第28章 抗溃疡药

1、第二十八章抗溃疡药 按作用机制分三类：1.组胺H2受体拮抗剂（抑制胃酸分泌）；2.H/K-ATP酶（质子泵）抑制剂（抑制胃酸分泌）；3.胃黏膜保护剂（前列腺素类）。第一节组胺H2受体拮抗剂四种结构类型: （共同词干 XX替丁）1.咪唑类 西咪替丁 2.呋喃类 雷尼替丁3.噻唑类 法莫替丁 尼扎替丁 4.哌啶甲苯类 罗沙替丁考点：1.结构由三部分构成：咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。2.性质： 碱性，稀酸中溶解。 在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，进一步水解成胍类化合

2、物，无活性。 分子具有较大的极性（氰基胍），脂水分配系数小。3.有A、B、C、Z、H等多种晶型，不同晶型产品的物理常数不同，A型晶生物利用度及疗效最佳。混晶型影响产品质量和疗效。4.大部分以原型随尿排出。主要代谢产物为硫氧化物，少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。5.对CYP450酶的抑制作用与咪唑环有关，咪唑环可作为CYP450卟啉铁的配体，其他部分无此功能。6.药物相互作用：由于抑制依赖肝脏的CYP450的代谢过程（西咪替丁是酶抑制剂），可减少很多种药物的代谢速率，如与苯妥英、茶碱，另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等药物合用的时候，会影响这些药物的消除速度。对治疗指数较低的

3、药物，需要特别注意。7.副作用：与雌激素受体有亲和作用，具有轻度的拮抗雄激素的作用，可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应。考点：1.结构由三部分构成：呋喃环（环上二甲氨基取代，显碱性）、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺。2.性质：极易潮解，吸潮后颜色变深。3.几何异构体：临床用反式体，顺式体无活性，熔点较反式体低。4.其代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。5.特点：作用较西咪替丁强，疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，无抗雄激素副作用，不抑制CYP450氧化酶，与其他药物的相互作用也较小。考点：1.结构由三部分构成：噻唑环（环上胍基取代，碱性）、含硫的四原子链和N-氨基

4、磺酰基脒。2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁，是因为胍基增加了与受体结合力。3.代谢：不影响CYP450酶的作用，因此对合用的其他药物的代谢影响很小。有抗雄激素副作用4.特点：除抑制H2受体，还可抑制胃蛋白酶的分泌，这也有利于溃疡的治疗。 考点：1.结构与雷尼替丁相似，不同是把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环。2.为强效组胺H2受体拮抗剂，抗溃疡作用比西咪替丁强，与雷尼替丁相似。3.代谢：产物包括噻唑2位取代基上的N-2-单去甲基化物、N-2-氧化物和S-氧化物。其中N-2-单去甲基化物具有原型药物60%的活性。考点：1.结构三部分：哌啶甲苯环（代替了在雷尼替丁等结构中的五元碱性芳杂环）

5、以含氧四原子链替代含硫四原子链，将其原脒（或胍）的结构改为酰胺。2.将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化，得到前药盐酸罗沙替丁乙酸酯。罗沙替丁乙酸酯在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。3.无抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢。记忆要点：呋喃类 雷尼替丁噻唑类 法莫替丁尼扎替丁 咪唑类 西咪替丁哌啶甲苯类 罗沙替丁呋塞米哌啶第二节质子泵抑制剂HK-ATP酶，称为质子泵。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，治疗消化道溃疡。本考点学习建议： 1.质子泵抑制剂的词干是“拉唑”。2.第一个上市的是奥美拉唑，重点掌握

6、其结构特点、性质、代谢等。3.其活性分子要求同时具有吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三个部分。4.对奥美拉唑进行结构改造时，主要变化在吡啶环和苯并咪唑环两个环系的不同取代基上，得到了兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。考点：1.结构三部分：苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶是质子泵抑制剂的活性分子要求。2.性质： 具弱碱性（吡啶）和弱酸性（N上H）两性。 水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存，故其制剂为有肠溶衣的胶囊。3.手性中心：（亚砜基S），R和S 活性一致，代谢选择性不同 S（）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低。4.代谢：产物较多，几乎全部以代谢物形式排出

7、。 有苯并咪唑环6位上羟基化后，进一步与葡糖醛酸结合的产物；两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物；吡啶环上甲基经羟基化，进一步氧化生成二羧酸的代谢产物；少数成砜或硫醚的产物。5.作用机制： 为非可逆质子泵抑制剂。在酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下，发生分子内的亲核反应，即Smiles重排，形成两种活性形式：即次磺酸和次磺酰胺，因此可看成是两种活性物的前药。复活生成的代谢物，经碱催化的Smiles重排得硫醚化合物，在肝脏可再被氧化成奥美拉唑。这种奥美拉唑体内循环，称为前药循环。 6.药物相互作用：能抑制细胞色素P450系统，可能改变一些受该酶系代谢的药物的体内代谢。可

8、延长地西泮、苯妥英、华法林等药物的体内作用时间。在药物合用时，必须注意药物间的相互影响。此外，可减少胃的酸度，可能会对同时服用的药物在胃部的吸收有影响。 奥美拉唑考点小结口诀：苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶三部分；手性中心埃索美拉唑代谢慢；前药生成次磺酸和次磺酰胺；还有Smiles重排和前药循环。 酶抑制剂注意苯妥英和华法林。考点：1.是奥美拉唑 的S -（）异构体。比R异构体在体内的代谢更慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度更高，维持时间更长。2.疗效和作用时间都优于奥美拉唑。考点1.结构与奥美拉唑相似，区别在苯并咪唑环上无取代，吡啶环上4位上引入含氟的烷氧基，5位无甲基。2.理化性质与奥美拉唑相似（酸性情况下不稳定，做成肠溶制剂。3.手性中心与奥美拉唑相似，S（）异构体不易代谢，有较高的最大血药浓度。 考点：1.结构特征是苯并咪唑的5位有 二氟甲氧基，吡啶5位无甲基。2.性质呈弱碱性，通常以钠盐的形式使用。3.作用特点：被激活后仅与质子泵上活化部位的两个位点结合，体现出高度选择性。除抑制胃酸分泌外，尚可抑制幽门螺杆菌的生长，与抗菌药联用能彻底根除幽门螺杆菌。4.一个手性中心，两个手性异构体。两对映体在药代动力学上存在立体选择性差异。 体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化。考点：1.兰索拉