过滤、微滤、超滤和终端过滤，严格控制操作温度和压力，以更好地保证过滤效果。超滤技术的应用为保证痰热清注射液的澄明度，引进了超滤系统，即采用聚砜中空纤维膜为滤材的超滤技术，可滤除分子量在5000以上的大分子物质（过滤孔径达到0.0001m）。此技术可有效除去杂质、热原，使产品澄明度显著提高。同时，采用洗灌封联动生产技术，进一步避免污染，保证产品质量。 采用新技术、新设备

9、 在中药注射剂的制备过程中，可采用动态连续提取、液-液萃取、减压浓缩和真空干燥、超滤、自动化控制等多项新技术，以保证有效成分的充分提出和进一步分离纯化，及避免热敏性成分被破坏，保证制剂的澄明度和稳定性；并引进中药提取自动化控制系统，对提取和制备过程中的生产环节、工艺条件、各项参数进行在线监控，减少人工操作时人为因素的影响，保证产品质量和批与批之间收率的稳定性。全自动侦检机的应用，凯宝药业斥资三百多万元从意大利GF公司引进了具有国际领先技术水平的全自动侦检机，该设备的应用解决了传统人工灯检中易出现的“漏检”现象。 按国家规定灯检异物不得超过50m，而企业将检测标准设定在40m。检测标准的提高提升

10、了痰热清注射液的安全性和稳定性。此项设备的使用还减轻了工人的劳动强度，使生产效率大大提高，且产品通过侦检仪四个激光摄像头的数字化处理，使灯检合格率达到了100。使用新一代包装保障安全。传统的中药注射液都是安瓿瓶包装，在中药灌封时容易造成污染，操作灌封机的过程中可能造成剂量不准确、大头、瘪头、焦头等问题，影响注射液质量，而且这种瓶体在生产、运输和使用过程中都易破损，在使用时瓶口打开，会使药液受玻璃微粒和空气的污染，形成用药安全隐患。痰热清注射液则率先采用进口低硼硅玻璃管制成的西林瓶，耐酸、耐碱、耐腐蚀，保证药品稳定；同时采用镀有聚四氟乙烯膜的溴化丁基胶塞进行密封，避免了药品使用时造成的污染，保证

11、用药安全。他们斥资数百万元引进国内最先进的多功能胶塞清洗机和全自动洗灌封一体机，进行盖子和瓶子的清洁、烘干、灌装和封口，都保障了痰热清注射液的卓越品质。 建立严格的内控标准 在中药注射液的质量控制方面，除严格按照国家药品标准进行检验外，企业还应建立一整套从原药材、中间体、半成品到成品的内控标准，采用薄层扫描法、紫外分光光度法、高效液相色谱法(UV检测器和ELSD检测器)分别对有效成分进行含量控制及指纹图谱检测，同时对不溶性微粒、无菌、溶血性、过敏性、刺激性、异常毒性等安全性指标进行严格检验和控制，以使产品制备全过程处于可控状态，保证制剂疗效和安全性。转正标准增加指纹图谱检查项，规定相似度大于9

12、0%；改进了黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的含量测定方法；增加乙醇、乙酸乙酯、正丁醇残留量检查项；采用GC法对残留量进行检测，规定痰热清注射液中乙醇、乙酸乙酯、正丁醇残留量均不得超过0.5%。并改进了黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的含量测定方法，其中黄芩苷由HPLC-UV改为HPLC-ELSD，熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸由 TLC改为HPLC-ELSD，重现性更好。另增加指纹图谱检查项、异常毒性试验项和过敏反应试验项。附：真空带式干燥机组低温真空履带式干燥机【基本原理】    低温真空履带式干燥机（VDG）是一种连续式、全封闭的真空干燥设备，具有温度更低（产品温度40

13、-60）、效率更高（干燥时间30-60分钟），真正 解决中药浸膏干燥难题。该设备适应范围非常广泛，对于绝大多数天然产物的提取物都可以适用。通过该方法得到的干燥物具有色泽浅、多孔疏松、溶解性能好的突出特点，尤其适用于粘性高、热塑性、热敏性的中药浸膏物料。低温真空履带式干燥机工艺流程示意图    中药浸膏（或其他物料）预热至适当温度后由进料泵按设定的进料速度均匀地平铺在带上，履带按设定的速度运行，在真空条件下，依次移经各加热区，加热介质通过加热平板将热量传递给平铺在履带上的浸膏，浸膏中的水分吸收热量迅速蒸发，最后通过冷却区。当干燥物到达设备的末端时，被产品剥落器从履带

14、上刮下来，经切断装置切断后落入绞笼粉碎器，粉碎后的干燥物通过带有两个气动碟阀的出料装置出料。【适用范围】中药浸膏    丹参浸膏、山海丹浸膏、金银花浸膏、黄芩浸膏、连翘浸膏、山羊角浸膏、熊胆粉浸膏、菊花、生地黄、当归羌活浸膏、桃仁火麻仁浸膏、大黄浸膏等。【装备技术特点】（1）干燥温度更低  在40400Pa的真空度下，物料温度可以控制在4060的低温状态。通过该方法得到的干燥物可以最大限度的保持其色、香、味，得到高质量的最终产品。因此，低温真空履带式干燥机尤其适合干燥热敏性的物料。（2）适合干燥易氧化的物料  在干燥过程中，物料处于40400P

15、a的真空环境，设备筒体内的氧气极少，可有效防止物料中易氧化成分被氧化。（3） 适合干燥高浓度、高黏性的中药浸膏  由于中药浸膏具有固含量高、黏性大、易结团等特点，水分蒸发的阻力比较大。采用喷雾干燥、烘箱干燥等技术，易出现粘壁、结焦、色泽深、损耗大等诸多问题。而低温真空履带式干燥机通过控制料层厚度，使物料在高真空环境下沸腾发泡，其中的水分立刻被真空抽走，蒸发阻力大大减小。因此，低温真空履带式干燥机在中 药浸膏的干燥生产中有广阔的应用前景。（4）产品品质更好  物料在低温真空履带式干燥机内被逐步干燥（三段加热区、一段冷却区）后形成多孔性结构的物料层，其单位体积的表面积显著增大，

16、产品的溶解性能得到显著改善。并配有可控冷却系统冷却干燥产品，增加产品的脆性，颗粒的流动性能良好。另外，由于整个干燥过程温和，所得产品的色泽与喷雾干燥、烘箱干燥得到产品相比，明显变浅。（5）干燥效率更高  低温真空履带式干燥机采用真空状态连续进料、连续出料技术。整个干燥过程在封闭的真空环境下操作，可持续进料和出料，适用于大规模生产，大大提高生产效率。另外，该设备是接触式干燥设备，所使用的履带为耐高温、耐摩擦、抗粘性好的特氟隆材质，物料收率高（90%以上）。（6）符合GMP要求  配置CIP在位清洗系统，在批与批、产品与产品之间可以非常方便地进行清洗，使得更换品种非常方便，大大

17、地降低了工人的劳动强度，也保证了产品的质量。 （7）全图形化人机界面，基于WindowsNT和XP编制的控制组态软件，控制系统配备图形界面，对温度、真空度、传送速度等工艺参数进行自动控制，使设备处于最佳工作状态。低温真空履带式干燥机自动控制界面【技术参数】设备生产能力根据用户要求设计，干燥成品含水率4。型号换热面积履带宽度履带层数腔体内尺寸（mm）生产能力VCBD-1-10.40m2360mm1600*30000.3kg/hVCBD -1-54.50m2600 mm1800*9000 35kg/hVCBD-2-87.50m2500mm21000*9000 58kg/hVCBD-2-1210.5

18、0m2700mm21200*9000 812kg/hVCBD-3-1515.70m2700mm31400*9000 1015kg/hVCBD-3-2020.20m2900mm31600*13500 1520kg/hVCBD-3-3032.40m2900mm31600*13500 2030kg/hVCBD-4-5052.80m21100mm41800*13500 4050kg/hVCBD-4-9064.80m21100mm41800*15000 5090kg/hVCBD-5-12081.00m21200mm52300*15000 60120kg/hVCBD-6-200115.20m21200mm

19、62300*18000 100200kg/h 【干燥产品图片】中药注射液数字化提取车间控制面板多功能提取三效浓缩单效浓缩醇沉水沉球形浓缩VCBD-2-8型中药浸膏低温真空履带式干燥机酒精精馏塔三效节能浓缩器及控制界面数字化中试车间多功能提取双效浓缩SZXF-200型大孔树脂吸附/层析分离设备VCBD-1-5型中药浸膏低温真空履带式干燥机SZXF-200型大孔树脂吸附设备中药注射液提取分离车间多功能提取               

20、60;                        酒精精馏塔控制界面中药生产过程自动控制技术      针对中药生产过程中的提取、分离、浓缩、干燥、制剂等典型单元环节，利用计算机智能控制技术、在线分析技术实现工艺参数实时监控和化学成分含量在线监测，解决中药生产过程有效成分含量实时监测的难题，实现中药制造过

21、程全程质量控制，大幅度提高中药产品的质量稳定性。1中药生产过程自动控制系统；2工艺参数（温度、压力、流量、pH、密度等）的实时监测与调控；3中药药效成分含量在线检测技术；大孔树脂连续吸附分离装备SZXF-200型大孔树脂连续逆流吸附机组    溶入现代计算机自动化控制技术和工艺参数在线检测技术，通过对传统的手动大孔树脂吸附分离设备的技术升级改造，开发系列面向实验室小试、中试和大规模工业化生产的全自动装备。该设备易于工艺的放大，有利于解决工业化生产问题。【系统组成及其特点】1多种操作模式机组可以实现常规的固定床吸附操作，更重要的是还可以通过多柱的串联、并联实现逆流吸附操作，该模式具有提高目标产物收率和降低洗脱溶剂消耗的突出优点。2自动化控制系统对泵、阀门和各种在线检测变送器（流量、压力、温度、pH值、浓度等）的控制和数据采集，能够方便完成多种操作模式的组态和自动运行，保证工艺的稳定性和准确性。大孔树脂吸附自动化控制系统界面【技术参数】设备生产能力根据