帕利哌酮缓释片剂量使用方案建议与讨论(2)

1、帕利哌酮缓释片的临床应用十病区十病区 乔兴菊乔兴菊帕利哌酮缓释片帕利哌酮缓释片NNNNOF3NNNNOFOH利培酮ATC: N05AX08帕利哌酮 ATC: N05AX13 药理基础的差异药理基础的差异临床结局的促进临床结局的促进速释剂型：维思通缓释剂型：芮达4两种分子受体亲和力的异同Averaged from cloned human receptor data from the Psychoactive Drug Screening Program database (/pdsp.php), and references thereinJA Gr

2、ay and BL Roth Molecular Psychiatry (2007) 12, 904922ReceptorRisperidonePaliperidoneD124441D22.41.6D383.5D45.854D5290295-HT1A4236175-HT2A0.341.15-HT2C12485-HT5A2062785-HT6205724145-HT75.62.7 1A52.5 2A1513.9M1 10,000 10,000M2 10,000 10,000M3 10,000 10,000M4 10,000 10,000M5 10,000 10,000H12019H2120121

3、帕利哌酮缓释片药物类别： 非典型抗精神病药物 5-羟色胺-多巴胺拮抗剂 第二代抗精神病药物 情感稳定剂帕利哌酮缓释片适应症精神分裂症精神分裂症精神分裂症的维持治疗精神分裂症的维持治疗其他精神病性障碍双相抑郁痴呆的行为障碍儿童和青少年的行为障碍冲动控制问题的相关障碍帕利哌酮缓释片的作用机制1、阻断D2受体，可缓解阳性症状以及稳定情绪症状；2、阻断5-HT2A受体，可引起某些部位多巴胺释放增加，因此可缓解运动性不良反应并且有可能改善认知和情感症状3、对a2受体的阻断，有助于产生抗抑郁的疗效。8Catecholamine Release by blocking 2阻断阻断 2 自体受体自体受体阻断阻

4、断 2 异体受体异体受体肾上腺素能神经元肾上腺素能神经元 5羟色胺能神经元羟色胺能神经元 NE 释放释放 5HT 释放释放Stahl SM, Stahls Essential Psychopharmacology 3rd Ed. 2008 Page 560阻断阻断 2促进促进NE和和5-HT的释放的释放突触后膜突触后膜类似米氮平的抗抑郁机制类似米氮平的抗抑郁机制帕利哌酮缓释片剂量使用建议内容提要急性期用药急性期用药 起始剂量起始剂量 目标剂量目标剂量 剂量调整剂量调整换药情况换药情况特殊人群特殊人群急性期患者用药建议急性期患者用药建议起始剂量起始剂量个体化的决策因素疗效疗效安全耐受安全耐受快速

5、控制症状快速控制症状减少伤害减少伤害 病史病史： 复发复发 首首发、首次用药发、首次用药 躯体状况躯体状况： 强壮强壮 瘦弱瘦弱、躯体病躯体病； 年龄特点年龄特点： 中壮年中壮年 老年人、儿童老年人、儿童 症状特点症状特点： 兴奋激越兴奋激越 阴性症状阴性症状 治疗环境治疗环境： 住院住院 门诊门诊 既往用药：既往用药： 耐受耐受 已知非常敏感已知非常敏感棕色：较激进，绿色：较保守；降低严重不良反应降低严重不良反应增加依从增加依从PALPAL疗效疗效低于治疗剂量低于治疗剂量治疗剂量治疗剂量其它其它帕利哌酮ERER起始剂量42%58%3mg6mg帕利哌酮ERER起始剂量韩国PANDORA研究：2

6、周时不能耐受减量至3mg的比例仅为3.3%Chang Yoon Kim，NEXT- ，20092009，SHANGHAISHANGHAI，CHINACHINA帕利哌酮ERER起始剂量【6mg起始】适用：多数患者适用；优点：效能强，可耐受，临床起效迅速；缺点：部分患者可出现EPS；对策：起始6mg，出现EPS后用辅助药物对抗； 1. Karlsson et al. ASCPT; March 811, 2006; Baltimore, MD, USA. Poster PIII57帕利哌酮ERER起始剂量【3mg起始】适用：对药物敏感、首次用药、年轻体弱、老年、儿童、肾功能不全的患者可考虑3mg起始

7、；优点：减少EPS发生；缺点：患者可能疗效不足；对策：尽快调整到预期的目标剂量；【9mg起始】国外经验：激越、兴奋、暴力、伤害或既往高剂量*患者,建议住院治疗；*Ris8-12mg;Olan30mg;Arip 40mg;Que 1200mg1. Karlsson et al. ASCPT; March 811, 2006; Baltimore, MD, USA. Poster PIII57起始剂量即为治疗剂量Paliperidone ER (n=37) ER (n=37)Oral risperidone (IR) (n=37)Mean plasma Mean plasma concentrat

8、ion (ng/mLconcentration (ng/mL) )1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 7Time (days)Time (days)6060505040403030202010100 0 血药（组织）浓度平稳逐渐上升血药（组织）浓度平稳逐渐上升1. Cleton et al. Presented at 108th Annual Meeting ASCPT, March 2124 2007, Anaheim, CA, USA; 2. Owen. Drugs Today 2007;43:249 and Invega (paliperidone) prolonged-

9、release tablets SmPC, 2007; 3. Data on file.多次给药PAL: 12mg6天RIS: 2mg 1天 4mg 2-6天 血药（组织）浓度大幅波动上升血药（组织）浓度大幅波动上升19帕利哌酮分子结合OROS渗透泵式缓释给药系统药物发送系统药物发送系统控制释放速度的半渗透性膜激光孔释放药物药物室 2压力室药物室 1水水治疗剂量起始的意义- -起效快速4 4天起效天起效起效快速的意义对患者：减少伤害、尽快回归对家属：减少伤害、降低投入、增强信心对门诊：减少住院、增进医患关系对病房：减少风险、加快周转对社会：降低损失目标剂量目标剂量根据症状预测(兴奋激越、思维形

10、式、阴性)根据既往用药历史预测根据早期应答特点预测临床试验的数据疗效和耐受性PF.Buckley,2008中国急性期可变剂量试验试验试验（主研）（主研）病情病情PANSSPANSS首发首发排除人群排除人群终终点点终点终点剂量剂量终点终点6mg6mg终点终点6-9mg6-9mg终点终点9-12mg9-12mg30341（顾牛范）N=60270-12013.6%Drug-nave暴力、自伤8周7.87mg/d40.1%84.3%55.5%剂量参考局限：样本局限（危险患者、门诊患者、首发、合并用药）剂量参考局限：样本局限（危险患者、门诊患者、首发、合并用药）顾牛范，上海NEXT-大会报告多中心自身对

11、照可变剂量首发患者急性期可变剂量试验Ma. Monica Cardinez-Tan，2009，NEXT-,SHANGHAI,CHINA3mg3mg6mg6mg9mg9mg12mg12mg6-9mg6-9mg9-12mg9-12mg急性期3个月6.3%76.6%13.3%3.9%89.9%17.2%菲律宾首发SCH患者200例可变剂量观察3个月亚裔急性期可变剂量试验Chang Yoon Kim，speech and poster, NEXT- , SHANGHAI3mg3mg6mg6mg9mg9mg12mg12mg6-9mg6-9mg9-12mg9-12mg急性期8w10%49.8%27.5%1

12、2.6%77.3%40.1%巩固期24w15.6%44.3%25.5%14.6%69.8%40.1%27 NNNNOFNNNNOFO H利培酮利培酮帕利哌酮帕利哌酮NNNNOFO H帕利哌酮帕利哌酮经肾脏排泄经肾脏排泄CYP450 2D6CYP450 2D6帕利哌酮, , 极少经过肝脏代谢CYP2D6CYP2D6酶的基因多态性对量效关系的影响帕利哌酮分子血药浓度不受帕利哌酮分子血药浓度不受CYP2D6CYP2D6酶基因多态性的影响酶基因多态性的影响使用帕利哌酮缓释片，量效关系更易把握使用帕利哌酮缓释片，量效关系更易把握wt:野生型；mut:变异型-30.0%-20.0%-10.0%0.0%10

13、.0%20.0%30.0%40.0%50.0%安慰剂INVEGA 6mgINVEGA 9mgINVEGA 12mg阳性症状阳性症状 阴性症状阴性症状 思维紊乱思维紊乱 不合作敌对不合作敌对/兴奋兴奋 焦虑焦虑/抑郁抑郁改善改善All paliperidone ER groups p0.001 vs. PBOHerbert Y.Meltzer,et al,Efficacy and Tolerability of Oral Paliperidone Extended-Release Tablets in Treatment of Acute Schizophrenia: Pooled Data F

14、rom Three 6-Week, Placebo-Controlled Studies, J Clin Psychiatry 2008;69(5):817-829.*疗效呈剂量依赖性临床治疗中的个体差异也需要充分重视临床治疗中的个体差异也需要充分重视观察6周，国际多中心，帕利哌酮ER固定剂量 3、6、9、12mg/d，安慰剂双盲对照研究，N=1306例急性发作精分患者（PANSS70-120）换药剂量与模式换药剂量与模式决定换药剂量和方式的因素换药原因：换药原因：疗效不足疗效不足( (残留残留/ /阴性阴性/ /情感）情感） 耐受性差耐受性差( (镇静镇静/ /体重体重/EPS)/EPS)

15、其他既往情况：既往对药物的反应(疗效和耐受性) 既往药物的特点(受体、半衰期) 患者和支持系统对服药态度和预期Buckley.PF. Strategy for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management, J Clin Psych, 2008, 69(sup)4-17 PERFlexSPERFlexS换药研究单组、开放、可变剂量；非急性期SCH：既往1个月CGI减分不足1分或1分，但此时患者使用既往的药物已经足量足疗程；共纳入1812例；中期分析既往用药in %CONFIDENTIAL!CONFIDEN

16、TIAL!70% atypical antipsychotics30% conventional neurolepticsSchreiner A et al; accepted for presentation at EPA, Lisbon, January 2009因疗效不佳换药的剂量%5.3 1.5 - 6.7 2.4 mg/dSchreiner A et al. Presented at WFSBP Congress, Paris, June 28 July 2, 2009起始剂量起始剂量3mg3mg： 27% 27%6mg6mg：69%69%9-12mg9-12mg：4%4%3 3个月

17、剂量个月剂量3mg3mg：16%16%6mg6mg：34%34%9-12mg9-12mg：43%43%因疗效不佳换药因疗效不佳换药PANSSPANSS减分减分1414分分Mean change in total PANSS (baseline to endpoint): -13.6 15.6 95% CI 17.0; -10.1; p0.0001 vs. baseline*: p0.0001 vs. baselineSchreiner A et al; accepted for presentation at EPA, Lisbon, January 2009因耐受性不佳换药的剂量%4.7 1

18、.8 -6.1 2.2 mg/dSchreiner A et al. Presented at WFSBP Congress, Paris, June 28 July 2, 2009起始剂量起始剂量3mg3mg： 45.9% 45.9%6mg6mg：49%49%9-12mg9-12mg：4%4%3 3个月剂量个月剂量3mg3mg：18%18%6mg6mg：50%50%9-12mg9-12mg：28%28%PERFlexS 可变剂量换药研究换药PERFECTPERFECT研究中期分析u菲律宾，泰国，香港，马来西亚及新加坡的区域性研究；u开放、单臂、多中心、为期6个月的试验；u共纳入病例984例。

19、u患者为新近诊断精神分裂症患者急性期u既往服用口服抗精神病药疗效或耐受性不佳准备换药的人u原药：奥氮平、喹硫平、利培酮；u71.3%完成研究因疗效不佳换药的剂量24mg18mg0.310.313mg6mg9mg12mgPERFECTPERFECT换药研究换药研究3 3个月观察个月观察起始剂量起始剂量3mg3mg： 23% 23%6mg6mg：71%71%9-12mg9-12mg：5%5%3 3个月剂量个月剂量3mg3mg：9%9%6mg6mg：45%45%9-12mg9-12mg：46.6%46.6%因耐受性、依从性不佳换药的剂量3mg6mg9mg12mg15mg0.230.23PERFECT

20、PERFECT换药研究换药研究3 3个月观察个月观察起始剂量起始剂量3mg3mg： 30% 30%6mg6mg：68%68%9-12mg9-12mg：4%4%3 3个月剂量个月剂量3mg3mg：15%15%6mg6mg：58%58%9-12mg9-12mg：27.2%27.2%PERFECTPERFECT研究*p-value vs. BL 0.0001* p-value vs. BL 0.05*PERFECTPERFECT研究不良事件汇总不良事件汇总缺乏疗效缺乏疗效(N=424)(N=424)不耐受，不依从，不耐受，不依从，其它原因其它原因 (N=560)(N=560)总数总数(N=984)(

21、N=984)AEs总人数, n (%)Total no. of AE172 (17.47)172 (17.47)400235 (23.88)235 (23.88)633407 (41.36)407 (41.36)1033治疗相关AEs的患者数, n (%)治疗相关的AEs总数123 (71.51)123 (71.51)245170 (72.34)170 (72.34)419293 (71.99)293 (71.99)664AEs严重度, n (%)轻中重222 (21.53)145 (14.06)32 (3.10)424 (41.13)167 (16.20)41 (3.98)646 (62.6

22、6)312 (30.26)73 (7.08)SAEs患者总数, n (%)SAEs总数19 (1.96)19 (1.96)3226 (2.69)26 (2.69)3845 (4.65)45 (4.65)70备注备注: 治疗相关的治疗相关的AE人群是所有人群是所有AEs 患者人群的子集患者人群的子集PERFECTPERFECT研究患者满意度Lack of EfficacyLack of Tolerability, Compliance, Other reasons换药剂量小结因疗效不佳换药：起始剂量以6毫克为主 终点剂量近50%需要6mg 近50%需要9-12mg因耐受性不佳换药：起始剂量3-6

23、毫克 终点剂量约60-80%6-9mg 替换的方式交叉换药交叉换药递减换药递减换药骤然换药骤然换药根据剂量、疾病程度、反应性和合并用药的具体情况个体化替换方式DDI最小，但撤药反应风险高适合于原药出现SAE帕利哌酮ERER换药方式与时间根据剂量、疾病程度、反应性和合并用药的具体情况个体化换药时间利培酮利培酮阿米舒必利齐拉西酮齐拉西酮高效价传统药物高效价传统药物奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平氯氮平氯氮平直接替换用1周时间替换用2周时间替换用数周时间替换换药中的主要不良事件：反跳？新换上来的药物好像并不理想。虽然剂量并不大但还是出现精神病性症状、激越、不安、焦虑、失眠、帕金森样反应等也许是也许是“反跳反

24、跳”( (撤药反应撤药反应) )现象？现象？反跳原因：既往药物已使相应受体上调或超敏，撤药后递质相对增多常见旧药：抗胆碱、镇静强，半衰期短暂反跳时间：通常可持续7-10天处理措施：1）等出现后再处理； 2）对高度易感性或高度可疑出现者预防性用药：苯二氮卓 类、心境稳定剂、非那根或安坦等 3）延长撤药时间 4）患者和家属教育，提高依从Buckley.PF. Strategy for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management, J Clin Psych, 2008, 69(sup)4-17 特定情况与特殊

25、人群特定情况与特殊人群合并用药剂量精神分裂症合并用药的需求和风险共病的需求（躯体、精神）协同强化治疗的需求（加强疗效、降低不良反应）精神分裂症合并用药比例很高（超过半数1）精神类：抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药躯体类：抗心律失常、抗胆碱、抗组胺等合并用药时常以一个药物为主，其它药物辅助协同Am J Psychiatry Canuso et al.; AiA:111,49合并用药常带来血药浓度的波动Patient A: suspected poor metabolizerCYP = Cytochrome P450Odou P et al (2000) Clin Drug Invest 19(4)

26、:283-292Curve 1Curve 1: 单药治疗(虚线99%CI) Curve 2Curve 2 合并CYP3A4 and CYP2D6 抑制剂Curve 3Curve 3: 合并CYP3A4诱导剂Curve 4Curve 4: 合并CYP3A4诱导剂和CYP3A4与CYP2D6 抑制剂240240200200160160120120808040400 0Active moiety (Active moiety (g/L)g/L)0 00.040.040.080.00日常剂量日常剂量(mg/kg)(mg/kg)Patient APatie

27、nt A抗精神病药活性成分血药浓度诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂2D62D6烟草安非他酮，西咪替丁度罗西汀，氟西汀帕罗西汀，舍曲林三环抗抑郁药，氟哌啶醇，吩噻嗪类，哌迷清，奎尼丁1A21A2利福平类抗结核药烟草氟伏沙明3A43A4利福平类抗结核药苯巴比妥，卡马西平苯妥因钠，妥比酯奈韦拉平(nevirapine)西咪替丁，氟西汀，氟伏沙明，葡萄汁，尼法唑酮，大环内酯类抗生素康唑类抗真菌药地拉韦定delavirdine阿洛伐他汀CYP450酶系主要诱导剂与抑制剂Odou P et al (2000) Clin Drug Invest 19(4):283-2922D62D61A21A23A43A4Chlo

28、rpromazineChlorpromazineFluphenazineFluphenazineHaloperidolHaloperidolPerphenazinePerphenazineThioridazineThioridazineClozapineClozapineOlanzapineOlanzapineRisperidoneRisperidoneQuetiapineQuetiapineZiprasidoneZiprasidoneAripiprazoleAripiprazolepaliperidonepaliperidone帕利哌酮分子是唯一一个不经CYPCYP酶系统代谢的非经典抗精神病

29、药成分Berwaerts et al. 2007. Presented at APA 2007, San Diego, CA, May 1924 2007. Poster 498帕利哌酮血药浓度不受肝药酶抑制剂影响Paliperidone ER on Day 1*Paroxetine days 113; paliperidone ER day 10*ANOVA p-valueTreatment ratio (paliperidone ER + paroxetine)/(paliperidone ER alone) (%)90% CI (%)Cmax (ng/mL)4.685.110.17810

30、9.2298.03121.69Cmax=observed maximum plasma concentrationMean plasma concentration (ng/mL)1010.10.010Time (hours)1224364860728496Paliperidone fastedPaliperidone + paroxetine fasted 吸烟患者1. Bigos K, Pollock B, Coley K, et al. Sex, race, and smoking impact olanzapine exposure. J Clin Pharmacol. 2008;48

31、(2):157-165. 2，GEX FABRY，Ther Drug Monitor, 2003,25:46-53; 3, Thomson, Physicians Desk Reference, 60th , 200610. Haring C, Meise U, Humpel C et al. Doserelated plasma levels of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age. Psychopharmacology. 1989; 99(suppl):S38-40.1，精神分裂症患者吸烟比例高12，烟草对CYP1

32、A2和CYP2D6起到诱导作用，从而加速代谢，降低血药浓度，疗效不足或增加剂量2，33，吸烟对服用奥氮平患者血浆清除率影响显著（奥氮平主要靠CYP1A4代谢）14，吸烟使氯氮平血药浓度下降到81.8% (P=0.022)25 5，帕利哌酮分子不经，帕利哌酮分子不经CYPCYP酶代谢，酶代谢，吸烟患者血药浓度无影响；吸烟患者血药浓度无影响；肝功能不良者抗精神病药物：对肝细胞代谢负担增加 帕利哌酮分子经肝脏代谢比例极少轻中度肝损伤无需调整剂量轻中度肝损伤无需调整剂量重度肝功能不全尚缺乏数据重度肝功能不全尚缺乏数据成人重性精神病共患乙型和丙型肝炎的患病率高于普通人群5-10倍（分别为23%和20%

33、）1Rosenberg, S.D., et al., Prevalence of HIV, hepatitis B, and hepatitis C in people with severe mental illness. Am J Public Health, 2001. 9191(1): p. 31-7. 肾功能不全患者根据肾功能不全的程度下调剂量肾功能肾功能肌酐清除率（肌酐清除率（CLCLCRCR） t t (h)(h)清除率清除率下降下降系统暴露量系统暴露量( (倍倍) )* *推荐最大剂量推荐最大剂量2 2正常正常 80 ml/min 80 ml/min（ 4.8 L/h 4.8 L/h）232312mg12mg轻度不全轻度不全CLCLCRCR 50 50到到80 80 ml/minml/min（3.03.0到到4.8 4.8 L/hL/h）242432%32%1.51.56mg6mg中度不全中度不全CLCLCRCR 30 30到到50 50 ml/minml/min（1.81.8到到3.0 3.0 L/hL/h）40406