缩合反应的定义及分类方法

1、第七章缩合第一节概述一、缩合反应的定义及分类方法1. 定义：凡两个或多个有机化合物分子通过反应释出小分子而形成一个新的较大分子的反应；或 同一个分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合反应。释出的简单分子可以是水、醇、 卤化氢、氨等。也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。2. 分类：就化学键的形成而言，缩合反应包括碳-碳键和碳-杂键的形成反应。二、缩合反应的重要性缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一。广泛地用于生产香料、医药、农药、染 料等化工产品中。如重要有机中间体乙酰乙酸乙酯的合成：1) EtoNa2CH3C-OC2H5 +*2) HO OII IICH3CCH2COC2H5 + C2

2、H5OH镇静催眠药物中间体2 甲基一2戊烯醛的合成:2CH3CH2CHO稀 NaOH稀CH3CH2CH=C-CHO40 C, 15minCH3(89%)第二节羟醛缩合醛或酮在一定条件下可发生缩合反应。缩合反应分两种情况：一种是相同的醛或酮分子间的缩合，称为自身缩合；另一种是不同的醛或酮分子间的缩合，称为交叉缩合 一、羟醛缩合S S +O-H o|>H、1 OH3C c+H2C C一HS +提供羰基提供活泼aH-OHOHh3c_c_h亲核加成CCHH2O-H-OH, H3C C H消除反应 C CHHO卩羟基醛a、一不饱和醛含有活泼a H的醛或酮在碱或酸催化作用下经亲核加成反应先生成B -

3、羟基醛（酮）， 再脱水发生消除反应便成a、B -不饱和醛或酮。该类型的反应称为羟醛缩合反应。它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型。1. 醛醛缩合反应醛醛缩合反应可分为醛的自身缩合和不同醛间的交叉缩合反应两类。醛醛缩合后可得到B 羟基醛，B 羟基醛经脱水后得到a、B 不饱和醛。 （1醛的自身缩合反应醛的自身缩合是指在碱的催化下，两分于相同的含a H的醛发生自身缩合反应，得到 B-羟基醛，经脱水后最终得到a、B-不饱和醛的反应。在碱的催化下，乙醛的自身缩合 反应式如下式所示：-HOH2CH3CHO 亠 CHsCHClCHOCfCHnCHCHOOHCHsCH=CHCHORaney Ni

4、H2CH3CH2CH2CHORaney NiH2 *ch3ch2ch2ch2ohLiAlH4 - CH3CH=CHCH2OH其反应历程为亲核取代反应。醛的自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链增长一倍（2）不同醛之间的交叉缩合反应A 不含a H的醛与含a H间醛的交叉缩合不含aH的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。CHOch3choch3chch2choc6h5ch=choOHc6h5chch2cho IOH香料肉桂醛含a H的碳基化合物在碱催化下，与甲醛缩合，使碳基化合物的a H被甲基取代， 此反应称为羟甲基化反应。反应所用的碱性催化剂有氢氧化钠，氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢 钠、叔胺等。K2C

5、O3CH2°H2 HCHO + CH3CH2CH2Cho 142oc 3CH3CH2C CHOCH2OH（90%）多羟基醛会与过量的甲醛发生康尼查罗（CannizzarO反应（亦称歧化反应），因此甲醛 的羟甲基化反应和Cannizzarc反应往往能同时发生，最后产物为多羟基化合物。如：CH2OHCH2OHCH3CH2C CHO + HCHO + H2O - CH3CH2 CH2OH + HCOOHch2ohch2ohB.含a H的醛的交叉缩合交叉缩合产物为混合物，情况较复杂，一般会有四种缩合产物生成，且这四种产物的物理常数接近，很难分离提纯，所以在有机合成中无明显意义。应尽量避免此情

6、况的发生ch3cho +CH3CH2CHO K°H-hohch3chchchoch 3ch=cchoOH CH3CH3KOHch3ch2cho+ ch3cho-hoh ch3ch2chch 2cho -ch3ch2ch=chchoOHch3cho +KOHch3cho OH-HOHch3ch2choch3chch 2choch3ch=chchoOHCH3KOH+ CH3CH2CHO -hohch3ch2chchchoCH 3CH2CH=CCHOCH32.酮酮缩合反应酮的缩合反应可分为自身缩合反应和不同酮间的交叉缩合反应两类。通过酮酮的缩合反应可得到B -羟基酮类化合物，B -羟基酮经

7、脱水后可得到a、 （1）酮的自身缩合反应：是指两分子相同的含活泼氢的酮在酸或碱的催化下，得到I 不饱和酮的反应。以丙酮的自缩合反应为例：B 不饱和酮。B -羟基酮再脱水后得a、OIIh3c b ch3CH3ch3-c-ch 2-c-ch 3OHHOOHOHO-h2o（2）不同酮之间的交叉缩合反应：规律与不同醛之间的交叉缩合反应类似。3. 醛酮缩合反应NaOH H2O/ EtOH6N I CHO + C6H5COCH3(94%)H 2SO4/ HOAC5-O2N(99%)稀 NaOH一 H2O(45%)hcho +CH3COCH3 =042C- H2CC卄COCH3h2c=c卄 coch3OH

8、H二、胺甲基化合反应1.胺甲基化反应含活泼氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）和具有氢原子的伯胺、仲胺或铵盐在酸（碱） 性作用下进行脱水缩合，生成氨甲基衍生物的反应称为胺甲基化反应，也称曼尼希（Mannich） 反应，其产物常称Mannich碱或Mannich盐。反应如下：ooOIlII|R'CH2CR" + HCH + R2NH R2NCH2CHCR"R'2反应主要影响因素(1)含活泼a-H的化合物常用酮类用于胺甲基化反应。这些化合物分子中若仅有一个活泼a-H，则产品比较单 纯；若有两个或多个活泼a-H时，在一定条件下，这些活泼a-H可以逐步被氨甲基所替 代。

9、如甲基酮在甲醛和氨(胺)过量时，易发生如下反应。OOHCHORCCH3 nh RCCH2CH2NH2. HCIHCHONH4CIOOHCHORCCH(CH2NH2)2.2HCI nh Cl a RCC(CH2NH2)3 . 3HCI4(2)胺类化合物一般使用碱性较强的脂肪仲胺。酸度胺甲基化反应通常需在酸性催化剂的弱酸性(pH=37)条件下进行。通常采用盐酸酸的主要作用有二：一是催化作用；二是解聚作用；三是稳定作用。不同的原料配比对反应产物及其结构影响很大。如采用氨进行反应，在甲醛和含活泼a H化合物过量时，生成的Mannich盐进一步反应，形成仲胺或叔胺的Mannich盐。RCCH 3NH3.

10、HCI HCHO3ORCCH3 ORCCH 3 ORCCH2CH2NH2. HCI hcho - (RCCH2CH2)2NH . HCI HCHO * (RCCHzCHN HCI因此，胺甲基化反应必须严格控制配料和反应条件。3. Mannich碱的反应胺甲基反应在精细有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备众多C-氨甲基化产物， 并可作为中间体，通过消除、加成/氢解和置换等反应而制备一般难以合成的产物。Mannich碱或其盐不太稳定，加热可消除胺分子形成烯键，发生消除反应。例如药物利 尿酸的合成：OIIC ch2ch2ch3Cl(HCHO)n (CH3)2NH . HCI'HOAc Me

11、OH"I'、CIoch2coohO CH2N(CH3)2 HCIC Chch2ch3ClCloch2cooh10% NaHCO 3 pH=9 10H Clo ch2I -12c - c - CH2CH3-Cl65 'C， 8hClOCH2COOH(54%)Mannich碱或其盐酸盐在活泼镍催化下可以发生氢解反应，从而制得比原反应物多一个 碳原子的同系物。如维生素K的中间体2甲基萘醌的制备。OHCH2N(CH3)2CHO(75%)Mannich碱可被强的亲核试剂置换而发生置换反应。如植物生长素B吲哚乙酸的制备。Hch2coohI一ch2n(ch3)2 Na；N°

12、;HH2JCH2cN 竺 H2O”N N 第三节醛酮与羧酸及其衍生物的缩合一、珀金反应1珀金反应及反应历程芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下缩合，生成B-芳丙烯酸类化合物的反应称为珀 金（Perkin）反应。如糠醛与醋酐缩合，得呋喃丙烯酸。OHO CHOOOIIIIh3cco c ch3KOAc150 °COOIIIICH CC O C CH3H2-H-OHOOIIIICH=c C O -C CH 3 H+H3OOH_CCH COH + CH3COOH催化剂：常用无水羧酸钾盐2. 反应主要影响因素 芳环上连有吸电子基时 对反应有利反应需在150 200C的温度、较长反应时间 和无水条

13、件下进行3.珀金反应的应用可用于制备B 芳丙烯酸类化合物。如胆囊造影剂碘番酸（lopanic Acid中间体制备NO 2H3OOIIC_ H +H O IIIH3CC CH C OCCH2CH2CH3 H2OHOHCH-CHNO2C2H5+NO 2OIICH = CC OH+ CH3CH2CH2OIIC OHC2H5OOIIIIc OC C3H7、诺文曷耳-多布纳缩合诺文葛耳-多布纳反应及其反应条件活泼亚甲基化合物在胺（或氨）及它们的羧酸盐等弱碱性催化剂的催化下，与醛或酮缩 合，最后形成aDoebne）反应。1.-CO2OIIC H，B 不饱和羰基化合物的反应，称为诺文葛耳多布纳（Kno ev

14、e nag 反应常用的催化剂一般为弱碱，对活性较大的反应物也可不用催化剂。OHC00HH C00H OHC H COOH厂HCH 一 COOH-H-OHCH C COOHCOOHCH=CH COOHCHOCH2(COOEt) 2CH=CH(COOEt)CH=CHCOOHCOCH 3COCH322EtOHCO 2COCH反应时，可用苯、甲苯等有机溶剂来共沸脱水促使反应进行完全，同时又可防止含活 泼亚甲基的酯类等化合物水解。诺文葛耳一多布纳缩合中，其中活泼亚甲基化合物中所含吸电子基团的吸电子能力越 强，反应活性越咼。位阻小的酮（如丙酮、甲乙酮、脂环酮等）与活性较高的活泼亚甲基化合物（如丙二 腈、氰

15、乙酸、脂肪硝化合物等）可顺利进行诺文葛耳-多布纳缩合，收率也较高。如：CH3COCH3 + CH2(CN)2h2nch2ch2cooh苯回流带水(CH2C(CN)2(92%)2.诺文曷耳一多布纳反应的应用主要用于制备a、B不饱和酸及其衍生物、a、B不饱和腈和硝基化合物等。其构 型一般为E型。思考：防腐防霉剂山梨酸CH3CH-CHCHCHCOOH的合成方法。三、达曾斯缩合1达曾斯反应及其反应条件醛或酮与a-卤代酸酯在强碱催化剂作用下缩合，生成a、B -环氧酸酯（缩水甘油酸 酯）的反应称为达曾斯（DarzenS缩合反应。如：NaOH,EtOH.PhCHO + CICH2rNO2PhCH CHCH?

16、 ：_ NO2O（94%）达曾斯缩合反应常用的强碱性催化剂有醇钠、氨基钠、叔丁醇钾等。反应需在无水条件 下进行，反应温度也不高。2.达曾斯反应的应用达曾斯缩合反应的主要意义还在于其缩合产物经水解、脱羧等反应，可以转化成比原 反应物醛或酮至少多一个碳原子的醛或酮。通常是将a、B-环氧酸酯用碱水解后，继续加热脱羧；也可以将碱水解物用酸中和， 然后加热脱羧制得醛或酮。如维生素A （Retino）中间体十四碳醛制备。COOCH 3第四节醛酮与醇的缩合 在有机合成中，在不必要发生化学变化时利用醛（酮）在酸性条件下与醇反应生成相对 惰性的醚类化合物缩醛（酮）来保护醛（酮）基。缩醛（酮）对碱和氧化剂都相当稳

17、定，但在稀酸溶液和较高温度下可水解为原来的醛（酮） 和醇。o0如：利用 CH3CC02H 合成 CH3C _ CH20H 一、醛（酮）与醇缩合反应及其特点醛或酮在酸性催化剂存在下，能与一分子醇发生加成，生成半缩醛（酮）。半缩醛（酮） 很不稳定，一般很难分离出来，它可与另一分子醇继续缩合，脱水形成缩醛（aceta）或酮。 环状缩酮（醛）在酸催化下水解，可生成酮（醛）和二醇。因此，在精细有机合成中环状缩 酮（醛）被用来作羰基的保护基团。HOCH CH 0H2 2 -+H0；C CC02HCH3制备缩醛（酮）要在干燥的氯化氢气体或浓硫酸（脱水）存在下进行。0IIH3CCH + H 0C2H5 -丄0

18、HHH3C C H -10C2H5H-0C2H50C2 H5H3C-C-H + H-0H10C2H5h +01 1H+。II11H3CCCH3 + 0H 0H+ H-0Hh3c C ch3二、应用实例1在有机合成中保护醛（酮）基可利用缩醛（酮）酸性水解即可恢复原来的醛（酮）基。如:严0LiAlH 4H20HClH202 聚乙烯醇缩醛粘合剂的合成聚乙烯醇与醛类进行缩醛化反应即可得到聚乙烯醇缩醛。反应如下:CH2 fHCH0H2_严0H+ RCH0+HCHCH2CH工业中应用最多的缩醛品种是聚乙烯醇缩丁醛和聚乙烯醇缩甲醛。聚乙烯醇缩丁醛是安全玻璃层压制造最常用的粘合剂。它既要求光学透明度，又要求结

19、 构性能和粘合性能。3合成香料苹果酯的合成合成香料苹果酯（2甲基一2乙酸乙酯一1.3二氧茂烷）是由乙酰乙酸乙酯和乙二醇 在柠檬酸催化下，用苯作溶剂和脱水剂缩合而成。CO O+ h2oOC2H5柠檬酸 rCH3COCH2COOC2H5 + HOCH2CH2OHO苯经减压分馏精制，收率约60%，产品具有新鲜苹果香气。第五节酯的缩合在碱性催化剂，具有活泼亚甲基的化合物和酯反应，脱去一分子醇，（不生成双键）生 成B酮酸酯的反应称为酯缩合反应，又称克莱森（Claisen酯缩合反应。酯的自身缩合一、酯一酯缩合酯的交叉缩合二元羧酸分子内缩合（狄克曼反应）1.酯的自身缩合酯分子中活泼a-H的酸性不如醛、酮大，

20、酯羰基碳上的正电荷也比醛、酮小，加上酯 易发生水解的特点，但在无水条件下，使用活性强的碱（如RONa NaNH2等）作催化剂， 两分子的酯会通过消除一分子的醇缩合在一起。如乙酰乙酸乙酯的合成：OIIH OOHOH-EtOHH3CCOEt +h2cc-OEtH3C C1OEt提供乙氧基提供aHch2C-OEtIIOOOIIII* H3C C CH2 C-OEtOHOIIICH3C= CHC OEtF CHCOOC2H5F酯缩合反应需用强碱作催化剂。常用碱催化剂有醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠。 酯缩合反应在非质子溶剂中进行比较顺利。常用的溶剂有乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲 醚、二甲基亚砜（DMS

21、O）、二甲基甲酰胺（DMF）等。有些反应也可不用溶剂。酯缩合反应需在无水条件下完成。2.酯的交叉缩合当两分子不相同的酯都含有aH时，理论上可得到四种不同的缩合产物。因反应产物 难以分离，因此在工业上没有多少应用价值。若其中一个酯不含a H,则生成B-酮酸酯 的产物较单一。常用的不含aH的酯有甲酸乙酯、苯甲酸酯、碳酸二乙酯、草酸二乙酯等。-C2H5OHH C OC2H5C 2 5 MeONaONaHC= CCOOC 2H5女口，抗肿瘤药氟尿嘧啶（Flworouraci）中间体制备：OII1OHH bOC2H5 + HCHCOOC?%又如镇静催眠药苯巴比妥（Phe no barbital中间体制备

22、:COOC2H5oIIIH5C6C H + C2H5O CIHOC HO OC 2H52525OH- EtOHC = O-°亠 C2H5O一C一C_OH -IH5C CH COOC 2H5OIIC2H5O CCH5C6- COHCOOC 2H5C2H5OOIICO C6H5 OC CHC OC2H5-COC2H5OC6H5OIICH C OC2H5(90%)二、酯酮缩合当含有aH的酯和含有aH的酮反应时，因酮中aH活性较大，易形成碳负离子 进攻酯的羰基，发生亲核加成而得到B-二酮类化合物。如：C2H5ONaCH3COOC 2H5 + CH 3COCH 3CH3COCH 2COCH 3

23、 + CH 3CH2OH提供乙氧基提供a-H若酮分子中仅一个a-碳上有氢原子，或酯不含活泼a-H，产物都比较单纯。如:OoO O1）EtONaPhC OC2H5 + CH3 CPh 乔 +PhCCfCPh （62% 71%）此外，酯与腈也能发生类似酯-酮缩合反应，得a-氰基羰基化合物。第六节烯键参加的缩合一、普林斯缩合烯烃与甲醛（或其他醛）在酸催化下加成而得1,3-二醇或其环状缩醛1,3-二氧六环及 a-烯醇的反应称普林斯（Prins）缩合反应。反应如下：OH3O +H C H + H2C = CHCH3OHIHCCH=CHCH3IH+H3OOH OHh2c cchH2CH3反应常用稀硫酸催化

24、，亦可用磷酸、强酸性离子交换树脂及ZnCL2等Lewis酸作催化剂。HCOOH:.> CH=CH 2 + HCHO CH CH2CH2OHOH酸性树脂普林斯反应中，除使用甲醛外，也可使用其他醛。例如:OH二、狄耳斯阿德耳反应共轭二烯与烯烃、炔烃进行加成，生成环己烯衍生物的反应称为狄耳斯-阿德耳（Diels Alder）反应，也称为双烯合成反应。共轭二烯简称二烯，而与其加成的烯烃、炔烃称为亲二烯。亲二烯加到二烯的1,4-位上。 亲二烯的不饱和键上连有吸电子基团时容易进行反应，共轭二烯分子中连有给电子基团时， 可使反应速度加快。反应机理：由六个n电子参与的4+2环加成协同反应。用CH2CHC

25、H氓CH2CH 2 +ch2发生狄耳斯-阿德耳反应时，两个双键必须是顺式构型。顺式反 式广厂丫 rAi如果两个双键固定于反式的结构，则不能发生DA反应。如：.，I ，1 -狄耳斯阿德耳反应可被AICI3、BF3、SnC4、TiCl4等Lewis酸所催化，从而提高反应 速度，降低反应条件。PhMeCH3CHO120 CSnCl4, 5H2OPhH, 25 C含有杂原子的二烯或亲二烯也能发生Diels Alder反应，生成杂环化合物，如:o CH2+o hH 。-(82%)ArCO 3HCHO(67%)此外分子内的DielsAlder反应也能发生,可制备多环化合物SIIClCH2CHO + H2N

26、CNH2S-HClcnh2HC = N0NH2 HCI第七节成环缩合一、成环缩合反应类型及基本规律成环缩合反应是指在有机化合物分子中形成新的稳定的六元或五元碳环、杂环反应。 成环缩合反应一般分为两种类型。一种是分子内部进行的环合，称为单分子成环反应 另一种是两个（或多个）不同分子之间进行的环合，称为双（或多）分子成环反应。Oc-酰化(90%)OMeONaCH3OOO(86%)将迈克尔加成与分子内羟醛缩合反应组合在一起，称为罗宾逊(Robinsor)OCH3H2SO4-h2oB -不饱和羰基化合物或腈进行1、4共轭加成，称为迈克130-140 °c分子间AICI 350-60 C反应。

27、如CH3若一个分子中同时存在酯基和酮基时，若位置适宜，也可发生分子内的酯酮缩合，生成 B环二酮类化合物。如：C2H5O H CO CH2 CH2C /CH2 >HPh2.迈克尔加成反应和罗宾逊反应由活泼亚甲基化合物与a -尔(Michael)加成反应。例如具有芳香性的六元环和五元环都比较稳定，而且容易形成。大多数环合反应在形成环状结构时，总是脱除某些简单的小分子。 反应物分子中适当位置必须有活性反应基团，以便于发生成环缩合反应。 为形成杂环，反应物之一必须含有杂原子。NaOH羟醛缩合'(Diekma n)反应、罗宾逊(Rob in so)反应、傅瑞德尔克 、DA反应等制得。(分子内酯-酯或酯-酮缩合反应)可发生分子内酯-酯缩合反应，环合成B-酮 反应。其产物经水解加热脱羧反应可得六元环酮。OPh(80%)成环缩合反应的特点及规律(1)(2)(3)(4二、形成六元碳环的缩合 六元环碳环可通过狄克曼拉夫茨(Friedel Crafts反应 1.狄克曼反应 同一分子中有两个酯基时，在碱催化下 酸酯类化合物，称为狄克曼(Diekman)O11/CH2CH2COC2H5 NaH CH CH2O hCH2CH2COC2H5CH3O0 +KOHCH2(CO2Et)2 + CH3COCHCH2 忑广 CH3COCH 2CH2CH2(COEt) 2 (8