先灵葆雅公司肿瘤及生物制品部

1、李德岩李德岩 博士博士先灵葆雅公司肿瘤及生物制品部先灵葆雅公司肿瘤及生物制品部佩乐能：佩乐能：1 12KD、最优化设计的最优化设计的聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2-2b b024487296120144168192半半衰期衰期3-8小时小时(平均平均4小时小时)1 血血清干扰素浓度为零清干扰素浓度为零1 病病毒重新出现毒重新出现2干扰素浓度下降干扰素浓度下降, HCV RNA滴度升高滴度升高1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998; 28(suppl): 702A. 2. Lam N, et al. Hepatology. 1997; 26: 22631.聚乙二醇

2、化(PEGylation）的作用 蛋白质药物的PEG化通过下面三个作用达到延长半衰期的目的：防止肾小球滤过减少免疫原性阻止蛋白酶降解干扰素干扰素 的信号传导的信号传导干扰素应答基因干扰素应答基因干扰素干扰素受体病毒复制病毒复制STAT1/2PKR25 OAS聚乙二醇分子大小对活性的影响5KD12KD30KD20KD体外及体内活性体外及体内活性IFN -2bEASL 2001: Schering-Plough Research InstituteSchering-Plough Corporation, Data on fileAdapted from Wyss et al., Current P

3、harmaceutical Design, 2002PEG分子量逐淅增加分子量逐淅增加 半衰期半衰期 抗病毒活性抗病毒活性高高(长长) 低低(短短)EASL 2001: Schering-Plough Research InstituteSchering-Plough Corporation, Data on fileAdapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002佩乐能（12KD）在延长半衰期与保留抗病毒活性间取得最佳平衡30KD30KD5KD5KD12KD佩乐能的分子设计原则 延长半衰期，一周一次，避免半衰期过长，体

4、内药物蓄积 最大程度保留生物学活性EASL 2001: Schering-Plough Research InstituteSchering-Plough Corporation, Data on fileAdapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002佩乐能佩乐能: : 聚乙二醇甘乐能聚乙二醇甘乐能12 KD甘甘乐能乐能 (Intron)(干扰素-2b)佩乐能佩乐能 (Peg-Intron)(聚乙二醇干扰素-2b)佩乐能保留30%肾脏清除率Stokes 分子半径分子半径 (Angstroms)相对清除率相对清除率 (%

5、)02040608010010 30 80 100PEG 5KDPEG 12KD(PEG-IFN -2b, ,佩乐能佩乐能 )PEG 20KDWyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002Xian-Hui He et al., Life Sciences, 1999佩乐能半衰期40小时佩乐能佩乐能甘乐能甘乐能吸收t1/24.6hr 2.3hr 半衰期40hr 4hr Vd/F(分布容积) 0.99 L/kg 1.4L/kg CL/F (清除率)22.0mL/hr.kg 231.2mL/hr.kg 佩乐能佩乐能1.5 g/kg持续作用持续作用16

6、8168小时，一周一次小时，一周一次 0204060801001201101001000140 160 180EASL 2001: Schering-Plough Research Institute, Data on File第168小时血清佩乐能的浓度仍高于甘乐能的峰浓度周一周一 周二周二 周三周三 周四周四 周五周五 周六周六 周日周日PEG干扰素干扰素 -2b与与 -2a比较比较PEG干扰素干扰素 -2bPEG干扰素干扰素 -2a给药方式按体重个体化给药单一固定剂量给药剂量1.5 g/kg180 gFDA批准时间2001年1月2002年12月病人数（2002年） 300,000?佩乐能

7、的药代动力学特性总结佩乐能的药代动力学特性总结佩乐能聚乙二醇-2a干扰素类型干扰素类型-2b-2a聚乙二醇分子量聚乙二醇分子量12kD40kD半衰期半衰期40 h80 h48周时的谷浓度周时的谷浓度320 pg/ml16,000pg/ml肾脏清除率肾脏清除率30%无完全清除时间完全清除时间10-14天28-56天比活性比活性9107/mg9106/mg抗病毒活性抗病毒活性28%甘乐能1%或7%罗荛愫Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68:556. Harris JM, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 539

8、. Midi, et alHepatology 2002; 36: 371. PegasysTM (peginterferon -2a). Product information.Nutley, NJ: Hoffmann-La Roche Inc 2002. PEG-IntronTM (peginterferon -2b). Product information. Kenilworth, NJ: Schering Corporation 2001. * personal communication, L Blatt (February 2003) and calculated in CPE assay using A549 cells and VSV.PEG-IFN -2b 药代学药代学Median 500 pg/mlPEG-IFN -2a药代学