抗生素1ppt课件

1、第七章 抗微生物药物长沙医学院口腔医学系邹树益一、抗菌药物概论 抗菌药物：微生物细菌、真菌、放线菌生物合成的抗生素及人工半合成、全合成的一类药物的总称。 理想抗生素的特点：高度选择毒性 、宿主无毒或低毒，能协同作战；细菌不易产生耐药性；强效、速效、长效；稳定；运用方便；价钱低廉。根本概念l抗菌谱：抗菌范围l杀菌素：青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、多粘菌素。l抑菌素：大环内酯类、四环素、氯霉素类。lMIC：最低抑菌浓度mg/llMBC：最低杀菌浓度( mg/l)l化疗指数=LD50/ED50抗生素的分类l 内酰胺类 ：青霉素、头孢菌素、其他内酰胺类l 氨基糖苷类：庆大霉素l 四环素类：多西环素、米

2、诺环素l 大环内酯类：罗红霉素、阿奇霉素l 林可霉素类：林可霉素l 磺胺类：复方磺胺甲恶唑l 奎诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星l 硝基呋喃：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑： 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 内酰胺：分子中含有由四个原子环组成的酰胺键。内酰胺：分子中含有由四个原子环组成的酰胺键。1.1 根本构造根本构造 青霉素类青霉素类(Penicillins)NSHXRCONHOCOOHPenicillinsX = H- or CH3O-1234567青霉素类青霉素类(Penicillins)：内酰胺并噻唑环。内酰胺并噻唑环。头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)NSHXACOOHRCONHO

3、CephalosporinsX = H- or CH3COO-34567812头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)：内酰胺并氢化噻内酰胺并氢化噻嗪环。嗪环。-内酰胺环为一个平面构造。但两个稠合环不共平内酰胺环为一个平面构造。但两个稠合环不共平面，青霉素样面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，轴折叠，青霉素类青霉素类(Penicillins)头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)青霉素青霉素GpenicillinsNSOCH3CH3COOHHHHNRONSOCH3CH3COOHHHHNROHHNSCH3CH3COOHHHNOOH

4、RNHSCH3CH3COOHNOORHNHSCH3CH3COOHNOORHNSOCH3CH3COOHHHHNROHO-CO2HNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOHHNROCHOH2OH2O青霉酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺CO2HHNROCHO青霉醛酸-CO2NSCH3CH3COOHNHOOCR青霉二酸H2O-CO2酸性条件下酸性条件下 青霉素青霉素Gpenicillins：不能口服。：不能口服。头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 Cephalosporinsl 支顶头孢子菌支顶头孢子菌培育液中提取培育液中提取l 母核母核7-氨基氨基头孢烷酸头孢烷酸(7-ACA)l 接

5、上不同侧链接上不同侧链所得的半合成所得的半合成抗生素抗生素l 抗菌机制与青霉素类似抗菌机制与青霉素类似l 活性基团亦为活性基团亦为-内酰胺环内酰胺环l 机制：抑制细菌胞壁粘肽合成机制：抑制细菌胞壁粘肽合成l 主要与主要与PBP-1和和PBP-3结合结合l 自上世纪自上世纪60年代以来年代以来,研制开发新研制开发新的头孢菌素类药物不断是抗菌药的头孢菌素类药物不断是抗菌药物研讨热点物研讨热点l 转肽酶转肽酶(PBPs)l又称为胞壁粘肽合成酶又称为胞壁粘肽合成酶(转肽酶转肽酶)l控制细胞壁合成的关键步骤控制细胞壁合成的关键步骤l细菌细胞壁维持和维护细菌正常细菌细胞壁维持和维护细菌正常形状和功能形状和

6、功能l胞内高渗胞内高渗,胞壁缺损使水分进入胞壁缺损使水分进入, 菌体膨胀破裂菌体膨胀破裂l 特点特点l 广谱、杀菌、广谱、杀菌、 耐酸、耐酶耐酸、耐酶l 高效、低毒高效、低毒l 体内过程好体内过程好l 过敏反响少过敏反响少头孢菌素的分类头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定头孢拉定 cefradin 等等第二代：头孢呋辛第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多头孢孟多 cefamandole 头孢克洛头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯头孢丙烯 cefprozil 等等第

7、三代：头孢噻肟第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢头孢 吡肟吡肟 cefepime 头孢利定头孢利定 cefolidin 头孢噻利头孢噻利 cefoselis 等等22 头孢菌素类作用比较表头孢菌素类作用比较表分代代表性药物抗菌活性对内酰胺酶稳定性G+菌G菌金葡菌G杆菌第一代头孢唑啉第二代头孢呋辛第三代头孢噻肟第四代头孢吡肟23头孢菌素的不良反响头孢菌素的不良反响1.过敏反响：似青霉素，偶见过敏性休克，过敏反

8、响：似青霉素，偶见过敏性休克， 与青霉素有交叉过敏与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用3.低凝血酶原血症或血小板减少低凝血酶原血症或血小板减少严重出血严重出血 用用V.K和新颖血浆治疗和新颖血浆治疗4.二重感染：二、三代药偶致肠球菌、二重感染：二、三代药偶致肠球菌、 绿脓绿脓杆菌和念珠菌的增殖景象杆菌和念珠菌的增殖景象5.醉酒样反响醉酒样反响24其他其他内酰胺类内酰胺类l头霉素类头孢美唑l 临床运用：口腔颌面外科需氧菌和厌氧菌混合感染l碳青霉烯类亚胺培南西司他丁钠泰能l 适用于其他抗生素无效的多重感染，病原菌不明或免疫缺陷患者l 口服不

9、吸收l 单独运用l不得用于严重休克和心脏传导阻滞的病人 单环单环-内酰胺类内酰胺类-氨曲南氨曲南对对G 菌作用强大菌作用强大对对G菌及厌氧菌作用弱菌及厌氧菌作用弱耐酶、低毒、无交叉过敏反响耐酶、低毒、无交叉过敏反响临床用于临床用于G 菌感染引起的软组菌感染引起的软组织感染、脑膜炎及败血症织感染、脑膜炎及败血症- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂代表药物：阿莫西林克拉维酸钾氨苄西林舒巴坦钠头孢哌酮舒巴坦钠完全交叉过敏完全交叉过敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素头孢菌素类头孢菌素类部分交叉过敏部分交叉过敏部分交叉过敏部分交叉过敏关于关于-内酰胺类抗生素的交叉过敏反响内酰胺类抗生素的交叉过

10、敏反响28四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素: 四苯四苯Naphthacene衍生物，具有十二衍生物，具有十二氢化并四苯根本构造。氢化并四苯根本构造。 1,2,3,4,4a,5, 5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene 四环素类特点l抗菌谱广抗菌谱广多数多数G+和和G-l细菌耐药性严重细菌耐药性严重l经肾排泄经肾排泄l胃肠道反响胃肠道反响l肝肾毒性肝肾毒性l儿童牙齿黄染儿童牙齿黄染四环素牙四环素牙l口服吸收好l胆药浓度高，不易经过血脑屏障，l半合成四环素在前列腺能达有效浓度四环素与牙釉质和骨骼的发育l牙釉质发育不全l乳牙：妊娠中

11、期至出生后4-6月l恒牙：出生后6个月到5岁。骨骼生长抑制：影响身高和身体发育。与金属离子的反响与金属离子的反响Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+： 四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子构成不溶性螯合物。与钙或镁离子构成不溶性的钙盐或件下能与多种金属离子构成不溶性螯合物。与钙或镁离子构成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子构成红色络合物；与铝离子构成黄色络合物。镁盐，与铁离子构成红色络合物；与铝离子构成黄色络合物。副作用：副作用： 长期运用使牙齿变黄，褐四环素牙。缺铁、缺钙。长期运用使牙齿变黄

12、，褐四环素牙。缺铁、缺钙。33 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷构氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷构造的抗生素。造的抗生素。 氨基环醇氨基环醇+氨基糖氨基糖糖苷键糖苷键HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC链霉素氨基糖氨基糖1 1，3- 3- 二氨二氨基肌醇基肌醇链霉糖链霉糖1 构造和形质构造和形质： 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素根本构造：根本构造：构造特征构造特征Structural characteristic 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的

13、一类弱碱性抗生大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其构造特征为分子中含有一个内酯构造的十四元或十素，其构造特征为分子中含有一个内酯构造的十四元或十六元大环。经过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或六元大环。经过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖去氧糖缩合成碱性的苷。缩合成碱性的苷。碱性碱性内酯内酯大环内酯类抗生素的特点l窄谱抗生素，抑菌药l有交叉耐性l碱性环境抗菌活性强l口服不耐酸l组织浓度高于血液浓度，不易透过血脑屏障。l经胆排泄，毒性低l速效抑菌剂，适用于轻、中度感染。罗红霉素罗红霉素Roxithromycin 对酸稳定，口服给药对酸稳定，口服给药l 克拉霉素克拉霉素 (clar

14、ithromycin 甲红霉素甲红霉素)l 对酸稳定对酸稳定, 口服吸收迅速完口服吸收迅速完全全l 抗菌活性本类最强抗菌活性本类最强, PAE明明显显l 不良反响及对不良反响及对P450影响低影响低临床运用：l呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染组织感染l l三联疗法：阿莫西林三联疗法：阿莫西林+奥美拉唑奥美拉唑+克拉克拉霉素霉素胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡阿齐霉素阿齐霉素Azithromycin：独一十五环内酯。：独一十五环内酯。构造和化学性质：构造和化学性质： 在大环内酯的在大环内酯的9位上杂入一个甲氨基位上杂入一个甲氨基。妨碍了分子内部构成半酮缩醇

15、的反响，因。妨碍了分子内部构成半酮缩醇的反响，因此与红霉素相比，对酸的稳定性超越胃酸此与红霉素相比，对酸的稳定性超越胃酸pH的的300倍；碱性更强。倍；碱性更强。l药学性质：药学性质：l 对许多对许多G-杆菌有较大活性，组织浓度高杆菌有较大活性，组织浓度高于血药浓度，体内半衰期比较长于血药浓度，体内半衰期比较长40-50h。阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位自动制导，到达很高的组织浓度，位自动制导，到达很高的组织浓度，普通可比细胞外浓度高普通可比细胞外浓度高300倍。倍。2 林可霉素

16、及其衍生物林可霉素及其衍生物 Lincomycins and its Derivatives林可霉素林可霉素克林霉素克林霉素l 林可霉素林可霉素(lincomycin)l 克林霉素克林霉素(clindamycin)l 作用机制与大环内酯类一样作用机制与大环内酯类一样l 不可逆结合到细菌核蛋白体不可逆结合到细菌核蛋白体50S亚基亚基l 抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成林可霉素类林可霉素类l 抗菌谱与红霉素类似抗菌谱与红霉素类似l 对各类厌氧菌强大杀灭作用对各类厌氧菌强大杀灭作用l 对对G菌活性显著菌活性显著l 一切一切G杆菌、肺炎支原体杆菌、肺炎支原体对其耐药对其耐药药理作用药理作用l 敏感

17、厌氧菌所致严重感染特效敏感厌氧菌所致严重感染特效l 对吸入性肺炎、肺脓肿疗效常优对吸入性肺炎、肺脓肿疗效常优于青霉素于青霉素l 需氧需氧G球菌所致呼吸道、骨、球菌所致呼吸道、骨、软组织、胆道感染及败血症、心软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等内膜炎等l 金黄色葡萄球菌所致骨髓炎首选金黄色葡萄球菌所致骨髓炎首选临床运用临床运用 人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类 环丙沙星磺胺类 磺胺嘧啶 硝基呋喃 甲硝唑、奥硝唑l 是一类化学构造为对氨基苯磺酰胺是一类化学构造为对氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌药的人工合成抗菌药l 是最早用于防治全身性细菌感染的是最早用于防治全身性细菌感染的一类有效抗菌药物一类有效

18、抗菌药物l 由于耐药、过敏及由于耐药、过敏及-LAs类出现类出现l 临床上大部分已被其它抗菌药替临床上大部分已被其它抗菌药替代代磺胺类 (sulfonamides)甲氧苄啶 trimethoprim,TMP抗菌谱磺胺类，单用易产生耐药性复方磺胺甲恶唑复方新诺明片，(TMP+SMZ)双嘧啶片 (TMP+SD)l 4-喹诺酮母核喹诺酮母核, 近年迅速开展近年迅速开展l 广谱、高效广谱、高效l 口服吸收好，组织浓度高口服吸收好，组织浓度高l 与其它常用抗菌药无交叉耐药与其它常用抗菌药无交叉耐药l 不良反响相对较少不良反响相对较少喹诺酮类喹诺酮类(quinolones)1962年 萘啶酸 美国Ster

19、ling-Winthrop研讨所1973年 吡哌酸第一代 仅对G菌中等 血中游离药 物浓度低仅用于尿路、肠仅用于尿路、肠道感染道感染pipemidic acid诺氟沙星 norfloxacin环丙沙星 ciprofloxacin氧氟沙星 ofloxacin第二代 20世纪80年代早期氟喹诺酮类 fluoroquinolones 对G菌疗效青霉素族,一、二代头孢菌素活性提高,抗菌谱扩展到G球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌平安性较高,t1/2延伸临床综合疗效到达第三代头孢菌素程度第三代 20世纪90年代左氧氟沙星levofloxacin司帕沙星sparfloxacinl 杀菌、广谱杀菌、广谱

20、l 具有较长的具有较长的PAE,即使血药即使血药浓度降至无法监测程度浓度降至无法监测程度,仍仍有抑菌作用有抑菌作用药理作用药理作用 独特的抗菌机制l 氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪氟嗪酸酸,泰利必妥泰利必妥)l 口服吸收迅速完全口服吸收迅速完全l 生物利用度高生物利用度高l 突出特点在脑脊液中浓度突出特点在脑脊液中浓度高高l 尿中排出量居喹诺酮类之尿中排出量居喹诺酮类之首首l 抗菌高效抗菌高效l 对对G/厌氧菌及脆弱杆菌有效厌氧菌及脆弱杆菌有效l 甲硝唑甲硝唑(灭滴灵灭滴灵)l 治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、妇科感染妇科感染l 肠阿米巴及阴道滴虫病肠阿

21、米巴及阴道滴虫病l 阿莫西林阿莫西林+甲硝唑甲硝唑牙周炎牙周炎l 胃肠道反响明显。胃肠道反响明显。l 偶有严重不良反响偶有严重不良反响硝基咪唑类硝基咪唑类抗真菌药物 鹅口疮鹅口疮 义齿性口炎义齿性口炎2021-12-12伊曲康唑伊曲康唑 唑类药物作用比较表唑类药物作用比较表药物药物 抗菌谱抗菌谱 用药用药 亲脂性亲脂性 临床运用临床运用 不良反响不良反响 浅部浅部 深部深部 方式方式克霉唑克霉唑 有效有效 效差效差 外用外用 低低 浅部真菌病浅部真菌病 多多 皮肤粘膜念珠菌病皮肤粘膜念珠菌病咪康唑咪康唑 有效有效 效差效差 外用外用 皮肤粘膜真菌感染皮肤粘膜真菌感染 静滴静滴 低低 深部真菌病

22、替代用药深部真菌病替代用药 多多 口服口服 轻度食管真菌感染轻度食管真菌感染酮康唑酮康唑 有效有效 有效有效 口服口服 低低 深部真菌病深部真菌病 多多 外用外用 浅表皮肤粘膜念珠菌病浅表皮肤粘膜念珠菌病 氟康唑氟康唑 有效有效 有效有效 口服口服 高高 念珠菌病、隐球菌病念珠菌病、隐球菌病 少少 注射注射 真菌性脑膜炎真菌性脑膜炎* * AIDS AIDS病人的念珠菌病病人的念珠菌病伊曲康唑伊曲康唑 有效有效 有效有效 口服外用高口服外用高 浅部真菌病浅部真菌病 较少较少 口服口服 深部真菌病深部真菌病备注：备注：* *表示首选表示首选2021-12-122021-12-122021-12-

23、122021-12-122021-12-122021-12-122021-12-122021-12-12异烟肼构造类似维生素异烟肼构造类似维生素B6妨碍妨碍后者利用并加速排泄后者利用并加速排泄,致致B6缺乏缺乏2021-12-122021-12-122021-12-122021-12-122021-12-122021-12-12抗生素的合理运用抗生素的合理运用2021-12-12一、抗菌药运用中存在的问题一、抗菌药运用中存在的问题 1. 1. 抗生素的滥用抗生素的滥用1 ) 1 ) 病 毒 感 染 性 疾 病病 毒 感 染 性 疾 病 2) 2) 非感染性疾病非感染性疾病 3 ) 3 ) 发

24、热 缘 由 不 明 的 疾 病发 热 缘 由 不 明 的 疾 病 4) 4) 昏迷、休克等情况预防性运用昏迷、休克等情况预防性运用抗生素。抗生素。 5) 5) 无指征或指征不明确的预防用无指征或指征不明确的预防用药药 手术前、术中和术后滥用。手术前、术中和术后滥用。2021-12-122. 2. 盲目选用对病原体感染无效或疗效不盲目选用对病原体感染无效或疗效不强的药物强的药物3 3不能根据细菌对药物敏感度的变化不能根据细菌对药物敏感度的变化来选择药物来选择药物4. 4. 不能根据病原体、机体、药物等综合不能根据病原体、机体、药物等综合要素制定合理的个体化方案和剂量。要素制定合理的个体化方案和剂

25、量。5. 5. 用药途径、方法、剂量、疗程不当用药途径、方法、剂量、疗程不当6. 6. 多种抗生素合用和结合用药不当多种抗生素合用和结合用药不当2021-12-12 抗生素合理运用的根本原那么抗生素合理运用的根本原那么 一、尽早确立病原学的诊断一、尽早确立病原学的诊断 二、抗生素的选择二、抗生素的选择 1. 1.抗菌谱抗菌谱: : 抗菌谱务必使其与所抗菌谱务必使其与所感染的微生物相顺应。感染的微生物相顺应。 2. 2.根据致病菌的敏感度选择抗生根据致病菌的敏感度选择抗生素素2021-12-123. 3. 药动学特性药动学特性 感染部位到达有效感染部位到达有效的抗菌浓度。如骨关节感染时可的抗菌浓

26、度。如骨关节感染时可选用氯洁霉素、洁霉素、林可霉选用氯洁霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类。脑膜素、磷霉素、氟喹诺酮类。脑膜炎时可选用氯霉素、磺胺嘧啶、炎时可选用氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氟喹诺酮类、头孢呋辛青霉素、氟喹诺酮类、头孢呋辛、头孢他啶、异烟肼等；尿路感、头孢他啶、异烟肼等；尿路感染时可选择磺胺类、青霉素类、染时可选择磺胺类、青霉素类、氨基苷类、呋喃类、喹诺酮类等氨基苷类、呋喃类、喹诺酮类等。2021-12-12胆道感染可选择红霉素、林胆道感染可选择红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪等主要或部分由、头孢三嗪等主要或部分由肝胆系统排出的药物病情较肝胆系统排出的药物病情较重的胆系感染，可选择广谱重的胆系感染，可选择广谱青霉素类与氨基甙类结合运青霉素类与氨基甙类结合运用等。用等。2021-12-124 4根据患者的生理、病理、根据患者的生理、病理、免疫等情况用药免疫等情况用药新生儿、老年人、妊娠妇女新生儿、老年人、妊娠妇女、哺乳妇女、肝肾功能不良、哺乳妇女、肝肾功能不良2021-12-12抗菌药物的治疗性运用抗菌药物的治疗性运用明确诊断明确诊断适宜的剂量、疗程和给药方法适宜的