无菌生产控制讲义

1、无菌制剂 无菌药品 是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的本质就是减少或者消除这些潜在污染源。无菌药品的生产工艺分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，二者之间存在本质区别。我公司的无菌产品是属于无菌生产工艺。药品质量源于设计，但实现于制造过程，因此生产管理是保证药品质量形成的关键过程。法规要求 2010版无菌药品附录第四十六条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。第五十一条 当无菌生产正在进行时，应

2、当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒服性。第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器和设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。产品生产实现要素1. 物料物料的供应所有物料供应商的确定及变更均应进行质量评估，

3、并经质量管理部门批准后方可采购。对关键物料进行供应商确认时，应重点评估供应/生产商的无菌保证体系，考察其生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。物料的验收、贮存、发放物料验收时，应特别关注包装容器的完整性。由于生产安排或设备故障等原因，未使用完的领用物料需作退库处理时，应恢复原包装形态，并由质量管理部门评估剩余物料质量是否受到影响，如污染风险、贮藏条件等，并建立相关SOP。物料的取样检验物料的传递物料的传递方式应经过确认，证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或颗粒。传递方式不应对物料本身产生不良影响。当采用双扉灭菌设备传递时，应有联锁控制和报警系统，以防止两侧

4、的门同时打开，并保证无菌区一侧的门只有在灭菌程序完成后才可以打开。2. 厂房设施厂房设施的布局必须进行整体设计，在满足生产、设备和工艺布局要求下，同时考虑房间特定功能，设计合适的气流方向、最佳的人流、物流方向，以便于生产操作、清洁和维护。高风险区的嵌入式设计针对无菌产品，设计时应考虑如下方面，高风险操作区应采取嵌入式的设计，在其外部设置保护区域，使外界对无菌环境的影响降到最低。气锁设计人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区。气锁主要功能，一是控制气流组织，有效阻止空气污染，二是保持两个区域间压差，避免低压报警，三是可以充当更衣间，四是可以阻止特殊工艺污染物的侵入或外泄。气锁是两个不同洁净区间的

5、连接通道。可采用联锁系统或光学或声学的报警系统防止两侧的门同时打开。洁净级别确认洁净级别确认是厂房设施验证的一部分，并需要定期进行再确认。洁净级别确认和洁净区监测是两个环节，应明确予以区分并分别管理。自净时间是评估一个特定洁净室整体性能的重要指标。自净时间的任何重大变动都预示着洁净室存在问题。压差控制控制相邻房间压差对保护生产操作起着关键作用。GMP规定“洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10Pa。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间应保持适当的压差递度。”气流组织适当的气流组织有助于较快地满足环境的温湿度和分级要求、有利于防止有害环境污染物对产品产生不利影响。

6、可以通过烟雾试验观察单向流系统保护下的气流与设备的相互作用。人员控制各相关洁净区可设计门禁系统，限制不必要的人员出入。可设计观察窗和录像监控系统，方便管理人员或其他人员从外部观察、指导内部的操作行为。3. 设备设备应满足生产工艺技术要求，使用过程中不污染产品和环境，有利于清洗、消毒或灭菌，能够符合设备验证需要。对采用无菌生产工艺的药品生产，接触内包材或药品的设各零部件应考虑在线清洗和在线灭菌。高污染风险的操作宜采用密闭系统，如RABS系统。4. 公用系统空调系统环境消毒采用熏蒸工艺时，空调系统应关注排风系统的设计，确保排风、送风模式切换时相邻式域压差的维持，防止出现气流倒灌进入高风险操作区。水

7、系统无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应符合注射用水的质量标准。纯化水、注射用水的生产尤其是配送过程的微生物污染风险，应通过良好的系统设计和建造来控制，而不是依靠截留微生物的方式实现。气体系统 压缩空气通常用于设备驱动，氮气用于隔绝氧气保护产品。无菌生产工艺使用的压缩空气，需要在使用点经过0.22m孔径的终端气体过滤器过滤除去可能存在的微生物和微粒。无菌药品的生产环境要求：无菌药品附录 第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区域（室）进行。第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区

8、，放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持流区的环境状态，单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.360.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。无菌制剂工艺流程概述组成：瓶子、胶塞、盖、药粉系统分装准备工作物料的传递接触部件的灭菌铝桶密封的检查层流设备的检查称量仪器的校准分装部件的无菌安装生产洁净区环境的控制瓶子 是由隧道烘箱完成无菌和除热原工序的首先要保证无菌和除热原，然后再保证二次污染、除热原，使内毒素指示剂的Log值下降三个对数单位。隧道烘箱应提供单向流保护避免受微粒污染。网带速度快慢决定了无菌和

9、除热原的效果。当实际灭菌温度低于设定值时，网带应自动停止。烘箱进排风的合理性，决定性了是否有二次污染冷却段要定期DOP检漏，出瓶段层流要定期检漏，风速。胶塞系统胶塞胶塞的清洗、灭菌、干燥对产品质量起关键作用。现多采用洗消烘一体的胶塞清洗灭菌机。清洗灭菌工艺应确保胶塞的清洁和无菌。应规定胶塞从清洗、灭菌到使用的时间限度，以保证产品对无菌特性的要求。最终淋洗必须使用注射用水。胶塞清洗机一般采用真空吸料、真空脱泡、汽水沸腾等工艺除掉胶塞上的污垢和杂质。灭菌后要防止二次污染，定期做保压测试。铝盖系统采用洗消烘一体的铝盖清洗灭菌机。C级下的A级（粒子需达到A级标准）相对密闭，但不视为无菌，胶塞检测装置是

10、必须的。药粉系统的装置湿热灭菌柜 灭菌及二次污染 补气的空压经0.22 um过滤干热灭菌柜 除热原、灭菌 排风有高效臭氧消毒柜 排风有高效氮气系统分装过程：分装系统的手工装配，要求装配后检查各部件空转情况。根据分装产品规格和药粉性质选用合适的螺杆和下粉嘴。生产过程产生故障检修后应清洁消毒并额外取样做微生物检测。消毒液配置和分配系统人员无菌操作的培训严格的更衣培训和考核a. 各岗位的sop培训。人机磨合需要一个过程，操作人员要学会观察、检查机器正常状态是一个什么样的效果。听声音，观察位置，数值显示。b. 故障情况的处理c. 预防性维护无菌制剂生产的关键控制项目一、内毒素控制第五十条 必要时，应当

11、定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。概念 细菌内毒素是热原的一种，目前医药工业中最普遍和最主要的外源性热原，主要物质是革兰阴性菌细胞壁中降解的脂多糖等。三大特点： 耐热性强。 可滤过性，可通过一般滤器进入滤液中，但能够被活性炭、海澡土滤器等吸附。不挥发性。热原污染的途经：注射用水从原辅料中带入从容器、用具、管道和装置中带

12、入制备过程中的污染除菌过滤和湿热灭菌已被证明不能有效地除去内毒素，应以适当的时间间隔对设备和用具进行清洁、干燥或消毒，以控制微生物污染水和内毒素的影响。清洁后应及时干燥，必要时进行灭菌处理。去除内毒素的方法： 加热法 酸碱法 蒸馏法 吸附法 超滤法 其他方法如离子交换法、凝胶过滤法、微波、反渗透。二、时限管理第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。三、批次划分第六十条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批：同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯：粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批：冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批：眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。四、清场管理第199条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还