制剂新技术课件

1、 第第1616章章 制剂新技术制剂新技术n固体分散技术固体分散技术n包合技术包合技术n微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术n脂质体的制备技术脂质体的制备技术n纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术n纳米囊与纳米球的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术 第一节第一节 固体分散技术固体分散技术一、概述一、概述n固体分散体（固体分散体（solid dispersionsolid dispersion）系指系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。体系。n将药物制成固体分散体所采用的制

2、剂技将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为术称为固体分散技术固体分散技术。固体分散技术固体分散技术 固体分散技术固体分散技术19611961年提出。是将难溶性药物高年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度，从而提，从而提高药物的吸收和生物利用度。将高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体固体分散体作为作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。制剂。 依据：依据：Noyes-WhitneyNoyes-Whitn

3、ey方程，溶出速率随分散度方程，溶出速率随分散度增加而提高。增加而提高。固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：n增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；n控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；n利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；和刺激性；n使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性

4、载体材料一、水溶性载体材料一、水溶性载体材料 聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）：）：良好的水溶性，较低的良好的水溶性，较低的熔点（熔点（50-6350-63C C），化学性质稳定。常用的），化学性质稳定。常用的有有PEG4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等等。 聚维酮类（聚维酮类（PVPPVP）：）：熔点高，对热稳定，易熔点高，对热稳定，易但吸潮。但吸潮。二、难溶性载体材料二、难溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）是是 一理想的不溶性载体一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。材料，广泛应用于缓释固

5、体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。有机溶剂，采用溶剂分散法制备。ECEC的粘度和用量均影响的粘度和用量均影响释药速率，可加入释药速率，可加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂可等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。以调节释药速率，获得更理想的释药效果。 聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的为含季铵基的聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂EudragitEudragit （包括（包括RLRL和和RSRS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体

6、分散体的材料。此类固液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类：其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等脂质材料、微溶的表面活性剂等三、肠溶性载体材料三、肠溶性载体材料n聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：常用常用号及号及号聚丙烯酸树脂，号聚丙烯酸树脂，前者在前者在pH6pH6以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在pH7pH7以上的介以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。的固体分散体。n纤维素类：纤维素类：醋酸纤维素

7、酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAP）、羟丙甲纤维）、羟丙甲纤维素酞酸酯（素酞酸酯（HPMCPHPMCP，其商品有两种规格，分别为，其商品有两种规格，分别为HP50HP50、HP55HP55）以及）以及羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（CMECCMEC）等，均能溶于肠等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。吸收、生物利用度高的固体分散体。v简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在

8、载体材料中。式分散在载体材料中。v固体溶液：固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。 v按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。结构，分为置换型和填充型。v共沉淀物：共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。一、熔融法：一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态

9、晶核迅速形成。胶态晶核迅速形成。二、溶剂法二、溶剂法（共沉淀法）：（共沉淀法）：将药物和载体共同溶将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。共沉淀物。三、溶剂三、溶剂- -熔融法：熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素维生素A A、D D、E E等）

10、。等）。四、溶剂四、溶剂- -冷冻干燥法：冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。载体材料以氢键结合，形成固体分散体。n六、双螺旋挤压法：六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以

11、上载体材料，制备温度可时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。定。 固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理速释：速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。的聚集，有利于药物的迅速释放。 载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有

12、抑晶作用，从而促进药物的溶出。分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。缓释：缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的载体材料的网状骨架网状骨架扩散，达到缓释目扩散，达到缓释目的。的。 固体分散体的物相鉴定固体分散体的物相鉴定n 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n 热分析法热分析法n 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法n 红外光谱法红外光谱法n 核磁共振谱法核磁共振谱法u定义定义u发展发展 u组成及分类组成及分类u包合原理包

13、合原理u包合材料包合材料定定 义义包合技术：包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子系指一种分子被包嵌于另一种分子 的孔穴结构内，形成包合物的过程。的孔穴结构内，形成包合物的过程。包合物（包合物（inclusion compoundinclusion compound）：）：是一种分子是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。的复合物。包合物的组成包合物的组成v主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子足以将客分子( (药物药物) )容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。主分子（主分子

14、（host moleculehost molecule）客分子（客分子（guest moleculeguest molecule）分子囊分子囊按主分子的构成分为：按主分子的构成分为：u 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚u 单分子包合物：环糊精单分子包合物：环糊精u 大分子包合物：葡聚糖凝胶大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：u 管形包合物管形包合物u 笼形包合物笼形包合物u 层状包合物层状包合物管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物笼形包合物笼形包合物包合材料包合材料 环糊精环糊精（cyclodextri

15、ncyclodextrin，CYD)CYD)：淀粉用嗜碱淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。性白色结晶粉末。 结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有内部为疏水性。有、三中三中CYDCYD，最常用，最常用的为的为-CYD-CYD。1.1.环糊精的分子结构环糊精的分子结构OOOOOOOOOOOOOOROHOROHOHOHORHOHOROHOHOHOOHOHOHOROHHOHORO实实 例例

16、 照照 片片项项 目目-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 67 78 8M Mr r9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm2525D D（H H2 2O O）+150.5+150.5+162.5+162

17、.5+177.4+177.4溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25）14514518.518.5232232结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状梭柱状梭柱状 -CD-CD不同温度的水中溶解度不同温度的水中溶解度温度温度（）2020404060608080100100水溶水溶解度解度（g/Lg/L）181837378080183183256256包合原理包合原理物理过程：物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：形成条件：取决于主分子和客分子的立体结取决于主分子和客分子的立体结 构和极性。构和极性。图图 例例两种CYD包合前列腺

18、素F2-CYD包合吲哚美辛包合物的特点包合物的特点增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度u 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发u 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性u 提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防光分解防光分解防热破坏防热破坏包合物的制备包合物的制备n饱和水溶液法饱和水溶液法n研磨法研磨法n冷冻干燥法冷冻干燥法n喷物干燥法喷物干燥法包合物的制备包合物的制备 一、饱和水溶液法：一、饱和水溶液法：将将CYDCYD配成饱和水溶液，加入药配成饱和水溶液，加入药物，混合物，混合30min30min以上，使药物与以上，使药物与CYDCYD形成包合

19、物后析出。形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。 二、研磨法：二、研磨法：取取CYDCYD加入加入2-52-5倍量的水混合倍量的水混合，研匀，加，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。干燥即得。三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法: :此法适用于制成包合物后易溶于水、且在此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。可制成注射用粉末。 四、喷物干燥法：四、喷物干燥法：此

20、法适用于难溶于水、疏水性药物。此法适用于难溶于水、疏水性药物。 以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。饱和水溶液法饱和水溶液法n将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。n制备条件：制备条件：包合过程中影响包合率的主要因素包包合过程中影响包

21、合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；n客分子为油，投料比一般认为油：客分子为油，投料比一般认为油：-CD=1-CD=1：6 6时时包合效果比较理想。包合效果比较理想。n包合时混合时间包合时混合时间3030分钟以上。分钟以上。包合物的验证方法包合物的验证方法n（一）（一）X X射线衍射法射线衍射法n（二）红外光谱法（二）红外光谱法n（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法n（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法n（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法n（六）热分析法（六）热分析法n（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法n（八）紫外分光光度法（八）紫外分光

22、光度法第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）即微型包囊，即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态或者液体药物材）作为囊膜壁壳，将固态或者液体药物（囊心物）包裹而成的药库型微囊。（囊心物）包裹而成的药库型微囊。药物微囊化的目的：药物微囊化的目的：1 1、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；2 2、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；3 3、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；4 4、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；5 5、使液

23、态药物固体化；、使液态药物固体化；6 6、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；7 7、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；8 8、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。n微囊的囊心物微囊的囊心物(core material)(core material)即是被包囊的特定物质即是被包囊的特定物质，主药和附，主药和附加剂（固体或液体）如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、加剂（固体或液体）如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，如是液体，则可以是溶液、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。乳状液

24、或混悬液。n通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。加入附加剂。n若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。n另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。囊心物囊心物囊囊

25、 材材对囊材的一般要求：对囊材的一般要求： 性质稳定性质稳定 有适宜的释药速率有适宜的释药速率 无毒、无刺激无毒、无刺激 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定 有一定的强度及可塑性，有一定的强度及可塑性， 能完全包封囊心物能完全包封囊心物 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点囊囊 材材分三类：分三类：1 1、天然高分子材料：、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。盐。 壳聚糖壳聚糖* * *： 有甲壳素脱乙酰化后制得的一种有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳

26、离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。囊囊 材材2 2、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐(CMC-Na(CMC-Na) )、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)(EC)等。等。3 3、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸、聚氨基酸等。微囊化方法微囊化方法一、物理化学法：一、物理化学

27、法：又称相分离法，是在芯料与囊又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中材的混合物中( (乳状或混悬状乳状或混悬状) )，加入另一种物质，加入另一种物质( (无机盐或非溶剂或采用其他手段无机盐或非溶剂或采用其他手段) )，用以降低囊，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。化的过程。 微囊化步骤：微囊化步骤：n囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。囊材的固化四步。微囊化物理化学方法微囊化物理化学方法

28、v复凝聚法复凝聚法v溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法v改变温度法改变温度法v液中干燥法液中干燥法原理：原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。n单凝聚法：单

29、凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。高分子材料的溶解度而凝聚成囊。 固体或液体药物固体或液体药物 3%-5%3%-5%明胶明胶溶液溶液 混悬液（乳状液）混悬液（乳状液） 5050C C，加，加10%10%醋酸溶液调节醋酸溶液调节 pH3.5-3.8pH3.5-3.8，加，加60%60%硫酸钠硫酸钠 凝聚囊凝聚囊 加稀释液加稀释液 沉降囊沉降囊 1515C C以下，以下，37%37%甲醛溶液甲醛溶液 （20%NaOH20%NaOH调节调节pH8-9pH8-9） 固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微 囊囊单凝聚法制备微囊的单凝聚

30、法制备微囊的工艺流程工艺流程成囊条件成囊条件流程说明（成囊条件）流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。度越低，越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。不含药物的空囊。由于明胶中有氨离子，在由于明胶中有氨离子，在pHpH为为3.2-3.83.2-3.8之间，可吸附之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊较多的水分子降低凝聚囊- -水间的界面张力

31、，凝聚囊水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。的流动性好，易于分散呈小球形。由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，明胶分子互相交联而固化，其最佳其最佳pHpH范围是范围是8-98-9。n2 2、复凝聚法、复凝聚法(complex coacervation(complex coacervation) )n利用两种聚合物在不同利用两种聚合物在不同pHpH时电荷的变化时电荷的变化( (生生成相反的电荷成相反的电荷) )引起相分离引起相

32、分离- -凝聚，称作复凝聚，称作复凝聚法。凝聚法。n复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。n复凝聚法的基本过程：复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶如用阿拉伯胶( (带负电带负电荷荷) )和明胶和明胶(pH(pH在等电点以上带负电荷，在等电在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷点以下带正电荷) )作囊材，药物先与阿拉伯胶作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物续相，药物( (芯材芯材) )为分散相，在为分散相，在

33、40-6040-60温度温度下与等量明胶溶液混合下与等量明胶溶液混合( (此时明胶带负电荷或此时明胶带负电荷或基本上带负电荷基本上带负电荷) )，然后用稀酸调节，然后用稀酸调节pH4.5pH4.5以下以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。聚，使药物被包裹。n与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：成纤维素有：CMCCMC、CAPCAP等。等。 n可作复合材料的还有：可作复合材料的还有：海藻酸盐与聚赖氨酸海藻酸

34、盐与聚赖氨酸( (或壳聚糖或壳聚糖) )、白蛋白与海藻酸、白蛋白与海藻酸( (或阿拉伯胶或阿拉伯胶) )。复凝聚法的复凝聚法的工艺流程工艺流程微囊化方法微囊化方法二、物理机械法：二、物理机械法：在气相中进行微囊化在气相中进行微囊化 喷雾干燥法喷雾干燥法 喷雾凝结法喷雾凝结法 空气悬浮法空气悬浮法 多孔离心法多孔离心法 锅包衣法锅包衣法微囊化方法微囊化方法三、化学法：三、化学法：在溶液中单体或者高分子通过在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。 界面缩聚法界面缩聚法 辐射交联法辐射交联法影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素n1 1、囊

35、心物的大小、囊心物的大小n通常如要求微囊粒微约为通常如要求微囊粒微约为10m10m时，囊心物粒径应达时，囊心物粒径应达1-2m1-2m；要求微囊粒微约为；要求微囊粒微约为50m50m时，囊心物粒径应时，囊心物粒径应达在达在6m6m以下。以下。n2 2、囊材的用量、囊材的用量n一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。度相同的微囊，所需囊材愈多。n 3 3、制备方法、制备方法n4 4、制备温度、制备温度n一般温度愈低，粒径愈大。一般温度愈低，粒径愈大。n5 5、制备时的搅拌速度、制备时的搅拌速度n在一定程度下高速搅拌，微囊

36、粒径小；低速搅在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。拌，微囊粒径大。n但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。并而粒径变大。n6 6、附加剂的浓度、附加剂的浓度微囊中药物的释放微囊中药物的释放u微囊中药物的释放关键在于微囊中药物的释放关键在于囊壁的溶解囊壁的溶解。而囊壁的溶。而囊壁的溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pHpH值以及温度等。这个属于物理化学过程。这个过程值以及温度等。这个属于物理化学过程。这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时定量得从微囊是可

37、以掌控的。所以，可以使药物定时定量得从微囊中释放出来。中释放出来。u因此使药物缓慢释放的方法之一，是将药物先制成溶因此使药物缓慢释放的方法之一，是将药物先制成溶解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然后进行微解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然后进行微囊化。囊化。微球的制备微球的制备n微球微球(microspheres(microspheres) )系药物与高分子材料制系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为微球的粒径范围为1-2501-250 m

38、 m。n目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛的黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。芬微球等。 常用的材料常用的材料n天然高分子材料天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等n合成与半合成的材料合成与半合成的材料有聚酯类有聚酯类( (聚乳酸、丙交聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚酯乙交酯共聚物、聚3-3-羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等) )、聚丙、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯

39、素、纤维醋法酯(CAP)(CAP)等。等。药物在微球中的分散状态药物在微球中的分散状态n药物在微球中的分散状态通常有三种情况：药物在微球中的分散状态通常有三种情况：n溶解在微球内；溶解在微球内；n以结晶状态镶嵌在微球内；以结晶状态镶嵌在微球内；n药物被吸附或镶嵌在微球表面。药物被吸附或镶嵌在微球表面。n1. 1. 乳化交联法乳化交联法 n本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的搅拌乳化，形成稳定的W/OW/O型或型或O/WO/W型乳状液，型乳状液，加入化学

40、交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。微球。明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法的交联法 利用醇醛缩合反应进行交联法利用醇醛缩合反应进行交联法n利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)(PVA)、壳聚糖等。、壳聚糖等。n如以药物、如以药物、PVAPVA、交联剂和交联介质为水相，含乳化剂、交联剂和交联介质为水相，含乳化

41、剂的液状石蜡为油相，经乳化形成的液状石蜡为油相，经乳化形成W/OW/O型乳状液，乳滴中型乳状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。发生醇醛缩合反应交联成微球。醇醛缩合反应工艺流程醇醛缩合反应工艺流程2. 2. 液中干燥法液中干燥法n本法以药物与聚酯材料本法以药物与聚酯材料( (或其它高分子材料或其它高分子材料) )组组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，形成稳定的形成稳定的O/WO/W型乳状液，加水萃取型乳状液，加水萃取( (亦可同时亦可同时加热加热) )挥发除去有机相，即得微球。挥发除去有机相，即得微球。3. 3. 喷雾干燥法喷雾干燥法n将药物

42、与高分子材料的溶液或混合液，经蠕将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，即得微球。即得微球。n如磷酸地塞米松微球的工艺流程：如磷酸地塞米松微球的工艺流程：影响微球质量的因素影响微球质量的因素n1. 1. 不同成球方法的影响不同成球方法的影响 n2. 2. 溶剂的影响溶剂的影响 n3. 3. 药物性质的影响药物性质的影响 n4. 4. 材料的影响材料的影响 n5. 5. 药物与材料比的影响药物与材料比的影响 n6. 6. 表面活性剂的影响表面活性剂

43、的影响 n7. 7. 搅拌速率的影响搅拌速率的影响 n8. 8. 其它因素的影响其它因素的影响 白蛋白微球白蛋白微球 白蛋白是体内的生物降解物质，注入肌体后，在肌体白蛋白是体内的生物降解物质，注入肌体后，在肌体的作用下逐渐降解后清除，性能稳定、无毒、无抗原性。的作用下逐渐降解后清除，性能稳定、无毒、无抗原性。v 热变性法：热变性法： 将药物与将药物与25%25%的清蛋白水溶液混合，加入含适量乳化的清蛋白水溶液混合，加入含适量乳化剂的棉籽油制成剂的棉籽油制成W/OW/O的初乳。另取适量油加热至的初乳。另取适量油加热至100-100-130130C C或着或着160-180160-180C C（根

44、据药品性质与释放速度而（根据药品性质与释放速度而定），控制搅拌速度将初乳加入热油中，约定），控制搅拌速度将初乳加入热油中，约20min20min，使清，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附着油，干燥即得。蛋白乳滴固化成球，洗除附着油，干燥即得。v化学交联法化学交联法 用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之变性用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之变性常用的交联剂有甲醛、戊二醛、常用的交联剂有甲醛、戊二醛、2 2，3-3-丁二酮对苯丁二酮对苯酰氯等。酰氯等。v聚合物分散法聚合物分散法v界面缩聚法界面缩聚法白蛋白微球白蛋白微球目前已经研制的白蛋白微球有：目前已经研制的白蛋白微球有：v环丙沙星白蛋白微球：环丙沙

45、星白蛋白微球：采用采用“喷雾干燥喷雾干燥- -热变热变性性”工艺，企图改善其肺部药动学参数，增工艺，企图改善其肺部药动学参数，增加药物在呼吸道底部的分布。加药物在呼吸道底部的分布。v氟尿嘧啶白蛋白微球：氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒径较小（微球粒径较小（0.4-0.4-1.0m1.0m），企图通过静脉注射达到靶向目的。），企图通过静脉注射达到靶向目的。聚乳酸、聚乳酸乙酸微球聚乳酸、聚乳酸乙酸微球聚乳酸聚乳酸（PLAPLA）是一种无毒可生物降解的）是一种无毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分PLAPLA和和PLCAPLCA微球均采用乳化分散法

46、和相分离凝聚微球均采用乳化分散法和相分离凝聚法制备。相分离法适合水溶性法制备。相分离法适合水溶性药物微球的制备，药物微球的制备，乳化分散法对水溶性、脂溶性药物均适宜。乳化分散法对水溶性、脂溶性药物均适宜。明胶微球明胶微球 明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，具生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材料。有具生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材料。有人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球，动物人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球，动物实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不易产生侧支实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不易产生侧支循环，提高了对肿瘤细胞的杀死指数。循环，提高了

47、对肿瘤细胞的杀死指数。壳聚糖微球壳聚糖微球壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一种极有发展前途的药用辅料。物可降解性，是一种极有发展前途的药用辅料。壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸发溶剂、喷壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸发溶剂、喷雾干燥、液中干燥等方法。雾干燥、液中干燥等方法。聚羟基丁酸酯微球聚羟基丁酸酯微球 聚羟基丁酸酯（聚羟基丁酸酯（PHBPHB）为微生物合成的新型）为微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中长期降解可降解材料，生物降解性好，具有中长期降解周期。适合作为中长期控释药物的载体。周期。适合作为中长期控释药物的载体。磁性微球

48、磁性微球v首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球。v磁性微球可减少用药剂量，增强药物对靶组织磁性微球可减少用药剂量，增强药物对靶组织的特异性，提高疗效，减少不良反应。的特异性，提高疗效，减少不良反应。生物粘性微球生物粘性微球v生物粘性微球只指药物与粘附材料发散在载体中生物粘性微球只指药物与粘附材料发散在载体中或者与粘附材料包被含药微球而制得。治疗时，或者与粘附材料包被含药微球而制得。治疗时，微球到达黏膜表面时，其中黏附材料可与生物黏微球到达黏膜表面时，其中黏附材料可与生物

49、黏膜产生黏附作用，从而在黏膜表面滞留较长时间，膜产生黏附作用，从而在黏膜表面滞留较长时间，持续释放药物。持续释放药物。v其材料有脱乙酰壳多糖、聚丙基纤维素、卡波泊、其材料有脱乙酰壳多糖、聚丙基纤维素、卡波泊、羧甲基纤维素钠（羧甲基纤维素钠（CMC-Na)CMC-Na)等。制备方法有喷雾等。制备方法有喷雾干燥、溶媒干燥法等。目前处在研究阶段。干燥、溶媒干燥法等。目前处在研究阶段。微囊、微球的质量评价微囊、微球的质量评价n1 1、形态、粒径及其分布、形态、粒径及其分布n可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形态，态，微囊形态微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭

50、囊应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物，状物，微球应为微球应为圆整球形或椭圆形的实体。圆整球形或椭圆形的实体。n用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察少观察500500个微囊或微球，并将粒径范围划分个微囊或微球，并将粒径范围划分为若干单元为若干单元( (如如5-105-10、10-1510-15、15-2015-20 m m等等) )。n粒径分布可用粒径分布可用跨距跨距(span)(span)表示，跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。n2 2、药物含量测定、药物含量测定n一般采用溶剂提取法。一般采用溶剂提取法。n溶剂

51、的选择原则：应使药物最大限度溶出而溶剂的选择原则：应使药物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。n3 3、药物的载药量、药物的载药量(drug-loading rate)(drug-loading rate)和包封率和包封率(entrapment rate)(entrapment rate)n载药量载药量=(=(微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量/ /微囊（球）的总重量微囊（球）的总重量) ) 100%100%n包封率包封率=微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量/ (/ (微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量+ +介质介质中的药量中的药量)

52、 ) 100% 100% n包封产率包封产率= = 微囊（球）内的药量微囊（球）内的药量/ / 投药量投药量) ) 100% 100% n载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾干燥法载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率和空气悬浮法可制得包封产率95%95%的微囊，而用相分离法制的微囊，而用相分离法制得的微囊包封产率常为得的微囊包封产率常为20-80%20-80%。n4 4、微囊中药物的释放速度、微囊中药物的释放速度n可采用桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和可采用桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和流池法等测定。流池法等测定。n5 5、有机溶剂残留量、

53、有机溶剂残留量n参考参考ICHICH规定规定 第六节第六节 脂质体的制备技术脂质体的制备技术n脂质体（脂质体（LiposomesLiposomes）：）：是一种类似生物膜结是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。构的双分子层微小囊泡。n分类：分类：n单室、多室脂质体单室、多室脂质体n脂质体的组成和结构：脂质体的组成和结构：n脂质体系由脂质体系由磷脂为膜材磷脂为膜材及及附加剂（如胆固醇）附加剂（如胆固醇）组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲油基团。油基团。脂质体常用的膜材脂质体常用的膜材n磷脂类：磷脂类：卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、合成磷卵磷脂、大豆磷脂

54、、脑磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（脂如磷脂酰乙醇胺（PEPE）、合成二棕榈酰）、合成二棕榈酰-DL-DL-磷脂酰胆碱（磷脂酰胆碱（Synthetic dipalmitoyl-Synthetic dipalmitoyl-DLDL-phosphatidyl choline-phosphatidyl choline 简称简称DPPCDPPC）、合）、合成磷脂酰丝氨酸（成磷脂酰丝氨酸（PhosphatidylPhosphatidyl Serine, Serine, PSPS）、磷脂酰肌醇（）、磷脂酰肌醇（Phosphatidyl inostiolsPhosphatidyl inostiols简称简称P

55、IPI）等）等n胆固醇类：胆固醇类：胆固醇、胆固醇乙酰脂、胆固醇、胆固醇乙酰脂、- -谷甾谷甾醇、牛胆酸钠等醇、牛胆酸钠等单室脂质体的结构图单室脂质体的结构图多室脂质体的结构图多室脂质体的结构图脂质体的性质脂质体的性质n1.1.相变温度相变温度n当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物序排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物理性质的一系列变化，可由理性质的一系列变化，可由“胶晶胶晶”态变为态变为“液晶液晶”态，膜的横切面增加，双分子层厚度态，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为减小，

56、膜流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度（相变温度（phase transition temperaturephase transition temperature）。）。n含酸性脂质，如磷脂酸（含酸性脂质，如磷脂酸（PAPA）和磷脂酰丝氨）和磷脂酰丝氨酸（酸（PSPS）等的脂质体荷负电，含碱基（胺基）等的脂质体荷负电，含碱基（胺基）脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电，不含脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性对离子的脂质体显电中性。脂质体表面电性对其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大。作用影响较大。 脂质

57、体的作用特点脂质体的作用特点n1.1.脂质体的靶向性脂质体的靶向性 n（1 1）被动（天然）靶向性：）被动（天然）靶向性：n（2 2）物理和化学靶向性：）物理和化学靶向性：n（3 3）主动靶向性：）主动靶向性：n2.2.脂质体的长效作用（缓释性）脂质体的长效作用（缓释性） n3.3.脂质体降低药物毒性脂质体降低药物毒性 n4.4.脂质体能保护被包封的药物，提高药物稳定性脂质体能保护被包封的药物，提高药物稳定性 n5.5.脂质体的细胞亲和性与组织相容性脂质体的细胞亲和性与组织相容性脂质体作为药物载体的应用脂质体作为药物载体的应用n1.1.抗肿瘤药物的载体抗肿瘤药物的载体 n2.2.抗寄生虫药物载

58、体抗寄生虫药物载体 n3.3.抗菌药物载体抗菌药物载体 n4.4.激素类药物载体激素类药物载体 n5.5.酶的载体酶的载体 n6.6.作为解毒剂的载体作为解毒剂的载体 n7.7.作为免疫激活剂、抗肿瘤转移作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 n8.8.抗结核药物的载体抗结核药物的载体 n9.9.脂质体在遗传工程中应用脂质体在遗传工程中应用 n10.10.脂质体作为基因治疗药物的载体脂质体作为基因治疗药物的载体脂质体的制备方法脂质体的制备方法n（一）薄膜分散法（一）薄膜分散法（Thin-film dispersion Thin-film dispersion methodmethod）n又称干膜（分散）法，系将磷脂等膜材溶于适又称干膜（分散）法，系将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂中，脂溶性药物可加量的氯仿或其它有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成大多层物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成大多层（Large multilamellarLarge multilamellar）脂质