江中药物化学实验讲义small

1、实验报告要求1.认真完成实验报告，报告要用实验报告纸。一种药物写一份。2. 应在理解的基础上简单扼要的书写实验原理，不提倡大段抄书。3.应结合具体的实验现象和问题进行讨论，不提倡纯理论的讨论，更不要从其它参考资料中大量抄录。计算产率,思考题.4.实验报告的分数与报告的篇幅无关。对氯苯氧异丁酸（安妥明）的合成一、目的要求：掌握安妥明合成中缩合反应原理及产品精制操作方法。了解和掌握成盐方法，原理以及基本操作。二、缩合反应1、缩合反应原理：2、原料规格及投药量：名称规格摩尔数（重量）对氯苯酚工业0.1 (12.9g)氢氧化钠C.P.0.53 (21.2g)丙酮C.P.0.88 (64.6ml)氯仿C

2、.P.0.13 (10.5ml)盐酸浓盐酸（36）Q.S. (适量)三、仪器设备1、主要仪器：250ml三口烧瓶 1个 调速搅拌器 1个、200温度计 1个 球形冷凝管 1个200ml抽滤瓶 1个 自动电热套 1个100ml烧杯 1个 250V调压器 1个吸滤瓶 1个 布氏漏斗 1个表面皿 1个 b型熔点测定管1个铁架台 1个2、仪器与实验装置图 回流装置 熔点测试装置抽滤装置四 操作方法：1 在装有液封搅拌和冷凝管的干燥三口瓶（250ml）中，投入对氯苯酚(12.9g)、丙酮(64.6ml) (对氯苯酚可以先用丙酮溶解再倒入三口瓶),开搅拌(此时不要加热)，再投入NaOH固体(21.2g)(

3、 注意NaOH易吸潮)，充分搅拌，使NaOH固体混悬在反应液中，开始从冷凝管上端由滴管缓缓滴加氯仿(10.5ml)，滴加氯仿时三口瓶内温不得超过50。加毕，此时开始水浴加热，继续反应1.5h,反应温度始终控制在5060之间。加玻璃弯管，改成蒸馏装置，继续加热，温度6070，在缓缓搅拌下，蒸馏回收丙酮，至反应物呈稠糊状时，从插温度计口加入热水100ml，反应物全部溶解，继续蒸馏丙酮，继续升温，温度7090，蒸馏丙酮完毕后，将瓶中反应物倒入250ml的烧杯中，在搅拌下用15HCl趁热中和至PH2(PH试纸)，冷却至结晶产生，进行下一步精制。思考题：（1）缩合反应为什么要求无水操作？（2）影响缩合反

4、应收率的主要因素是什么？2、精制操作：将结晶液先倾去上层大部分水，再用玻棒将结晶块轻轻捣碎，抽滤，结晶用水洗涤二次，每次15ml，抽干，石油醚洗二次，每次15ml，抽滤，又水洗二次，每次15ml，抽干，用甲苯洗二次，每次15ml，抽干，最后水洗二次，每次15ml，压紧抽干，得淡黄色的对氯苯氧异丁酸粗品。（总共十次抽滤，不用换滤纸）（每次洗涤时，可先在漏斗里浸泡1分钟，再抽滤，切勿边倒边抽滤，每次要抽干）取上述粗品置于250ml烧杯中，加入水40ml，水浴加热至内温6065，滴加10NaOH液，搅拌，使粗品完全溶解后，再用PH试纸测量，溶液pH应为8左右，如不到pH8则继续用碱液调，加活性炭0.

5、4g，搅拌保温15分钟，趁热抽滤，滤液趁热用18C.P盐酸调节至pH2，有大量白色结晶产生，放置冷水浴中冷却，抽滤，沉淀用水洗涤，置红外灯下于50干燥，得白色结晶粉末，称重，测熔点m.p118122。计算收得率。3、安妥明TLC反应终点的判断方法： 薄层层析法固定相：硅胶G展开剂：氯仿甲醇（7：3）点样量：各10 l （对氯苯酚甲醇液1ng/ml和反应液）显色： 紫外 UV254nm附注1缩合反应时，所用的仪器必须事前干燥,原料必须无水，水的存在必将使收率降低。因此需用液封装置，回流冷凝管需装上CaCl2干燥管。2缩合反应所用的催化剂必须是强碱，如固体NaOH、KOH，粒碱更好，液碱则不行。3

6、缩合反应的产率与反应温度很有关系，反应温度高，加热时间长，将使油状物增多，因而要控制反应温度及避免加热时间过长。4缩合产物对氯苯氧异丁酸可溶于丙酮，所以反应回收丙酮时，必须尽量回收完全，否则收率降低。5在精制时的洗涤一定为使用水、石油醚、水和甲苯交替洗涤，以除去有机和无机杂质，保证产品质量。氯贝丁酯Clofibrate 【类别】调节血脂及抗动脉硬化药 【药理作用】能抑制胆固醇和甘油三酯的合成。促进胆固醇和排泄，降低甘油三酯较降低胆固醇作用显著。还有减低血液粘度，降低血浆纤维蛋白原含量，有抗血栓作用。 【适应症】 主要用于高甘油三酯血症，尤其适用于、型高脂蛋白血症，还用于动脉粥样硬化。氯贝丁酯能

7、降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使过高的纤维蛋白浓度降低至正常，因而减少血栓形成，可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人。缩合反应 condensation reaction 两个或两个以上有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氢、醇等）的反应。在多官能团化合物的分子内部发生的类似反应则称为分子内缩合反应。缩合反应在有机化学，尤其是有机合成中应用很广。 如羟醛缩合反应。为醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳键 ， 从而把两个分子结合起来的反应。这些反应通常在酸或碱的催化作用下进行。一个羰基化合物在反应中生成烯醇或烯醇负离子后进攻另一个

8、羰基的碳原子，从而生成新的碳-碳键 。 最简单的例子是乙醛的羟醛缩合反应： 实验六 依达拉奉的合成一、目的要求依达拉奉的吡唑环合成反应原理,产品精制操作方法 二、反应式：三、原料规格及投药量名称规格摩尔比摩尔数投料量苯肼 C.P10.2527g乙酰乙酸乙酯C.P10.2532.5g乙醇C.P125mL四、操作方法1、缩合将40mL乙醇、27g (0.25mol) 苯肼加入装有搅拌、温度计和回流冷凝管的250ml三口瓶。加入32.5g (0.25mol) 乙酰乙酸乙酯。升温至回流（80）（避光）反应5h后停止加热，反应毕，然后放置过夜析晶。将湿粗品直接以40mL乙醇回流80下溶解，稍冷，加入0.

9、5g活性炭回流15分钟，热过滤，滤液室温放置析晶。滤集固体，60干燥，得到白色结晶性粉状固体依达拉奉,计算收率。2、精制称取依达拉奉10g，用乙醇加热溶解，热过滤，滤液室温放置析晶，滤集固体，60干燥得6g白色结晶性粉状固体,m.p:128-129。 （1）影响反应收率的主要因素是什么？无水 避光 乙醇的量 （过多结晶不好析出）依达拉奉的结晶析出是 本实验难点 依达拉奉 英文名：Edaravone【化学名】：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one 【药理作用】依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨

10、酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。【适应症】用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。必存  依达拉奉注射液 【规格】5ml:10mg/支*6支 【药店价格】78.00【用法

11、用量】一次30mg,每日两次实验三 磺胺醋酰钠的制备学名：对氨基苯磺酰乙酰钠 ,用于治疗结膜炎、沙眼及其他眼部感染结构式： 一、乙酰化1.目的要求（1）通过磺胺醋酰钠的合成，了解酰化反应的原理和掌握其操作技能。（2）加深对磺胺类药物一般理化性质的认识2.反应式3 实验材料药品：磺胺、醋酐、22.5%氢氧化钠、77%氢氧化钠、95%乙醇、活性炭、10%盐酸、 盐酸、40% 氢氧化钠、20% 氢氧化钠仪器：搅拌器（标准口）、球形冷凝管（标准口）、三颈瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、熔点测定仪、pH试纸、100温度计（标准口）、50 ml量筒、100

12、 ml量筒、50 ml烧杯、100ml 烧杯、200ml烧杯、天平、称量纸、滴管4. 操作方法在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的250ml三口瓶中投入0.10摩尔（17.2克）的磺胺和计算量的22.5%的氢氧化钠溶液（22ml），开搅拌，于水浴上加热至5055左右，待物料溶解后加77%NaOH溶液3ml和醋酸酐4ml，因反应为放热反应，加料后温度会上升，加料期间反应温度控制在50-55，重复上述加料共5次，每次间隔不少于5分钟。(交替加料很重要，以使反应始终保持pH 12-14)。加料完成后，继续在水浴上保温搅拌30分钟，将反应液倾入250ml的烧杯中，加30ml常水稀释，用浓盐酸调至pH=7,

13、 于冷水浴中放置半小时，并不时搅拌析出固体。 (pH7时析出的固体是N4乙酰磺胺和磺胺)5思考题（1）由磺胺乙酰化做成磺胺醋酰结构，修饰的目的是什么？（2）乙酰化加碱原理？为什么要交替加料？ 二 精制1. 目的要求掌握如何控制反应过程的pH、温度等条件及利用主产物与副产物不同的理化性质来分离副产物2分离副产物原理 3操作方法：取上次样品液，抽滤，沉淀物用1015ml水洗涤，洗液与滤液合并，滤液用浓盐酸调至pH=45，得粗品(pH5时析出的固体是磺胺醋酰钠和双乙酰磺胺).抽滤，压干，称重，用3倍量（3 ml/1g）10%盐酸溶解得到的白色粉末，不时搅拌，放置30分钟，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，

14、滤除不溶物，(在10HCl中不溶物是双乙酰磺胺,磺胺醋酰溶于10%HCl液),滤液加少量活性炭室温脱色后，抽滤，滤液用40%氢氧化钠溶液调pH=5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。于红外灯下干燥得精品，m.p 179-180,如果所得产品熔点不合格，可用热水（1:1.5）进行重结晶，直至熔点合格。4思考题（1）乙酰化有那些副产物？怎样分离？三、成盐1. 目的要求 了解和掌握其成盐方法和操作方法2反应式 3操作步骤：将所得的磺胺醋酰精品投入100ml烧杯中，用少量水湿润后，于水浴上加热至90，用滴管滴加20%氢氧化钠至恰好溶解（在水浴中进行），PH=7-8，乘热过滤，滤液转入烧杯中放冷析出，滤取结晶，

15、干燥，得磺胺醋酰钠成品，称重，计算收得率。 检查：取本品0.5g，加10 ml水，若p H 8-10 示为合格。注：1、磺胺类药物为无臭、无味白色或微黄色的结晶粉末，难溶于水，可溶于丙酮或乙醇，它具有磺酰氨基和芳伯氨基的通性。酰化反应 定义：有机物分子中O、N、C原字上导入酰基的反应，酰化剂强弱与种类：离去基团共轭酸的酸性越强，酰化剂的酰化能力越强酰化能力：RCOClO4 RCOBF4 RCOX RCOOCOR RCOOH RCOOR' RCONHR磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺都有足够强的酸性，常利用其和碱金属离子形成盐，成盐后水溶性增大宜于制成液体制剂，如磺胺醋酰钠、磺胺嘧嚏钠、糖精钠等。

16、2、本反应是放热反应，氢氧化钠与醋酐交替投料交替加入，目的是避免醋酐和NaOH同时加入时产生大量的中和热而温度急速上升，造成芳伯胺基氧化和已生成的磺胺醋酰水解，导致产量降低，因此反应的温度亦不能过高，需控制在5055。滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行的，先氢氧化钠后醋酐,每滴完一种溶液后，反应搅拌5分钟，再滴入另一种溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入为宜。3、实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别，在实验中切勿用错，否则会影响实验结果，保持反应液最佳碱度是反应成功的关键之一。用22.5%NaOH液是做为溶剂溶解磺胺，使其生成钠盐而溶解。用77%NaOH液是为了使反应液维持在pH12-14左右，避免生

17、成过多双乙酰磺胺。4由于磺胺和醋酐反应时同时有磺胺醋酰和双乙酰磺胺生成，反应过程中若碱性过强（pH>14 ），则乙酰化反应可能不完全，磺胺较多，磺胺醋酰次之，磺胺双醋酰较少；因为碱性过强（pH14）双乙酰磺胺易水解成磺胺，易引起磺胺醋酰水解成磺胺；若碱度不足(pH<12)，则双乙酰磺胺生成较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，碱性过弱(pH12 环境中反应易生成较多的N4-乙酰磺胺，且双乙酰磺胺分子结构中的乙酰基不易水解。故实验中需严格控制各步投料量。5、本实验中溶液pH的调节应小心注意，否则实验会失败或收率降低。利用主产物和副产物不同理化性质在不同的pH下分别除去磺胺、双乙酰磺胺。在提取

18、粗品时用浓HCl调pH7，使乙酰磺胺钠、磺胺钠水解成乙酰磺胺、磺胺而游离析出。再用浓HCl调pH5，磺胺醋酰钠和双乙酰磺胺钠水解生成游离单体而析出，得粗品。因磺胺醋酰溶于10%HCl液，而双乙酰磺胺不溶过滤除去，调pH得磺胺醋酰。但要注意的是，调pH时要控制酸或碱的用量，切忽调来调去。总结：酰化液处理过程中，pH7时析出的固体是N4乙酰磺胺和磺胺，pH5时析出的固体是磺胺醋酰钠和双乙酰磺胺，在10HCl中不溶物是双乙酰磺胺，因为其结构中无游离的芳伯氨基不能于HCl成盐。6精制时加入活性炭起脱色之功效，所加入的量为产品量的1%，不能太多，否则使产品收率下降。7磺胺醋酰在无水乙醇溶解时，置水溶加热时间不宜太长（约35分钟为宜），否则产品易氧化和水解。固体溶解如溶液混浊，