中药制药新技术进展ppt课件

1、 南京中医药大学南京中医药大学 程建明程建明2中药制药新技术中药制药新技术制剂技术制剂技术提取技术提取技术分离技术分离技术其他技术其他技术固体固体分散分散技术技术包合包合技术技术超细超细粉碎粉碎膜分离膜分离技术技术树脂树脂分别分别技术技术超临界超临界萃取萃取半仿生半仿生提取提取微囊微囊微球微球技术技术脂质体脂质体技术技术缓释缓释控释控释技术技术靶向靶向技术技术v v v v v v 丸散膏丹丸散膏丹片剂胶囊注射剂片剂胶囊注射剂缓控释制剂缓控释制剂靶向制剂靶向制剂自调式制剂自调式制剂药物剂型发展五个阶段“冷冻干燥实验方法冷冻干燥实验方法 南京中医药大学药学院南京中医药大学药学院 程建明程建明v1

2、、干燥的基本知识、干燥的基本知识v2、冷冻干燥特点、冷冻干燥特点v3、冷冻干燥基本原理、冷冻干燥基本原理v4、冷冻干燥设备组成、冷冻干燥设备组成v5、冷冻干燥关键参数、冷冻干燥关键参数v6、冷冻干燥主要步骤、冷冻干燥主要步骤v7、冻干添加剂、冻干添加剂v8、冻干曲线制定及其优化、冻干曲线制定及其优化v9、冷冻干燥常见问题、冷冻干燥常见问题干燥基本知识干燥基本知识v干燥基本原理水分的性质、干干燥基本原理水分的性质、干燥速率曲线）燥速率曲线）v影响干燥的因素影响干燥的因素v物料干燥常用方法物料干燥常用方法干燥时物料中能够去除的水分有干燥时物料中能够去除的水分有vA 结晶水结晶水vB 结合水结合水v

3、C 非结合水非结合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分干燥时物料中不能去除的水分是干燥时物料中不能去除的水分是vA 结晶水结晶水vB 结合水结合水vC 非结合水非结合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分干燥时物料中仅能去除部分的水分是干燥时物料中仅能去除部分的水分是vA 结晶水结晶水vB 结合水结合水vC 非结合水非结合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分物料中水分的性质物料中水分的性质v结晶水结晶水v结合水、非结合水结合水、非结合水v平衡水分平衡水分v自由水分自由水分干燥速率曲线干燥速率曲线 等速阶段等速阶段 U 降降 速速 阶阶 段段 C平平 C0 C初初 C

4、影响干燥的因素影响干燥的因素v物料的性质物料的性质v介质的温度、湿度和流速介质的温度、湿度和流速v干燥方法假干现象）干燥方法假干现象）v真空度真空度 常见的几种干燥方法常见的几种干燥方法v烘干法烘干法v减压干燥法减压干燥法v沸腾干燥法沸腾干燥法v喷雾干燥法喷雾干燥法v冷冻干燥法冷冻干燥法v微波干燥法微波干燥法冷冻干燥定义冷冻干燥定义v冷冻干燥冷冻干燥-又称升华干燥。将含水物又称升华干燥。将含水物料冷冻到冰点以下，使水转变为冰，料冷冻到冰点以下，使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除水的一种干燥方法。除水的一种干燥方法。 冷冻干燥方法特点冷冻干燥方法特点

5、适用于热敏性、挥发性、易氧化的物质适用于热敏性、挥发性、易氧化的物质保持原来的生物活性保持原来的生物活性产品质地疏松、复水性好产品质地疏松、复水性好利于产品长期保存利于产品长期保存 可无菌操作、自动化生产可无菌操作、自动化生产生产成本高生产成本高 冷冻干燥原理冷冻干燥原理当压力低于当压力低于610 Pa时，时，如果对冰进行加热，冰如果对冰进行加热，冰只能越过液态直接升华只能越过液态直接升华成气态。成气态。ABAB、ACAC和和ADAD线分别称之线分别称之为升华曲线、溶解曲线为升华曲线、溶解曲线和汽化曲线。和汽化曲线。箭头箭头1、2、3分别表示分别表示冰升华成水蒸气、冰融冰升华成水蒸气、冰融化成

6、水和水汽化成水蒸化成水和水汽化成水蒸气的过程。气的过程。 v如下图：如下图：AB、AC和和AD线分别称之为升华线分别称之为升华曲线、溶解曲线和汽化曲线曲线、溶解曲线和汽化曲线;三线交点三线交点A为为固、液、气三相共存状态，称为三相平衡固、液、气三相共存状态，称为三相平衡点点,其温度为其温度为00098T/，压力为，压力为610 Pa,箭箭头头1、2、3分别表示冰升华成水蒸气、冰融分别表示冰升华成水蒸气、冰融化成水和水汽化成水蒸气的过程。当压力化成水和水汽化成水蒸气的过程。当压力低于低于610 Pa时，不论温度如何变化，水的时，不论温度如何变化，水的液态都不能存在，这时如果对冰进行加热，液态都不

7、能存在，这时如果对冰进行加热，冰只能越过液态直接升华成气态，真空冷冰只能越过液态直接升华成气态，真空冷冻干燥就是基于此原理。冻干燥就是基于此原理。冷冻干燥设备组成冷冻干燥设备组成v制冷系统制冷系统v真空系统真空系统v加热系统加热系统v控制系统控制系统v压盖装置压盖装置冷冷冻冻干干燥燥机机实验实验型型冷冷冻冻干干燥燥机机实验型实验型冷冷冻冻干干燥燥机机中试型中试型冷冷冻冻干干燥燥机机生产型生产型影响冻干的关键参数影响冻干的关键参数1、物性参数，如导热系数、比热容、分子结构、物性参数，如导热系数、比热容、分子结构、溶解度、共晶点温度、共熔点温度溶解度、共晶点温度、共熔点温度 2、过程参数，如预冻温

8、度、预冻速率、升华温、过程参数，如预冻温度、预冻速率、升华温度、升华速率、供热方式、真空度、物料厚度、升华速率、供热方式、真空度、物料厚度度 共晶点温度共晶点温度 共晶点温度是物料完全冻结成固态共晶点温度是物料完全冻结成固态时的温度。时的温度。 共晶点测定是根据阿仑尼乌斯原理，共晶点测定是根据阿仑尼乌斯原理，当水中含有当水中含有“杂质时，部分杂质就分杂质时，部分杂质就分解成离子，这时水是导电的，当温度下解成离子，这时水是导电的，当温度下降溶液电阻会逐渐增加，当溶液全部凝降溶液电阻会逐渐增加，当溶液全部凝固成固体时，溶液中离子就会失去自由固成固体时，溶液中离子就会失去自由活动能力，电阻会突然增大

9、，此时温度活动能力，电阻会突然增大，此时温度即为共晶点。即为共晶点。 共晶点温度可采用电阻法或差示扫共晶点温度可采用电阻法或差示扫描量热法描量热法DSC测定。测定。 电阻法测量共晶点、共熔点温度电阻法测量共晶点、共熔点温度共熔点温度共熔点温度v共熔点温度共熔点温度-指完全冻结的物料在加热指完全冻结的物料在加热过程中冰晶开始融化的温度。此时样品过程中冰晶开始融化的温度。此时样品电阻突然减少，共熔点温度亦可采用电电阻突然减少，共熔点温度亦可采用电阻法或差示扫描量热法阻法或差示扫描量热法DSC测定。测定。 DSC测量共晶点、共熔点温度测量共晶点、共熔点温度 DSC测量共晶点、共熔点温度测量共晶点、共

10、熔点温度 DSC测量共晶点、共熔点温度测量共晶点、共熔点温度玻璃化温度玻璃化温度 玻璃化温度是指当溶液达到最大冻结状玻璃化温度是指当溶液达到最大冻结状态发生玻璃化转变的温度。态发生玻璃化转变的温度。 玻璃化转变是在一定温度范围内发生的玻璃化转变是在一定温度范围内发生的二级相变，随着温度的升高并超过玻璃化温二级相变，随着温度的升高并超过玻璃化温度时，药品的许多特性将发生突变，如比热度时，药品的许多特性将发生突变，如比热容、热膨胀系数、介电常数增加、粘性降低容、热膨胀系数、介电常数增加、粘性降低等。等。 玻璃化温度可以通过差示量热扫描仪玻璃化温度可以通过差示量热扫描仪DSC或差示热分析仪或差示热分

11、析仪DTA进行测定。进行测定。 崩塌温度崩塌温度 崩塌温度是指干燥过程所允许的崩塌温度是指干燥过程所允许的最高温度，也称崩解温度。最高温度，也称崩解温度。 超过崩塌温度产品会出现超过崩塌温度产品会出现“塌陷塌陷景象：发黏、色深、溶化、发泡、景象：发黏、色深、溶化、发泡、冻结失败。冻结失败。 崩塌温度取决于产品本身的理化崩塌温度取决于产品本身的理化性质和冻干保护剂种类。性质和冻干保护剂种类。 冷冻干燥关键步骤冷冻干燥关键步骤1、预冻结、预冻结2、升华干燥第一阶段干燥）、升华干燥第一阶段干燥）3、解析干燥第二阶段干燥）、解析干燥第二阶段干燥）预冻结预冻结v预冻温度预冻温度v预冻速率速冻、慢冻）预冻

12、速率速冻、慢冻）v预冻时间预冻时间v“退火操作退火操作预冻方式预冻方式v速冻：细胞损害小、冰晶小、升华慢、外速冻：细胞损害小、冰晶小、升华慢、外观好、复水性好。观好、复水性好。v慢冻：细胞损害大、冰晶大、升华块、外慢冻：细胞损害大、冰晶大、升华块、外观差、复水性差。观差、复水性差。退火退火v“退火是指以一定的升温速率把冻结制品退火是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。速率把制品冷却到冷却终温的过程。v“退火不仅可以改变冰

13、晶的形态和大小分退火不仅可以改变冰晶的形态和大小分布，强化结晶，而且可以提高非晶态基质的布，强化结晶，而且可以提高非晶态基质的玻璃化温度，提高干燥效率和药品品质。玻璃化温度，提高干燥效率和药品品质。升华干燥升华干燥v冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品干其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品干燥。燥。v干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成之后升华水蒸晶升华后残留下的空隙变成之后升华水蒸汽的逸出通道。汽的逸出通道。v当全部冰晶除去时，升华干燥就完成了，当全部冰晶除去时

14、，升华干燥就完成了，此时除去全部水分的此时除去全部水分的90%左右。左右。升华干燥升华干燥v产品在升华干燥时要吸收热量，因此升华产品在升华干燥时要吸收热量，因此升华阶段必须对产品进行加热。阶段必须对产品进行加热。v当冻干箱内的真空度降至当冻干箱内的真空度降至610Pa可根据可根据制品要求而定以下，就可以开始给制品制品要求而定以下，就可以开始给制品加热。加热。v冻干箱内的真空度应控制在冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。最有利于热量的传递，利于升华的进行。升华干燥升华干燥v若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于

15、水分升华所吸收的热量，则产品温量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶现象。则产生喷瓶现象。v赋形剂的选择和用量对冻干药品的外观影赋形剂的选择和用量对冻干药品的外观影响很大产品的性质、配方、离子浓度）。响很大产品的性质、配方、离子浓度）。升华干燥结束判断方法升华干燥结束判断方法干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消失。失。产品温度上升到接近产品搁板温度。产品温度上升到接近产品搁板温度。冻干箱的压力下降到和冷凝器的压力冻干箱的压力下降到和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变接近，且两者

16、间压力差维持不变解析干燥解析干燥v升华干燥结束后，产品内还存在升华干燥结束后，产品内还存在10%10%左右的水左右的水分。分。v水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这部分水，需要药品上的结合水，因此要除去这部分水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。这一部分克服分子间的力，需要更多的能量。这一部分的水是未被冻结的。的水是未被冻结的。v如果制品共熔点较高，可将搁板温度升高至允如果制品共熔点较高，可将搁板温度升高至允许的最高温度，维持一定的时间，使残余水分许的最高温度，维持一定的时间，使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。

17、含量达到预定值，整个冻干过程结束。升华效率升华效率v高的气压差和温差将产生有效的干燥。高的气压差和温差将产生有效的干燥。v冷冻产品与收集器之间的气压差。最有效冷冻产品与收集器之间的气压差。最有效的冷冻干燥发生在样品在它所能承受的最的冷冻干燥发生在样品在它所能承受的最高温度，同时仍能保持冰冻状态，与此同高温度，同时仍能保持冰冻状态，与此同时收集器温度和系统真空度保持在所能达时收集器温度和系统真空度保持在所能达到的最低值。到的最低值。v干燥时间的变化依赖于被冷冻干燥的材料干燥时间的变化依赖于被冷冻干燥的材料的低共熔温度。对于绝大多数的生物材料，的低共熔温度。对于绝大多数的生物材料，这个温度低于这个

18、温度低于00C，有的甚至要低至，有的甚至要低至-400C。冻干保护剂冻干保护剂v填充剂葡萄糖、甘露醇）填充剂葡萄糖、甘露醇）v抗冻剂甘油、右旋糖酐）抗冻剂甘油、右旋糖酐）v改善崩解温度叔丁醇、改善崩解温度叔丁醇、PVP）v稳定剂维生素稳定剂维生素C、卵磷脂）、卵磷脂）冻干保护剂的要求冻干保护剂的要求崩解温度和共熔点温度较高崩解温度和共熔点温度较高冻干后易成型冻干后易成型升华时不起泡升华时不起泡复水性好复水性好冻干曲线冻干曲线v冻干曲线冻干曲线-冻干过程中产品的温冻干过程中产品的温度、压力随时间变化而变化的关度、压力随时间变化而变化的关系曲线。系曲线。v冻干曲线冻干曲线-与产品的性能、装量与产品的性能、装量多少、分装容器、冻干机性能等多少、分装容器、冻干机性能等因素有关