RAAS抑制剂的保护之旅20100217

1、RAAS抑制剂的保护之旅抑制剂的保护之旅M000831101目录 引子： 透过现象看本质：从“数值”到“功能” Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知ASH更新高血压定义：高血压不仅仅意味着血压升高J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Nov;11(11):6112009年ASH更新了高血压的定义：高血压是一种逐渐进展的心血管综合征，由多种复杂、相关的因素所致。这个综合征的早期标志常常出现在血压持续升高以前，所以不能仅仅根据血压数值水平对高血压进行分期。高

2、血压的进展过程与心脏及血管的功能和结构异常密切相关。这些异常可引起心脏、肾脏、脑、血管和其他器官的损害，导致过早发病和死亡ASH更新高血压分期：聚焦靶器官损伤正常1期高血压2期高血压3期高血压血压或CVD进程正常血压或偶见血压升高偶有或间断地血压升高血压持续升高血压持续升高无可查出的CVD早期CVD进行性CVD晚期CVD心血管危险因素无有几种危险因素有多种危险因素有多种危险因素早期疾病标志无一般常有明显明显进展性靶器官病变靶器官病变无无有早期表现明显有或无CVD事件分期依据高血压CVD风险及靶器官损伤证据，而不仅仅是血压水平J Clin Hypertens (Greenwich). 2009

3、Nov;11(11):611组织RAAS-损伤靶器官的重要系统血流动力学因素非血流动力学因素高血压靶器官损伤组织RAAS血压组织RAAS长期作用：引起靶器官损伤Journal of Human Hypertension (2004) 18, 599606循环循环RAAS组织组织RAAS短期作用短期作用长期作用长期作用血管紧张素血管紧张素通过刺激醛固酮分泌对钠水进行重吸收收缩血管正性肌力作用致心律失常作用肾小球内压增加蛋白尿肾小球硬化血管重塑动脉粥样硬化心脏肥厚组织RAAS的水平高于血浆RAASAng (fmol/g)10001101000.1Ang IAng IIPlasmaHeartKidn

4、eyAdrenalvan Kats et al., Circulation 2000; van Kats et al., Kidney Int 2001目录 引子： 透过现象看本质：从“数值”到“功能” Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知RAAS抑制剂治疗心肌梗死、心衰的历程198519881992首先发现ACEI可改善心梗大鼠预后首项心梗患者临床试验提示ACEI可改善心梗后患者心室重塑大规模临床试验证实ACEI可降低心梗后死亡率自1996今ACC/AHA指南推荐RAAS抑制剂作为心

5、梗后标准治疗动物试验2001VALIANT、Ve-HeFT、CHARM大规模RCT证实ARB可在标准治疗的基础上进一步改善心梗、心衰预后病生理机制临床RCT验证提出假设指南制订心室重构：始于RAAS过度激活AT1VsmcEcFbCm增生凋亡胶原TIMP-1肥大增殖ECM心肌内血管变化心肌内血管变化细胞外基质变化细胞外基质变化心肌细胞变化心肌细胞变化心肌肥大与重构心肌肥大与重构ANG IIIANG II 过度激活AT1AT1AT1Renin Angiotensin System and Cardiovascular Disease 第九章 105pVART研究证实：ARB较CCB更有效逆转高血压

6、患者的左室重构多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究，纳入1021名日本高血压患者，比较缬沙坦与氨氯地平对心血管事件的影响，平均随访3.4年氨氯地平缬沙坦*P 0.05 20151050-5-10-15-20第36个月时第12个月时 LVMI的变化比例（%）Hypertension Research (2011) 34, 6269ARB对左室肥厚患者的心脏保护作用缬沙坦较非缬沙坦较非ARBARB显著降低显著降低左心室重量指数左心室重量指数缬沙坦较非缬沙坦较非ARBARB显著显著降低降低左左室肥厚患者心血管事件风险室肥厚患者心血管事件风险2996例每年进行超声心动图随访的心血管高危患者803例合

7、并左室肥厚的高危高血压患者(缬沙坦组n=399,非ARB组n=404)ESC 2010ARB降低心梗后患者心血管发病率/死亡率，与ACEI相当缬沙坦更优缬沙坦更优卡托普利更优卡托普利更优0.811.2HR(97.5% CI)1.13P(非劣效性非劣效性)非劣效性界值非劣效性界值心血管死亡(1,657个事件)0.001心血管死亡或心衰(2,661个事件)0.001心血管死亡或心梗(2,234个事件)0.001心血管死亡心梗或心衰(3,096个事件)0.001p0.620.510.250.2014,703例心梗后患者随机接受缬沙坦、卡托普利、缬沙坦卡托普利治疗，随访24.7个月N Engl J M

8、ed 2003;349:1893906.基于基于VALIANT研究研究结果，结果，缬沙坦缬沙坦成为唯一拥有成为唯一拥有FDA批准批准的心梗后适应症的心梗后适应症的的ARBARB治疗心肌梗死后患者，安全性、耐受性优于ACEI5.87.7012345678缬沙坦卡托普利因不良事件停止治疗比例%P0.05N Engl J Med 2003;349:1893906.14,703例心梗后患者随机接受缬沙坦、卡托普利、缬沙坦卡托普利治疗，随访24.7个月缬沙坦组因不良事件停药的患者比例显著低于缬沙坦组因不良事件停药的患者比例显著低于卡托普利组卡托普利组ARB改善心力衰竭患者预后13.2%缬沙坦+标准抗心衰

9、治疗（n=2511）安慰剂+标准抗心衰治疗（n=2499）p=0.009联合死亡率和发病率降低0657075808590950369121518212427100月无事件生存比例 (%)n=5010，心力衰竭患者，在标准治疗(ACEI、利尿剂、地高辛和阻滞剂)基础上随机予缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月N Engl J Med 2001;345:1667-75基于基于Val HeFT 研究结果，研究结果，缬沙坦成为第一个拥有缬沙坦成为第一个拥有FDA批准的心衰适应症的批准的心衰适应症的ARB心梗、心衰指南：ACEI/ARB被广泛推荐使用2007 AHA/ACC STEMI治疗指南：ACEI

10、/ARB被推荐用于心梗后的住院治疗及长期二级预防2009 AHA/ACC 心衰治疗指南：ACEI/ARB被推荐用于心衰A/B/C三期的治疗目录 引子： 靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙 Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知循证医学发现：ACEI对血管性疾病患者的良好保护作用对PEACE，HOPE及EUROPA的三项无LVSD或心衰的稳定性血管疾病荟萃分析Lancet . 2006; 368:581-88. ACE抑制剂组事件抑制剂组事件（%）对照组事件对照组事件（%）风险比风险比（

11、95%CI）P值值总体死亡率总体死亡率HOPE10.412.20.83（0.73-0.95)0.0047EUROPA9(0.77-1.02)0.098PEACE8(0.75-1.04)0.13总体6(0.79-0.94)0.0004非致命性心肌梗死非致命性心肌梗死HOPE70.65-0.900.0013EUROPA70.66-0.900.0010PEACE00.83-1.210.98总体20.75-0.910.0001致命、非致命性卒中致命、非致命性卒中HOPE3.44

12、.90.680.55-0.840.0003EUROPA60.73-1.270.77PEACE60.56-1.040.089总体70.66-0.890.0004启示：除了对心肌组织，RAAS抑制剂是否对血管有独特的保护作用？思考：研究对象均为无心脏并发症的中低危人群，获益是否存在降压及保护心脏组织之外的其他原因？RAAS通过多环节引起血管损伤RAAS与血管话从头Journal of Human Hypertension (2004) 18, 599606血管紧张素II对血管的作用1)内皮损伤3) 细胞外基质合成增加炎性细胞粘附、浸润自由基生成

13、血小板聚集1 血管重塑、僵硬度血管重塑、僵硬度2 动脉粥样硬化动脉粥样硬化2) 血管平滑肌增生长期作用ARB改善血管重塑：逆转动脉中层增厚动物实验：缬沙坦治疗有效逆转损伤血管的动脉中层增厚，改善血管重塑野生型大鼠Hrn/Hang-Tg大鼠缬沙坦()Hrn/Hang-Tg大鼠缬沙坦4-12WHrn/Hang-Tg大鼠缬沙坦4-8WHrn/Hang-Tg大鼠：携带人肾素/血管进展素基因的大鼠05101520253035野生型大鼠缬沙坦()缬沙坦4-12W缬沙坦4-8WP0.05P0.05American Journal of Hypertension, advance online publica

14、tion 3 February 2011;PWV是反映动脉结构早期改变的理想指标心脏将血液搏动性地射入主动脉主动脉壁产生脉搏波，并以一定的速度沿着血管壁向外周血管传导PWV取决于：动脉壁的生物力学特性(黏弹性)、血管几何特征(腔径与壁厚度)、血液密度血管几何特征和血液密度变化相对较小，因此PWV的大小可反映动脉壁硬度王显，赵建功，胡大一中国康复理论与实践，2008，14(4)：303306PWV测量被公认是最简单、无创、可靠、重复性好的动脉僵硬度测定方法ARB较CCB更有效降低高血压患者PWVAm J Hypertens 2004;17:10501055原发性高血压患者，n=41,随机给予缬沙

15、坦(80mg 每日一次)或硝苯地平(20mg QD)治疗3个月。-200-160-120-80-400缬沙坦硝苯地平PWV（cm/sec）此外，与基线相比，缬沙坦组患者PWV显著降低（-195 42 cm/sec,P 0.001）,硝苯地平组患者PWV未见明显降低(-69 40 cm/sec,P ,NS).P=0.02ARB改善2型糖尿病患者动脉僵硬度且作用独立于降压之外n=131，2型糖尿病，蛋白尿，脉压60 mmHg，随机分为缬沙坦（如血压未达标可加用氢氯噻嗪 25 mg/d）或氨氯地平两组，治疗24周，并观察脉搏波速率（pulse wave velocity，PWV）变化Hyperten

16、sion. 2008;51:1617-1623.0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2主动脉PWV变化（m/s）01224随访时间（周）*: p入球小动脉收缩肾小球内压增加肾小球玻璃样变长期作用肾小球硬化氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加 细胞外基质 粘附分子 趋化因子 巨噬细胞侵润 PAI-1、TGF-细胞增生、胶原沉积Ang II肾小管间质纤维化肾损伤蛋白尿Am J Med. 2004;116:263272循环循环RAAS组织组织RAASAng II过度激活AT1高滤过Ang II是高血压肾脏损伤中的重要生物因子动脉平滑肌肌动蛋白

17、染色(小鼠模型)对照组注射Ang II后14天肾间质纤维蛋白沉积肾小球肾出入球小动脉对照组注射Ang II后7天肾小球平滑肌增生Hypertension 1992;19;464-474间质纤维蛋白原免疫染色（小鼠模型）阻断RAAS，有效保护肾单位J Clin Invest. 1986 Jun;77(6):1993-2000.未治疗ACEI其他降压药动物试验，高血压模型，随机分为未治疗（1、4组）、ACEI（2、5组）、氢氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6组）治疗12周肾小球毛细血管透明样变肾小球毛细血管透明样变肾小球毛细血管透明样变显著改善RAAS阻断剂有效预防微量白蛋白尿HR 0.68 (0.5

18、7,0.80)P0.0001HR 0.63 (0.30,1.29)P=0.20HR 0.78 (0.46,1.33)P=0.37患者比例（%）9876543210正常微量微量大量正常大量Data on file缬沙坦显著降低微量白蛋白尿发生风险32%9306例IGT患者随机接受安慰剂或者缬沙坦治疗，中位随访6.5年阻断RAAS可显著降低白蛋白尿，获益独立于降压之外MARVAL研究：尽管血压降低幅度相同，但缬沙坦较氨氯地平显著降低尿蛋白水平Circulation 2002;106;672-678n=320，2型糖尿病，微量蛋白尿，有或无高血压，随机予缬沙坦 80 mg/d或氨氯地平5 mg/d治

19、疗24周尿白蛋白排出量（mg/24 h）血压（mmHg）18016012010080601400140120806040201000氨氯地平缬沙坦P0.001靶剂量RAAS阻断剂更有效改善白蛋白尿DROP研究：缬沙坦320mg 较160mg更有效降低UAER30周时UAER 较基线变化率 (%)*P300，且血清肌酐1.3-3.0 mg/dl，随机予缬沙坦或安慰剂治疗3.4年，主要终点为基线血清肌酐水平加倍，终末期肾病或死亡01020304050012243648风险降低16%主要终点事件发生率（%）p=0.02缬沙坦安慰剂01020304050风险降低20%终末期肾病或死亡发生率（%）p=0

20、.01缬沙坦安慰剂012243648月RAAS抑制剂的肾保护作用已得到大量临床研究的证实年研究研究结果预防MAUBENEDICT2004使用ACEI较未使用ACEI显著降低高血压合并T2DM患者微量白蛋白尿风险56%NAVIGATOR2010ARB显著降低IGT患者微量白蛋白尿发生风险32%减少MAUMARVAL血压控制相当，ARB（缬沙坦）较CCB显著降低T2DM合并微量白蛋白尿患者尿白蛋白尿排泄率(-44% vs. -8%，P0.001)IRMA-2ARB较安慰剂显著降低T2DM合并高血压、微量白蛋白尿患者进展为大量白蛋白尿风险25%INNOVATIONARB显著降低T2DM合并微量白蛋白

21、尿患者进展为大量白蛋白尿风险（双倍剂量ARB降低66%，常规剂量ARB降低55%）减少大量蛋白尿DROP大剂量ARB（缬沙坦320mg、640mg）更显著降低T2DN患者尿白蛋白排泄率SMART candesartan大剂量ARB（坎地沙坦128mg）更显著降低尿白蛋白水平预防终末期肾病IDNTARB较CCB显著降低高血压合并T2DN患者肌酐倍增、ESRD或全因死亡复合终点23%RENAALARB较安慰剂显著降低T2DN患者肌酐倍增、ESRD或死亡复合终点16%小结：在心、肾事件链的各个环节中，RAAS均是重要的病理生理媒介危险因素血管收缩钠水潴留血压升高RAASAdapted form Dz

22、au V et al. Circulation.2006;114:2850氧化应激或机械性应激炎症反应早期组织功能障碍动脉硬化血栓形成进行性CVD组织损伤（心梗、脑卒中、肾功能不全、PAD）病理性重塑靶器官损伤终末器官衰竭（CHF/ESRD）死亡241. VALUE2. VALIANT3. NAVIGATOR4. Val-HeFT5. JIKEI HEART6. KYOTO HEART7. VART27. HIJ-CREATE28. E-COST29. HOPE-3*30. 4C*31. I-PRESERVE32. IDNT 33. ACTIVE-I* 34. NID-235. SUPPORT

23、*36. COLM*37. OSCAR*38. ORIENT39. MOSES8. VALISH*9. NAGOYA-HEART* 10. V-CARD*11. ONTARGET12. PRoFESS 13. TRANSCEND14. HALT-PKD*ExpectedenrolmentOngoing and completed randomized controlled trials with death or hard CV events as or part of the primary endpointValid as of December 2009ARB：拥有充分的心脑肾保护证据1

24、5. NCT00490958*16. LIFE17. OPTIMAAL 18. ELITE II19. RENAAL20. NCT00090259*21. VA NEPHRON-D*22. CHARM23. SCOPE24. SCAST*25. CASE-J26. ACCOSTNumber of patientsValsartan TelmisartanLosartan Candesartan Irbesartan Olmesartan Eprosartan57,04653,24725,01936,9406,7771,40515,69312543786111214132021181617252

25、6282223393635373834333231271. Julius et al. 2004; 2. Pfeffer et al. 2003; 3. Califf et al 2008; 4. Cohn et al. 2001; 5. Mochizuki et al. 2007; 6. Sawada et al 2009; 7. Narumi et al. 2009 abstract at ESC; 8. (NCT00151229); 9. (NCT00129233 ); 10. (NCT00140790); 11. ONTARGET Investigators 2008; 12. Yusuf et al 2008; 13. TRANSCEND Investigators 2008; 14. (NCT00283686); 15. (NCT00490958); 16. Dahlf et al. 2002; 17. Dickstein et al. 2002; 18. Pit