研发前盐酸二甲双胍缓释片调研报告

1、甲 双 胍 缓 释 片 调 研 报 告顾问：葛孝炎执行人：马立天葛菁目录（一）目前国内医药发展情况（二）目前国内医药研发的趋势（三）2008 年全球药品市场前十大治疗药； 2009 年美国最畅销的前十五名处方 药（四）盐酸二甲双胍的合成工艺的优化（五）人体内的糖类代谢（六）我国唯一进口的盐酸二甲双胍片“格华止”资料简介（七）“格华止”与国产盐酸二甲双胍缓释片的疗效和安全的临床研究比较（八）盐酸二甲双胍缓释片的降糖效能极其对胰岛功能的胰岛素抵抗的影响（九）盐酸二甲双胍缓释片释药因素考察及处方筛选（十）盐酸二甲双胍片生产工艺的改进研究 普通片改为具有缓释骨架结构，制剂方法，检验方法，小试，中试，放

2、大生产及成本核算。（十一）盐酸二甲双胍缓释片的申报过程及所需资料十二）目前市场主要盐酸二甲双胍的价格（一）目前国内医药发展情况1、2009年我国医药工业总产值完成情况据工信部统计：2009年我国医药工业总产值完成10382亿，同比增 长21%，第一次突破万亿大关，从19982009年年均复合增长率 20%，是GDP 增长的两倍。2、医药工业七大子行业2009年销售产值完成情况行业名称销售产值 /亿元同比增长%1-11月利润完成/亿元同比增长%化学原料药1837.513.7147.714.2化学制剂2758.619247.323.2中成药制造1998.02418125.4中药材及饮 片511.7

3、28.329.239.4生物生化药887.229.110444.1医械及设备95022.988.131.9卫生材料5202936.837.2总计9915.921.4837.14、2008年医药各大类商业销售顺序样本医院用 药统计零售药店市场统计化学药中药抗感染药占总 额24%消化系统药29%骨伤科药12. 6%抗肿瘤药17. 5%循环系统药15. 9%补益养生药10. 7%心脑血管药13. 9%抗感染药12.7%循环系统药10. 5%消化系统药12.5%呼吸系统药10. 15%呼吸系统药9.7%血液和造血 系统11%皮肤病药7. 6%妇科药9. 1%神经系统8. 06%抗肿瘤药7. 0%五官科

4、9.0%5、2008年我国死因排序据2009年4年29日卫生部发布“ 2008年我国卫生事业发展统计公报”显示, 从我国36个城市和78个农村死因统计：城市居民前10位死因顺序为：恶性肿瘤、心脏病、脑血管病、呼吸道病、损伤及中毒、内分泌及代谢病、 消化系统病、泌尿生殖系统病、神经系统、精神障碍病。前10位死因死亡人数占全国人口死亡总数的 92.4%。农村居民前10位死因顺序为：恶性肿瘤、脑血管病、呼吸道病、心脏病、损伤及中毒、消化道病、内分泌 营养及代谢病、泌尿及生殖系统病、神经系统病、精神障碍病，以上死因占死亡总数的93.5%。我国医保支出2009 年城镇职工到达 2084 亿元增速 37.

5、6%2009年新农合达到 993 亿元增速 39.4%2007年我国医疗总费用10488亿元占GDP4.8%人均781元2008年我国医疗总费用 12218亿元人均 915元2008年我国医疗总费用166118亿元占GDP4.96%人均1192元2009年城镇职工、城镇居民、新农合三者合计参保人数共计12.33亿人，占当年人口的 92.5%目前我国医药经济发展存在问题 目前的发展现状虽然解决了 “缺医少药 ”问题，但与满足人民群众对药品的需 求还有一定的距离， 与人民群众对医药经济发展发展的期望还有较大的差距， 主 要是：质量不高规模不大创新不足利益不公一） 目前国内药品研发审批情况国内创新药

6、和仿制药申报和审批情况近五年药审中心药品注册申请受理近 5万件新药和仿制药，其中2005-2006 年就申请了 3万件，在过渡期集中评审时就主动撤出 7999件，初审后退审1.5 万件，最后进行集中审评。仿制药申请难度越来越大，只能找生产企业少的仿制药仿制药申报资料要按照美国 CTD的格式申报中药的改剂型和仿制药做临床研究的可能性很大2009年集中审评和常规审批并批准上市情况见下表注册类型集中审评批准上市小计新药改剂型仿制药化药83417517356548占%32%3%65%中物制品3838合计678为何西方药企新产品上市逐年下降在一项106个达到临床三期最终研发失败

7、的调查中发现有45%的化合物是因为最终疗效率不佳而放弃，有24%的项目中因为新产品与现有治 疗方案相比无显著差异而被放弃；具有创新机制的化合物失败率比建立在现有作用机制基础上的化合物失败率高一倍，故全球最大的10 家制药企业在研发上的投入有 20%用于老产品的适应症扩充； 其他规模较小的企业 其研发投入总额的 40%用于增加原有产品的新适应症。未来药品的发展方向（1） 在“十二五”科技规划中提出 “仿制药专项 ”给予资金支持。其题 目是： “重大级通用名药物品种产业化专项 ”（讨论稿）包括三类： 第一类：事关国家公共事业安全的防控药品，如传染病的防治药和 针对恐怖袭击的化学、生物恐怖防控药品等

8、第二类：我国重大传染疾病谱的治疗药品，包括糖尿病、肿瘤、心 脑血管病、抗病毒药品中的重磅级药品第三类：国际上重磅级药品失去专利保护（年销售额过 10 亿美元） 并有一定技术难度，不容易产业化的品种。根据流行病学的调查，我国尚有四大领域药品市场需求未满，艾滋 病、肝炎、糖尿病和心脑血管疾病、肿瘤。（三）2008 年全球药品市场前十大治疗药；2009 年美国最畅销的前十五名处方药2008年全球药品市场前十大治疗药类别销售额（亿美元）份额%年增长率%1抗肿瘤药4416.216.22血脂调节药3375.1-6.73呼吸系统药2864.312.34质子泵抑制剂2563.92.85抗糖尿病药2413.61

9、0.76抗精神病药2073.110.77抗抑郁药1973.0-6.88血管紧张素U拮抗剂1942.913.69抗癫痫药1522.313.510免疫系统药1332.020.3总计244736.42009年美国最畅销的前15名处方药排位药品名称治疗类别处方量（张）月治疗费（美元）1复方氨酚氢可酮片镇痛1.282 亿122辛伐他汀降胆固醇8330 万283赖诺普利降压药8130 万134左甲状腺素钠甲状腺病6600 万155阿奇霉素抗感染药5380 万446二甲双胍糖尿病药5200 万137-V 赤.5）7 立曰妥降胆固醇5150 万1368氨氯地平降压药5090 万89阿莫西林抗感染药4920 万

10、1210氢氯噻嗪利尿降压药4710 万11奥美拉唑抗胃溃疡药4540 万3412阿普唑伦安眠药4440 万7013利尿磺胺利尿降压药4280 万1414美托洛尔冠心病药4050 万1315阿替洛尔冠心病药3860 万18（五）人体内的糖类代谢注意力难以集中？为什么糖尿病患者不为什么有的同学常在上午第三节课后感到心慌， 宜吃甜食？这都与人体内血糖的平衡及其调节有关血糖的平衡及其意义我们知道，血糖是指血液中的葡萄糖。血糖随血液周流全身，为机体各种组织细胞 的代谢活动提供能量。人体内有各种途径可以使血糖含量增加或减少，但是，在正常情 况下，血糖的来源和去路能够保持动态平衡，从而使血糖含量在80120

11、mg/dL的范围内保持相对稳定（如图）。如果血糖的来源和去路不能保持动态平衡，血糖含量就不能维 持相对稳定。血糖含量过低时，会引起头昏、心慌、四肢无力等，严重时甚至会导致死 亡。血糖含量过高时，会使葡萄糖从肾脏排出，形成糖尿，造成体内营养物质流失，同 样有损健康。由此可见，血糖的平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体的健康，有着非常重要的意义消4L瓏收台成肝锯无肝糖盘分解半權物廣转某些贏基骸血糖含量血瞎含1降氐/1卜血糖平衡的调节人体内有多种激素能够调节血糖的含量，但以胰岛素和胰高血糖素的作用为主。当血糖含量升高时，可以迅速使胰岛B细胞的活动增强并分泌 胰岛素（如图）。胰岛 素

12、是唯一能够降低血糖含量的激素，它一方面能促进血糖进入肝脏、肌肉、脂肪等组织 细胞，并在这些细胞中合成糖元、氧化分解或转变成脂肪；另一方面又能够抑制肝糖元 的分解和非糖物质转化为葡萄糖。总的结果是既增加了血糖的去路，又减少了血糖的来 源，从而使血糖含量降低。当血糖含量降低时，就使胰岛A细胞的活动增强并分泌胰高血糖素。胰高血糖素主要作用于肝脏，它能够强烈地促进肝糖元的分解，促进非糖物质 转化为葡萄糖，从而使血糖含量升高。激素除了直接感受血糖含量的变化而发挥调节作用外，还可以接受神经系统的控制，间接发挥调节作用。当血糖含量降低时，下丘脑的某一区域通过交感神经的作用，使肾上腺髓质和胰岛 A细胞分别分泌

13、肾上腺素和胰高血糖素，从而使血糖含量升高。当血糖含量升高时，下丘脑的另一区域通过副交感神经，使胰岛B细胞分泌胰岛素，从而使血糖含量降低肾脏在血糖调节中的作用正常情况下，肾小管能将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收回血液，所以正常人的尿中不含葡萄糖。肾脏所能保持的最高血糖含量（160180mg/dL）,叫做肾糖阈。只有当血糖含量高于肾糖阈，超过了肾小管的重吸收能力时，才会有一部 分葡萄糖随尿排出。糖尿病及其防治当人体不能正常调节血糖的平衡时，就会出现低血糖或糖尿病等病症。 下面主要讲 述糖尿病产生的原因及其防治措施。临床上把空腹时血糖含量超过 130mg/dL叫做高血糖。血糖含量高于160180mg/d

14、L 的范围时，一部分葡萄糖随尿排出，这叫做糖尿。糖尿病病人之所以会出现高血糖和糖尿，是因为病人的胰岛B细胞受损，导致胰岛素分泌不足， 这样就使得葡萄糖进入组织细胞和在细胞内的氧化利用发生障碍，而此时 肝脏释放的和由非糖物质转化来的葡萄糖则增多， 因而出现高血糖。由于细胞内能量供 应不足，患者总感觉饥饿而多食；多食又进一步使血糖来源增多，从而使血糖含量更加 升高，当血糖含量高于160180mg/dL时，糖就从肾脏排出而出现糖尿。糖尿病病人在 排出大量糖的同时，也带走了大量水分，于是会出现多尿、口渴、多饮的现象。又由于 糖氧化供能发生障碍，使得体内脂肪和蛋白质的分解加强，导致机体逐渐消瘦，体重减

15、轻等。对于糖尿病，目前还没有彻底根治的方法，但可以根据患者的具体情况，采用调节 和控制饮食结合药物的方法进行治疗。对于较轻的糖尿病患者，通过调节和控制饮食、 配合口服降血糖药物，就可以达到治疗的目的。糖尿病患者在饮食上主要应注意三点： 一是不要吃糖、蜂蜜、巧克力、香蕉和糕点等食物；二是要少吃含糖类较多的食物，如 马铃薯、藕、芋头等，肥肉、油炸食品等也应尽量少吃；三是要多吃一些含膳食纤维多 的食物，如粗粮和蔬菜等。对于较重的糖尿病患者，除了控制饮食外，还需要按照医生 的要求注射胰岛素进行治疗。对于肥胖的糖尿病患者，除了上述治疗外，还应该限制能 量物质的摄入，加强体育锻炼。（十一）盐酸二甲双胍缓释

16、片的申报过程及所需资料一、盐酸二甲双胍药品名称： 1. 新药名称， 2.命名依据二、1. 盐酸二甲双胍缓释片证明性文件目录。 2. 复方烟酸缓释片相关专利情况 及其权属状态说明及对他人的专利不构成侵权的保证书三、盐酸二甲双胍缓释片立题目的与依据四、盐酸二甲双胍缓释片研究综述五、盐酸二甲双胍缓释片药品说明书样稿六、盐酸二甲双胍缓释片药学研究资料综述七、盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺八、盐酸二甲双胍缓释片原料来源九、盐酸二甲双胍缓释片质量研究 十、盐酸二甲双胍缓释片质量标准 十一、盐酸二甲双胍缓释片检验报告书 十二、盐酸二甲双胍缓释片辅料来源及质量标准 十三、盐酸二甲双胍缓释片稳定性试验十四、盐酸二甲

17、双胍缓释片包装（十二）目前市场主要盐酸二甲双胍的价格1、格华止通用名称：盐酸二甲双胍片市场价： 32.40 元 普通会员： 27.5 元规格： 0.5g*20 片 单位：盒生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司可获积分： 28 积分功能主治：用于单纯饮食控制不满意的U型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛 素血症者 ,用本药不但有降血糖作用 ,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。 对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效 ,如与磺酰脲类、 .2、盐酸二甲双胍缓释片药品名称：盐酸二甲双胍缓释片批准文号：国药准字 H20090050药品类别：西药产品 -消化系统用药 ,免疫系统用药 ,循环系统用药 ,泌尿生殖

18、系 统药,激素和内分泌功能调节药 ,糖尿病用药,神经系统用药 ,老年病 用药,其他专科用药零售价格：28.60元/盒生产厂家：北京太洋药业有限公司剂型：片剂规格： 0.5x30 片用法用量：每次一片，每天一次3、盐酸二甲双胍缓释片药品名称：倍顺 ? （盐酸二甲双胍缓释片）批准文号：国药准字 H20030952药品类别：西药产品 -糖尿病用药零售价格：9.90元 19.30元 28.60元 （三个规格）生产厂家：成都恒瑞制药剂型：片剂规格：0.5g X10 片/盒 0.5g 忽><10 片/盒 0.5g %X10 片/盒用法用量：口服，时食时或餐后服。详见说明书。4、盐酸二甲双胍缓释片药品名称：倍顺 ? （盐酸二甲双胍缓释片）批准文号：国药准字 H20053163药品类别：西药产品 -糖尿病用药零售价格： 28.6 元生产厂家：成都恒瑞制药剂型：片剂规格：0.5g %0片/ M00盒用法用量：口服，进餐时或餐后服。开始用量通常为一次1片（500mg）, -日 1 次，晚餐时服用，根据血糖和尿糖调整用量，一日最大剂量 不超过4片（2000mg ）.如果一次4片（2000mg