体内药物分析

1、药物在体内的存在状态与生物转化药物分析唐雪谦2014.10.15药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄(ADME)药物从给药部位进入血液循环的过程药物从给药部位进入血液循环的过程吸收吸收分布分布代代谢谢排泄排泄药物从吸收部位进入血浆后，在血液和药物从吸收部位进入血浆后，在血液和组织的转运过程组织的转运过程又称生物转化，指药物被机体吸收后，在又称生物转化，指药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构可发生改变的过程结构可发生改变的过程 体内药物或其代谢物排除体外的过程体内药物或其代谢物排除体外的过程药药物

2、物代谢代谢药理作用激活药理作用激活药理作用失活药理作用失活活性降低活性降低活性增强活性增强产生毒性代谢物产生毒性代谢物代谢一般使药物极性增大，有利于药物从体内排出代谢一般使药物极性增大，有利于药物从体内排出一、药物代谢的临床意义一、药物代谢的临床意义左旋多巴酶解脱羧多巴胺 （产生活性） 磺胺类药物乙酰化代谢物（无活性） 氯丙嗪去甲氯丙（活性下降） 非那西丁对乙酰氨基酚（活性降低）异烟肼乙酰肼（肝损害）二、药物代谢的药学意义二、药物代谢的药学意义吸收的药物在体内并不一定都经过代谢，不代谢的药吸收的药物在体内并不一定都经过代谢，不代谢的药物，以原型排出体外，有些药物部分代谢。物，以原型排出体外，有

3、些药物部分代谢。影响药物作用的强弱和持续时间的长短。影响药物作用的强弱和持续时间的长短。影响药物治疗的安全性。影响药物治疗的安全性。123药药物物自发代谢自发代谢全身全身肝脏或者其他组织肝脏或者其他组织药物代谢酶药物代谢酶微粒体酶微粒体酶：滑面内质网含有丰富的药物代：滑面内质网含有丰富的药物代谢酶，在体外匀浆组织中，滑面内质网课形谢酶，在体外匀浆组织中，滑面内质网课形成许多碎片，称为微粒体，这些酶也称为微成许多碎片，称为微粒体，这些酶也称为微粒体酶（肝脏微粒体酶活性最强）粒体酶（肝脏微粒体酶活性最强）非微粒体酶非微粒体酶：在细胞内其他部分的代谢酶：在细胞内其他部分的代谢酶大多数药物大多数药物结

4、构类似于结构类似于体内内源性体内内源性物质、脂溶物质、脂溶性小、水溶性小、水溶性较大的药性较大的药物物三、药物代谢酶及其组织分布三、药物代谢酶及其组织分布1氧氧 化化 酶酶23细胞色素细胞色素P450酶（酶（CYP）：又称混合功能氧化酶和单加氧酶。由细胞色素P450、 NADPH（辅酶，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯）、分子氧等组成。肝脏中含有丰富的CYP酶，肾、脑、肺等组织中也存在。CYP酶系不仅存在于内质网，在线粒体或核酶内均含有。特异性不强，可催化多种药物，且酶的活性可受到多种药物的诱导或抑制。黄素单加氧酶（黄素单加氧酶（FMO）：）：是一组依赖黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），NADPH

5、和分子氧的微粒体酶。FMO的不同亚型在不同组织和不同人群中具有不同的分布特征可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的药物的氧化单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAO）：）：机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要是单胺类物质。MAO分布于肝脏、脑等器官的线粒体和血浆中。还原反应主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能集团还原反应主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能集团进行反应。进行反应。还原反应有两种机制：一种是通过还原型黄素腺嘌呤二核苷酸还原反应有两种机制：一种是通过还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），另一种是），另一种是CYP酶参与的还原反应酶参与的还原反应能进

6、行还原反应的酶系包括：乙醇脱氢酶（能进行还原反应的酶系包括：乙醇脱氢酶（ADH）、醛）、醛-酮还原酶酮还原酶（AKRs）、羰基还原酶（）、羰基还原酶（CBRs）、醌还原酶、）、醌还原酶、CYP还原酶和一些消还原酶和一些消化道细菌产生的还原酶。化道细菌产生的还原酶。还还原酶原酶催化底物进行加氢反应（还原反应）的酶催化底物进行加氢反应（还原反应）的酶 。机体内大部分的酶系都可以催化还原反应，机体内大部分的酶系都可以催化还原反应，而且不同酶系的反应底物没有明确界限。在而且不同酶系的反应底物没有明确界限。在机体不同的组织和器官均有分布。机体不同的组织和器官均有分布。水解酶水解酶：主要是催化含有酯键、酰

7、胺和酰肼等结构的药物水主要是催化含有酯键、酰胺和酰肼等结构的药物水解使其生成酸，或将杂环水解开环。解使其生成酸，或将杂环水解开环。水水 解解 酶酶12环氧水解酶（环氧水解酶（EH）：）：是一组催化环氧化合物水解为相应邻位二醇的酶类。EH位于不同的组织和器官，各种EH其作用范围和底物特异性不同。EH可分为微粒体酶型EH（MEH）及可溶性EH（SEH）。酯键水解酶酯键水解酶：在体内可水解多肽类、酰胺、卤化物以及羧酸酯、硫酸酯和磷酸酯的酶类。羧酸酯酶（CES）和胆碱酯酶（CHE）是人体内最为重要的酯键水解酶系。转移酶转移酶：能够催化除氢以外的各种化学官能团从一种底物转：能够催化除氢以外的各种化学官能

8、团从一种底物转移到另一种底物（结合反应）的酶类。移到另一种底物（结合反应）的酶类。 转转 移移 酶酶13245葡萄糖醛酸转移酶（葡萄糖醛酸转移酶（UGT）：）：是一种以鸟苷-5-二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA)为糖基供体与底物反应的酶甲基化转移甲基化转移酶酶（MT）：儿茶酚-O-甲基化转移酶（COMT）巯嘌呤甲基转移酶（TPMT)N-甲基化转移酶磺基（硫酸基）转移酶（磺基（硫酸基）转移酶（SULT）：）：是机体催化多种内源性和外源性物质硫酸化的关键酶N-乙酰化转移酶（乙酰化转移酶（NAT）：）：是机体内催化体内含氮那物质使其发生乙酰化的酶系。谷胱甘肽谷胱甘肽-5-转移酶（转移酶（GST）：）：可

9、催化机体内某些内源性及外源型物质的亲电基团与还原型谷胱甘肽（GSH）结合，将亲电子疏水性物质与GSH结合成易于排泄的物质。四、药物代谢反应的类型四、药物代谢反应的类型相相 (phase)反应反应：包括 氧化反应、还原反应和氧化反应、还原反应和水解反应，水解反应，参与反应的药物代谢酶依次为氧化酶、还原酶和水解酶。通常是脂溶性较强的药物通过相反应生成极性基团。相相(phase)反应反应：即结合反应结合反应，参与反应的药物代谢酶为转移酶。通常是药物或相 反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质结合生成结合物。一、氧化反应（Oxidation） 在药物的环系结构或脂链结构的碳上形成羟基或羧基

10、，在氮、氧、硫原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。HNHNOSOOCH3CH2OHHNHNOSOOCOOHHNHNOSOO1、氧化反应1)、侧链烷基氧化反应侧链烷基氧化反应：侧链氧化可将烷基氧化成为醇或酸醇或酸甲苯磺丁脲中甲基的氧化过程 2）氮原子的氧化反应）氮原子的氧化反应：主要为N-羟基化反应羟基化反应，这类反应主要是以伯胺、仲胺、芳胺和芳基酰胺为反应底物。氨苯砜中氨基的氧化反应过程NH2SOONHOH3）硫原子的氧化反应）硫原子的氧化反应：在机体内一般直接生成亚砜亚砜或砜类砜类化合物奥美拉唑中硫原子的氧化反应过程2、还原反应、还原反应1)羰基的还原羰基的还原：ONOHNO2NCH2OH

11、HONHCOCHCl2HH6-S美沙酮(3S，6S)-(-)美沙酮2）硝基的还原硝基的还原：H2NCH2OHHONHCOCHCl2HH氯霉素中硝基的还原反应COOHOOCOOHOHHOO1）酯类药物酯类药物：3、水解反应、水解反应+阿司匹林的水解反应过程2）酰胺类药物酰胺类药物：CH3CH3NH2COHON(C2H5)2HOO+利多卡因的水解反应过程四、结合反应四、结合反应 药物分子或官能团化反应代谢物中的极性基团极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）和羧基等，在酶催化下与活化的内源性小分子内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸和谷胱甘肽等结合。结合后的产物无生理活性；除甲基化反应和乙酰化反应外

12、，大多极易溶于水，从尿中或胆汁中排出体外。该过程是药物失活和消除的重要途径。1）甲基化结合反应甲基化结合反应： 药物甲基化的部位通常在药物结构中的N、O、S等杂原子上，甲基的主要来源是蛋氨酸。N+ONH2CH3烟酰胺的甲基化结核反应过程4、结合反应、结合反应2）硫酸化结合反应：硫酸化结合反应： 药物发生硫酸化反应的部位主要是羟基羟基和氨基氨基，与硫酸结合的产物称为硫酸酯，与氨基结合的产物称为氨基磺酸酯。HOOHNOHSHOOO沙丁胺醇的磺酸化结合反应过程3）乙酰化结合反应：乙酰化结合反应：NHNHNNOOSO磺胺嘧啶的乙酰化结合反应过程4）葡萄糖醛酸结合反应：葡萄糖醛酸结合反应：OCOOHOHOHHOHOROOHOCOOHOHOHOHOOR+UGTs葡萄糖醛酸结合反应机制5）谷胱甘肽结合反应：谷胱甘肽结合反应：ClOCH2H3CCOOHG-S-ClOCH2H3CCOOHSGHH+依他尼酸的谷胱甘肽结合反应过程5、多类型反应、多类型反应药物在体内的代谢反应是一个很复杂的过程，许多药物