口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案

1、生产设备制药有限公司起 草 人：起草日期：颁发部门：审 核 人：审核日期：生效日期：批 准 人：批准日期：复印编号：分发部门、质量部生产部设备室物控室行政部份数财务部销售部CO，LTD目录1背景资料 . 1.1 概述： . 1.2 目的. 1.3 范围. 1.4 相关的文件 . 1.5 周期. 2责任. 3设备. 3.1 设备清单 . 3.2 验证范围设备 4测试方法 . 4.1 取样方法 . 5接受限度 . 5.1 目测检查 . 5.2 微生物检测法 5.3 残留限度计算 5.4 检测次数 . 6风险分析 . 7抽样计划 . 7.1 擦拭法取样 . 7.2 微生物擦拭法取样 8对不符合接受限

2、度的测试结果所采取的措施 9再验证 . 10清洁验证过程记录 11结论 . 1背景资料1.1 概述： 本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设 备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以 * 生产后，按各设备清洁标准 操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的 细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内， 不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。1.2 目的通过外观检查（目测） 、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的 清洁效果，验证

3、各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的 要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。1.3 范围本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。1.4 相关的文件 关键规程列表如下：序号文件名称文件编号1* 型高效粉碎机清洁标准操作规程2* 型槽式混合机清洁标准操作规程3* 型摇摆颗粒机清洁标准操作规程4* 型热风循环烘箱清洁标准操作规程5* 型三维运动混合机清洁标准操作规程6* 旋转式压 * 机清洁标准操作规程7* 型高效包衣机清洁标准操作规程8* 型自动泡罩包装机清洁标准操作规程9容器具清洁标准操作规程10验证指南 - 清洁验证11清洁验证设备表面取样标准操

4、作规程12清洁验证中最坏情况的选择13检验标准操作规程14微生物限度检查法标准操作规程1.5 周期三批生产后，分别进行清洁验证研究2责任2.1 验证委员会（组长） 负责审阅并批准验证方案； 负责验证结论的判定批准。2.2 设备部 负责组织试验所需仪器、设备的验证； 负责仪器、仪表、量具等的校正； 负责设备的维护保养； 负责设备的操作。2.3 质量部负责取样及提供验证所需检测数据； 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析； 验证过程监督检查确保结果可靠性； 负责验证方案的批准和验证报告的批准。2.3.1 QAQA负责验证现场执行的监控； 负责验证草案及报告的审核； 负责对验证中出现的问

5、题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更 等。2.3.2 QCQC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本草案设计的附件记录表中，在检验过程中目产生的任 何打印记录须附在相应的记录表中。2.4 生产部 负责对工艺验证方案的起草、审阅验证方案数据和最后的报告； 审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准； 负责组织生产车间按照验证计划进行实施； 负责现场对操作过程进行指导； 负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。3设备3.1 设备清单序号设备编号设备名称与产品接触面积（）1YL-01-05-107* 型高效粉碎机2YL-01-05-103

6、* 型槽式混合机3YL-01-05-104* 型摇摆颗粒机4YL-01-05-102* 型热风循环烘箱5YL-01-05-105* 型三维运动混合机6YL-01-05-108* 旋转式压 * 机7YL-01-05-109* 型高效包衣机8YL-01-05-110* 型自动泡罩包装机9工器具、容量具3.2 验证范围设备序号设备名称1* 型高效粉碎机2* 型槽式混合机3* 型摇摆颗粒机4* 型热风循环烘箱5* 型三维运动混合机6* 旋转式压 * 机7* 型高效包衣机8* 型自动泡罩包装机4测试方法清洁验证研究用擦拭取样和淋洗液法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合 并进行回收率研究。 验证研

7、究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。 对残留成分擦拭取样， 对部分管道淋洗液取样进行微生物测定。 （残留成分测试方法及验证见附件 12 到附件 14）4.1 取样方法4.1.1 残留成分测定擦拭法戴手套使用无菌棉签 1 支，用 75%乙醇湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的 溶剂，擦拭 25cm2。擦拭时， 将棉签头按在取样部位表面上， 平稳而缓慢地擦拭取样表面， 在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉 签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签放入 25ml 甲醇溶液 中旋涡震荡 10min，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样

8、品编号、取样人及取样日 期。4.1.2 微生物测定擦拭法戴手套使用无菌棉签 4 支，分别用 0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后， 并将其靠在瓶口上挤 压以挤去多余的溶剂，擦拭 100cm2。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢 地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的 取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，擦拭完成 后，将药签放入盛有 25ml0.9%灭菌氯化钠溶液的试管中，并用塞子塞紧密封，试管外壁应 标记样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。 将棉签试管置旋涡震荡器上震荡 10min 后，按照微生物限度检查方法

9、检查。4.1.3 微生物测定最终淋洗水取样法淋洗液直接取样 50100ml，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取 样人及取样日期。取水样 1ml，照微生物限度检查法检查。5接受限度5.1 目测检查设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面5.2 微生物检测法对擦拭样品： 微生物限度 < 100CFU/25cm2对淋洗液样品： 微生物限度 : <100CFU/ml5.3 残留限度计算本车间同时生产多个产品，结合各产品的剂量、生产批量，常规限度等因素，确定* 生产清洁后的残留限度为 22g/100cm2。（计算过程见附件 16）5.4 检测次数三批 * （ 140301、14

10、0302、140303）生产结束后分别进行清洁验证。6风险分析 由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清 洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的 关键部位。风险分析见附件 1 到附件 8 风险分析表。7抽样计划生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部 位如下：7.1 擦拭法取样根据风险分析，在下列抽样部位取样：7.1.1 * 型高效粉碎机共取样 4 个点：部件名称取样位置取样面积（ cm2）加料斗上侧面25×3下侧面25×3出料口内表面25×3粉碎齿内表面2

11、5×3型槽式混合机 共取样 4 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）混料仓内侧前表面25×3内侧后表面25×3搅拌桨表面25×3盖内表面25×3型摇摆颗粒机 共取样 4 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）加料斗内侧前表面25×3内侧后表面25×3滚轴表面25×3出料口内表面25×3型热风循环烘箱共取样 2 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）托盘内表面25×3烘箱内壁内表面25×3型三维运动混合机 共取样 3 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）加料口内表面25

12、15;3混合仓内表面25×3出料口内表面25×3旋转式压 * 机 共取样 7 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）下料斗内表面25×3加料器表面25×3出*器内表面25×3除粉器内表面25×3转盘表面25×3底面25×3模孔内表面25×3型高效包衣机 共取样 5 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）包衣锅侧面25×3底部25×3顶部25×3接缝处25×3边缘25×3.8 *型自动泡罩包装机共取样 4 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）加料斗侧

13、面25×3底部25×3盘刷表面25×3滚刷表面25×37.2 微生物擦拭法取样型高效粉碎机 共取样 4 个点：部件名称取样位置取样面积（ cm2）加料斗上侧面100下侧面100出料口内表面100粉碎齿内表面100型槽式混合机 共取样 4 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）混料仓内侧前表面100内侧后表面100搅拌桨表面100盖内表面100型摇摆颗粒机 共取样 4 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）加料斗内侧前表面100内侧后表面100滚轴表面100出料口内表面100型热风循环烘箱 共取样 2 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）托盘内表面

14、100烘箱内壁内表面100型三维运动混合机 共取样 3 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）加料口内表面100混合仓内表面100出料口内表面100旋转式压 * 机 共取样 7 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）下料斗内表面100加料器表面100出*器内表面100除粉器内表面100转盘表面100底面100模孔内表面100型高效包衣机 共取样 8 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）配液罐顶部100侧面100底部100包衣锅侧面100底部100顶部100接缝处100边缘100型自动泡罩包装机 共取样 4 个点部件名称取样位置取样面积（ cm2）加料斗侧面100底部100盘刷表面100

15、滚刷表面1007.3 微生物最终淋洗水取样 取样设备： * 型高效包衣机淋洗水 取样部位：硅胶管、喷枪8对不符合接受限度的测试结果所采取的措施检查测试过程8.1 检查分析所用的仪器8.2 检查实验步骤8.3 检查抽样过程 QA，QC及生产部对检查结果进行讨论 修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。9再验证 在下列情况发生时，必须考虑是否要进行再验证：? 清洁程序变化时? 清洁剂变化时? 产品变化时10清洁验证过程记录附件 1-8风险分析表附件 9目检和取样附件 10残留成分分析结果附件 11微生物分析结果附件 12残留成分 * 含量测定方法及测定方法验证附件 13取样回收率试验附件 14清洗

16、验证棉签特性研究附件 15清洗验证棉签取样附件 16接受限度的计算附件 17清洁验证残留成分分析结果11结论 测试结果不得大于计算出的检测限 . 设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验 证有效。微生物限度符合要求。部件名称加料斗出料斗粉碎齿取样药品接触面内表面内表面内表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性风险评估中级中级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效验证措施在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果验证计划见清

17、洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案日期负责人部件名称混料仓搅拌桨盖取样药品接触面内表面内表面内表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效验证措施在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果验证计划见清洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案日期负责人部件名称加料斗滚轴出料口取样药品接触面内表面内表面内表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品 交叉污染 的可能性

18、与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效验证措施在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果验证计划见清洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案日期负责人部件名称托盘烘箱内壁取样药品接触面内表面内表面是否关键点是是风险评估风险与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性风险评估中级高级是否确认为风险是是验证可能的原因清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效验证措施在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果验证

19、计划见清洁 验证方案见清洁 验证方案日期负责人设备名称： * 型三维运动混合机 日期：部件名称加料口混合仓出料口取样药品接触面内表面内表面内表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效验证措施在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果验证计划见清洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案日期负责人部件名称下料斗加料器出*器除粉器转盘膜孔取 样药品接触面内表面表面内表面内表面

20、表面内表面是否关键点是是是是是是风 险 评 估风险与前批 产品交叉污染的可能性与前批 产品交叉污染的可能性与前批 产品交叉污染的可能性与前批 产品交叉污染的可能性与前批 产品交叉污染的可能性与前批 产品交叉污染的可能性风险评估中级高级中级中级中级高级是否确认为 风险是是是是是是验 证可能的原因清洁方法 不足够 有效清洁方法 不足够 有效清洁方法 不足够 有效清洁方法 不足够 有效清洁方法 不足够 有效清洁方法 不足够 有效验证措施在规定 部位检查 清洁结果在规定 部位检查 清洁结果在规定 部位检查 清洁结果在规定 部位检查 清洁结果在规定 部位检查 清洁结果在规定 部位检查 清洁结果验证计划见

21、清洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案日期负责人部件名称包衣锅硅胶管喷枪配液罐取样药品接触面内表面及孔内表面内表面内表面是否关键点是是是是风险评估风险与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性风险评估高级中级高级中级是否确认为风险是是是是验证可能的原因清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效验证措施在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果验证计划见清洁 验证方案见清洁

22、 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案日期负责人部件名称加料斗盘刷滚刷取样药品接触面内表面表面表面是否关键点是是是风险评估风险与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性与前批产品 交叉污染 的可能性风险评估中级中级中级是否确认为风险是是是验证可能的原因清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效清洁方法 不足够有效验证措施在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果在规定部位 检查清洁结果验证计划见清洁 验证方案见清洁 验证方案见清洁 验证方案日期负责人附件 9：目检和取样产品名称：批 号： 批 量：设 备：No.部件名称目检取样 残留成分取样 微生物1清洁 不 清洁完成

23、 未 完成完成 未 完成2清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成3清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成4清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成5清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成6清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成7清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成8清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成9清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成10清洁 不 清洁完成 未 完成完成 未 完成11清洁 不完成 未完成 未清洁完成完成备注：签名： 日期： 年 月 日残留成分分析结果产品名称：批 号： 批 量：设 备：No.部件名称取样位置残留量( g/100cm2)结论

24、1合格 不 合格2合格 不 合格3合格 不 合格4合格 不 合格5合格 不 合格6合格 不 合格7合格 不 合格8合格 不 合格9合格 不 合格10合格 不 合格11合格 不合格备注：合格标准：小于 22g/100cm2签名：日期：年月日微生物分析结果产品名称：批 号： 批 量：设 备：No.部件名称取样位置结论1合格 不合 格2合格 不合 格3合格 不合 格4合格 不合 格5合格 不合 格6合格 不合 格7合格 不合 格8合格 不合 格9合格 不合 格10合格 不合 格11合格 不合 格备注： 合格标准：签名： 日期： 年 月 日残留成分 *含量测定方法及验证1安全? 戴防护手套和安全眼镜?

25、 使用有机溶媒时要用通风橱2设备和物料2.1 设备? 高效液相色谱仪? 移液管? 容量瓶? 防护手套2.2 物料? * 对照品；? 纯化水，色谱甲醇、乙腈；3程序此试验的目的是确定 * 的测定方法，并对测定方法进行验证4* 含量测定方法采用高效液相色谱法测定( 中国药典 2010 年版二部附录 D) 【固 定 相】 十八烷基硅烷键合硅胶【流 动 相】 0.02mol/L 磷酸二氢钠缓冲液 - 乙腈(*:* ) 【检测波长】 *nm【流速】 1.0ml/min【柱温】 35【进样体积】 20l 5* 含量测定方法的验证5.1 线性称取* 对照品 24.51mg，置 100ml 容量瓶中，加流动相

26、溶解并定容至刻度，再精密 吸取 1ml 置 100ml 容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为 * 标准曲线母液。分别精密吸取 1、2、3、4、5、6ml* 标准曲线母液置 50ml 容量瓶中，加流动相溶 解并定容至刻度，作为标准曲线溶液分别精密吸取标准曲线溶液 20l ，注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，联合原点，求线性回归方程，结果如下：* 清洁验证标准曲线No.吸取量（ ml）浓度（ ng/ml ）峰面积10002149.0270783298.041526943147.062111054196.0827565652451242865根

27、据测定结果， * 浓度在 0294.12ng/ml 范围内线性良好。5.2 检测限该分析方法 * 的检测限为 0.098ng/ml5.3 定量限该分析方法 * 的检测限为 0.49ng/ml5.4 溶液稳定性照残留溶剂擦拭法，将取样后的棉签放入 25ml 甲醇溶液中旋涡震荡 10min，定容，滤 过，滤液置冰箱中冷藏保存，分别于 0、2、8、13、19 天取样，测定，结果如下：时间0天2天8天13天19 天RSD峰面积23264238912400524181236961.5%根据实验结果，清洁验证取样后冷藏保存 19 天内测试结果无明显差异取样回收率试验1安全? 戴防护手套和安全眼镜? 使用有

28、机溶媒时要用通风橱2设备和物料2.1 设备? 取生产设备相同材质的不锈钢板一块? 棉签? 容量瓶? 防护手套? 清洁钳子2.2 物料? 考虑其对残留成分的溶解性和溶剂自身的毒性， 选用 75%乙醇来作为清洁溶剂；? 产品中残留成分被清洁验证。3程序此试验的目的是决定取样方法的可靠性， 同时考虑由于取样限制造成的损失。执行预先确定的与设备草案相一致的残留成分的试验4残留成分取样方法 使用 75%乙醇配制 * 原料溶液，浓度约为 30g/ml ； 用微量进样针分别取该溶液 0.1ml 、0.2ml 、0.3ml 各 3 份，均匀涂布于不锈钢板 上（5cm×5cm，9 块），烘干（ 37

29、）； 放冷至室温； 按照残留成分擦拭法，戴手套使用无菌棉签 1 支，用 75%乙醇湿润后，并将其靠在 瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，擦拭 25cm2。擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平 稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整 个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直， 将棉签放入 25ml 甲醇溶液中旋涡震荡 10min，定容，滤过，测定回收率； 5认可标准全部棉签取样回收率不小于 70%；RSD小于 20%。6回收率实验结果 :不锈钢板 25cm2 区域擦拭结果：序号加入量g测得量g回收率%平均回收率%RSD%12

30、.9412.58687.9%82.9%4.8%22.9412.49184.7%32.9412.65290.2%45.8824.81981.9%55.8824.81381.8%65.8824.70079.9%78.8236.90078.2%88.8237.02879.7%98.8237.21881.8%22注： * 残留限度为 22g/100cm2，即 5.5 g/25cm2清洁验证棉签特征研究1安全 戴防护手套和安全眼镜 使用有机溶媒时要用通风橱2设备和物料? 测试用棉签? 分析仪器? 镊子? 容量瓶? 纯化水? 棉签浸透液? 棉签萃取液3程序3.1 棉签吸收能力 分别称量 10 个干燥的棉签

31、重量； 将棉签浸到纯化水中； 用镊子将棉签取出，直到不再滴落溶液为止，立即将棉签放到天平盘上； 分别称量 10 个蘸有溶液的棉签，计算棉签的吸收能力。3.2 棉签干扰 在锥形瓶中放入干燥的未使用的棉签，每个锥形瓶含有一种下列溶剂； ? 纯化水? 分析时的棉签萃取液 振摇 5 分钟； 检测残留成分的棉签萃取液，计算棉签干扰影响。4认可标准 棉签的适用性是建立在下列考虑之上：? 棉签的外观和颜色没有改变? 棉签经久耐用，没有纤维脱落及沉淀产生? 水的吸收能力不能少于需要溶解残留物质残留的体积5试验结果：干棉签重（ mg）湿棉签重（ mg）棉签吸水量（ mg）1180.9332.5151.62184

32、.2347.7163.53183.6324.8141.24187.7349.2161.55179.8309.2129.46183.8363.3179.57182.0335.7153.78180.3356.1175.89184.0315.3131.310180.5338.2157.7平均值182.7337.2154.5最大值187.7363.3179.5最小值179.8309.2129.46试验结论 棉签对测定结果无干扰； 棉签平均吸水量为 0.15ml ； 擦拭法使用溶剂为 75%乙醇， * 在 75%乙醇中略溶，即 0.15ml 75% 乙醇至少可 溶解*1.5mg ，使用 1支棉签擦拭 2

33、5cm2区域，可满足 * 22g/100cm2的要求。清洁验证棉签取样1安全戴防护手套和安全眼镜2设备和原料? 棉签：使用被核准的棉签? 溶剂：用清洁验证方案中指定的溶剂对残留成分取样? 取样结构：平坦表面 5cm× 5 cm，不锈钢结构? 镊子3注意 : 注意避免操作中棉签被污染 .4残留成分 将棉签浸到指定的溶液中，饱和后将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂； 用手拿住棉签，在事先划好面积的设备表面用力均匀的擦拭，擦拭时，将棉签头 按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另 一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦

34、拭但与 前次擦拭移动方向垂直，擦拭方式参考下图： 将擦拭好的棉签剪下棉签头，放入装有指定溶液的容量瓶中，盖上盖子； 样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。 对所有的取样位置进行取样，程序同上； 将样品送到 QC化验。5认可标准见附件 16接受限度的计算1标记产品及限度的选择1.1 以最低日治疗剂量的 1/1000 残留限度计算一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，所有这些残留物 都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物制定限度标准并一一检测，因为这 是不切实际且没有必要的。在一定意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做 法是从各组

35、分中确定最难清洁（溶解）的物质，作为目标化合物。我公司常年所生产的化学药品种如下表：产品名称代号活性成分载药量最小日剂量MTD最大日剂量MDD批量A60%900mg2700mg50kg* 肠溶 *B86.6%3689 mg3689 mg50kgC1%1mg12mg15kgD19.2%25mg50mg13kg* 缓释 *E2%4mg8mg50kg计算一般表面残留物限度 L1/1000 MTD a Nb Sb1000 MDD bNb 清洁后产品 b 批量Sb 清洁后产品 b 载药量（ %，w/w）残留限度计算结果（ mg）清洁后产品清洁前产品ABCDEAN/A1056411250449281125

36、00* 肠溶 *B40989N/A46113184155461125C1112N/A50125D278293313N/A3125* 缓释 *E444750200N/A产品之间共用设备表面积（ cm2）产品 I产品共用设备面积（ cm2）* 肠溶 *22,500020,000022,5000* 缓释 *22,5000* 肠溶 *20,000022,5000* 缓释 *22,500020,0000* 缓释 *20,0000* 缓释 *22,5000按擦拭面积为 100 cm2，计算每个棉签的残留限度Sa b 产品 a 与产品 b 共用设备的表面积每个棉签的残留限度表（g /100cm2）清洁后产品

37、清洁前产品ABCDEA目视洁净469556251996850000* 肠溶 *B18217目视洁净2305681847204944C66目视洁净2563D123130156目视洁净1389* 缓释 *E20212589目视洁净根据上述矩阵结果，选择结果最严格的一项，作为验证对象，即确定清洗前产品和清 洗后产品。按照以上最低日剂量的 1/1000 残留限度计算，固体口服车间应使用 * 作为清洁验 证的对象，其限度为 6g/100cm2。2* 生产结束后，生产 * 的要求最高，清洁限度为 123g/100cm2。1.2 以浓度限度 10×10-6 （10ppm）计算根据 以上计算 结果

38、， * 生产 结束 后， 生产 * 的要求 最高 ，其 限度 为123g/100cm2，所以选择 * 的生产批量 50kg 计算：清洁后产品 * 的批量： 50kg 产品之间共用设备表面积 Sa b ：225,000cm2 则清洁前产品 * 的残留总量 =50kg×10×10-6=500mg 表面残留 * 限度 =500mg/225,000cm2=2.22×10-5mg/cm2=222g/100cm2 设置安全因子 F=102表面残留 * 限度 L 222 g /100 cm 22 g /100 cm2F1.3 结论按照两种方式计算，选取安全限度较高的为 * 最终

39、清洁要求， * 生产结束后 清洁限度为： 22g/100cm2。附件 17清洁验证残留成分分析结果1擦拭法取样(限度 22g/100cm2)1.1 * 型高效粉碎机部件名称取样位置测得样品量( g/100cm2)140301140302140303加料斗上侧面1.8332.1062.100下侧面1.8071.9601.966出料口内表面1.8332.2232.004粉碎齿内表面3.4363.6642.7471.2 * 型槽式混合机部件名称取样位置测得样品量( g/100cm2)140301140302140303混料仓内侧前表面1.9371.9891.793内侧后表面2.0802.0021.7

40、81搅拌桨表面3.4923.2652.793盖内表面1.9021.8451.8351.3 * 型摇摆颗粒机部件名称取样位置测得样品量( g/100cm2)140301140302140303加料斗内侧前表面1.8762.0611.736内侧后表面1.8802.0081.948滚轴表面2.3512.1382.333出料口内表面1.7742.1002.0091.4 * 型热风循环烘箱部件名称取样位置测得样品量( g/100cm2)140301140302140303托盘内表面1.8312.1501.617烘箱内壁内表面1.8471.8861.7281.5 * 型三维运动混合机部件名称取样位置测得样品量( g/100cm