婴儿肝炎综合症

1、婴儿肝炎综合症延安大学附属医院 儿科一病区 卢蓉定义v 一岁以内婴儿(包括新生儿) 因各种原因引起的以黄疸、肝肿大或肝脾肿大、肝功能异常为主要表现的临床症候群。v(1984年全国病毒性肝炎专题学术会议)v明确病因后冠以具体诊断，不再称婴儿肝炎综合症。 病因v一感染：病毒、细菌及其他感染v二先天性遗传代谢性疾病： 1.糖代谢障碍 如半乳糖血症等。 2.氨基酸代谢障碍 如酪氨酸血症等。 3.脂类代谢障碍 如尼曼-匹克病、高雪病 4.其他代谢障碍 如a1抗胰蛋白酶缺乏病v三先天性肝内外胆道阻塞或畸形v四其他：如组织细胞增生症、中毒 感染v病毒感染v细菌感染v其他感染v病毒感染 已知有10多种病毒可经

2、胎盘感染胎儿，或在婴儿期感染婴儿引起肝炎症状 肝炎病毒甲型肝炎病毒v不通过胎盘，不存在宫内感染 1988年甲肝大流行期间43例甲肝孕妇(妊娠中期18例，后期25例)，分娩后新生儿42例正常，1例死产(原因不明)v可经产道或生后密切接触感染 1例孕妇分娩前患重肝，分娩后死亡 新生儿出生后3周患重肝，后治愈 甲肝潜伏期2-6周 肝炎病毒乙型肝炎病毒 80年代初期为婴肝主要原因占45% 乙肝疫苗和HBIG应用，发病率下降，占10-20% 传播途径：v1.宫内传播v2.分娩过程中传播(主要)v3.母乳及密切生活接触 肝炎病毒乙型肝炎病毒v宫内传播 通过生殖细胞、胎盘组织等感染胎儿 感染率16-20%，

3、妊娠后期感染率高v影响因素 母亲感染程度 单项HBsAg阳性10-20% “大三阳” 80-90% 胎盘屏障 妊娠后期及临产前 患发热性疾病可致胎盘通透性增加 肝炎病毒乙型肝炎病毒v分娩过程中传播 新生儿吞入母血、羊水或其他体液 新生儿破损的皮肤、粘膜、结膜vHBV携带母亲所生新生儿 外周血HBV DNA阳性率60%胎儿期 感染者生后35月HBsAg阳性(乙肝潜伏期2-5月) 肝炎病毒乙型肝炎病毒v母乳喂养及密切接触 母亲初乳、唾液 初乳中可测得乙肝病毒标志物 乳头破损 肝炎病毒乙型肝炎病毒 母婴传播感染的婴儿v暂时或持久携带者v亚临床型或急性乙型肝炎v慢性乙型肝炎及肝硬化 7例肝穿刺诊断慢性

4、活动性乙型肝炎婴儿(外院) 6例为乙型肝炎，2例伴肝硬化(25月) ，母亲均为乙肝携带者v宫内或母婴传播HBV与成人慢性肝炎及肝癌有关 肝炎病毒丙型肝炎v主要传播途径 血液传播，母婴传播 广东90例婴儿肝炎综合征中 11例(12.2%) HCV 感染 5例有输血制品史，12月后肝功能异常 3例无输血史，生后不久起病，2例母亲HCV抗体阳性，证实为母婴传播 巨细胞病毒v 由于血制品的严格筛选及母婴乙肝病毒阻断措施的实施、CMV监测手段的增多,巨细胞病毒感染成为婴儿肝炎综合症的主要原因,国内报道43.9%78.3%，国外报道不是很多。 巨细胞病毒v人疱疹病毒属亚群，疱疹病毒5型v具有高度种属特异性

5、和潜伏活化的特性v为弱致病因子，在免疫抑制个体或胎儿和新生儿可引起多系统播散性疾病或单一器官损害v嗜细胞性：上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、白细胞及脑、视网膜神经细胞和肝细胞等v人类CMV感染极为普遍，发展中国家人群CMV抗体阳性率90100% v母亲抗体不能使婴儿免受感染，但可减轻症状 传播途径v经胎盘宫内感染 母亲CMV感染普遍，常引起宫颈炎v分娩时感染v生后母乳喂养和密切接触 巨细胞病毒vBarbi等 38例原发性CMV感染孕妇 v孕1827周取羊水、胎血检测 -宫内感染16例 超声检查 4例异常(脑积水、脑室扩张、腹水、宫内发育迟缓)，8例正常 ： 2例终止妊娠 、3例症状感染、3例正

6、常 -宫内未感染 20例 生后无症状感染3例 巨细胞病毒CMV感染分类 根据在宿主体内复制情况v产毒性或活动性感染 病毒在宿主体内完成复制并扩散v非产毒性或潜伏性 CMV进入宿主细胞后，没有子代病毒产生，不引起宿主细胞病变，但受感染的细胞内有CMV DNA存在 巨细胞病毒CMV感染分类 根据感染次序分为v原发感染 指初次感染，感染前缺乏对CMV的任何特异性抗体v再发感染 宿主体内的病毒被重新激活而复制增殖 或再次感染外源性不同的病毒株或更大剂量的同种病毒株 巨细胞病毒CMV感染分类v根据感染时间分为v先天性感染 由CMV感染的母亲所生育的子女于出生14天内证实有CMV感染为宫内感染v围生期感染

7、 出生14天内没有CMV感染，而于生后第312周内证实有CMV感染，出生过程或母乳感染v生后或获得性感染 生后12周后才发现CMV感染，可以是原发或再发感染 巨细胞病毒v先天性感染 510%先天感染患儿出现典型全身播散性疾病(巨细胞包涵体病CID)，3/4有黄疸、肝或肝脾肿大，肝功能异常 5%较轻或非典型性临床症状 国内 27例先天性CMV肝炎，黄疸、肝脾肿大，胆汁淤积，6例死于肝衰竭 巨细胞病毒v围生期和生后感染 多数无症状，肝炎是常见的显性感染，症状轻于先天性感染，黄疸型或无黄疸型，也可以是亚临床型 巨细胞病毒CMV感染分类 根据临床征象分v症状性感染 出现与CMV感染有关的症状和体征。

8、损害宿主2个或2个以上器官、系统时称全身性感染，多见于先天性感染。 损害集中于宿主某一器官或系统，如肝或肺，称CMV肝炎或CMV肺炎。CMV 巨细胞病毒CMV感染分类 根据临床征象分v无症状性感染 -症状、体征全无，未引起靶器官损害 病毒处于潜伏状态或呈不全感染 -无症状，却有受损器官的体征和/实验室检查异常，又称亚临床感染 巨细胞病毒临床表现特点 病程呈亚急性v黄疸 大多在生后1月内出现黄疸或生后黄疸持续不退，粪便颜色可变淡或间断白陶土色v肝脾肿大 肝肋下45cm，可达7 8cm，常伴有脾肿大v肝功能 ALT、AST轻中度升高， ALT AST ， -GT多升高，总胆红素可170umol/L

9、，直接胆红素升高为主 巨细胞病毒临床表现特点 其他系统表现v中枢神经系统 脑炎、小头畸形、颅内脑室周围钙化、视网膜脉络膜炎、听力障碍、运动智力障碍、癫痫等 v血液系统 血小板减少(先天感染者80% )v呼吸系统 间质性肺炎v先天畸形 腹股沟斜疝、先心、脐疝等 个别肾盂积水、尿路畸形 巨细胞病毒 CMV感染与胆道闭锁(BA) CMV引起肝脏间质炎症 和肝细胞坏死，胆管发生炎性改变 ，炎性细胞浸润，胆管纤维组织增生，炎性病变导致胆管发生管腔闭塞、硬化或部分消失，病变可进展至出生后，肝外胆管可全部、部分或一段闭塞。 巨细胞病毒临床表现特点 CMV感染与胆道闭锁(BA)v上海42例婴儿肝炎综合征中 胆

10、道闭锁7例，其中6例确诊为CMV肝炎 胆总管梭形扩张1例，为CMV肝炎vHart等CMV先天感染双胎1例肝炎1例BAvTarr等胆道闭锁患儿CMV感染率高达24%vFischler 肝外胆道闭锁38%CMVIgM(+) 胆道闭锁50%肝组织 CMVDNA (+) 巨细胞病毒CMV检测 病毒分离(复杂)v传统试管培养法 金标准，需4-5周，阳性率、敏感率较低v微量培养法 接种于玻片上成纤维母细胞，12h后测早期抗原v定量培养法 固定量的白细胞接种于玻片上培养细胞，计数阳性细胞数 巨细胞病毒CMV检测 PCR或原位杂交方法 检测不同标本CMV DNA 定量PCR(可作为治疗监测指标) 免疫抑制患者

11、CMV感染 无症状 1500 CMV DNA copies/ml 症状出现前 5087 CMV DNA copies/ml 症状出现时 32000 CMV DNA copies/ml 巨细胞病毒CMV检测 PP65抗原检测敏感、 特异、 快速 症状性感染组 亚临床感染组 v国内报道 93% 50%v国外报道 100% 79%v敏感性 93% 67%v特异性 100% 100%v （相对于PCR）vPP65 93% 50%vIgM 80% 38% 巨细胞病毒-CMV检测v抗原血症监测法 最常用PP65抗原血症监测 PP65属晚期抗原（6-24h)，活动性感染时表达于中性粒细胞、单核细胞和血管内皮

12、细胞，是活动性感染的早期指标。一定数量以上的阳性细胞数说明活动感染，阳性细胞数与病毒负荷有关。PP65 阳性可早于临床症状，阳性率高于病毒血症。 巨细胞病毒实验室诊断依据 病毒学检查v血、尿、唾液或组织等任何一种中分离出CMVv受检组织细胞中见到典型的巨细胞包涵体v用特异的单克隆抗体从受检的组织或细胞中检测到CMV抗原(IEA、EA或PP65等)，从外周血白细胞中查得CMV抗原，称CMV抗原血症 以上3项中有任何1项阳性时,诊断为产毒性感染v用分子杂交或PCR法从受检组织中检出CMVmRNA表明产毒性感染,检出CMVDNA只能表明CMV感染,不能区分产毒性或潜伏性感染 巨细胞病毒-实验室诊断依

13、据 血清学检测 CMV-IgGv阳性 表明CMV感染（除外胎传抗体）v阴性 转阳性 原发感染v双份抗体滴度4倍，表明产毒性感染v严重免疫缺陷者，可假阴性。 巨细胞病毒-实验室诊断依据 血清学检测 CMV-IgMv阳性 活动性感染，同时IgG阴性，原发 感染v新生儿、幼小婴儿产生IgM能力较弱，可假阴性v可受体内高水平IgG和类风湿因子等干扰出现假阳性 风疹病毒 婴儿肝炎综合征中占2.6%v国内城市育龄妇女风疹病毒抗体阳性率97%-99.7%,对胎儿有一定保护力v先天性风疹综合征,妊娠早期感染胎儿约20%有肝炎,表现: -生后12天内即可出现黄疸、肝脾肿大、肝功能异常 -先心、白内障、耳聋、血小

14、板减少、中枢神经系统症状、骨病等 诊断依赖病毒分离和血清学检测 EB病毒v通过胎盘感染或生后感染v多发生在EB病毒流行期间,孕妇被感染v临床特点 常累及肝脏,一般临床表现轻,病程自限,重者可表现为暴发型肝炎,血液系统可存在轻-重度贫血、血小板减少、异型淋巴细胞v血清学检测有助诊断: EBV-IgM 肠道病毒v柯萨奇和埃可病毒均可通过胎盘(孕末期宫内传播)或生后感染婴儿v新生儿感染往往(CVB1、B4、B5,，,Echo3、9、11、19等),起病急,类似败血症表现,出现黄疸、肝脾肿大及肝功能异常,重者发生肝功能衰竭,累及中枢神经系统心肌等,全身感染者病死率极高v婴幼儿期感染,常呈轻型肝炎表现,

15、伴或不伴有黄疸 单纯疱疹病毒v新生儿感染主要为HSV2, 主要经产道感染(70%),宫内感染少见(原发感染率低,母存在HSV1抗体,交叉保护)v产妇产时存在感染者,破膜4-6小时增加上行感染机会,2/3发生致死性疾病v新生儿播散型感染,生后1周内起病,累及肝脏及其他器官系统,20%可无疱疹,病死率高v婴儿HSV1感染,通过接触口唇疱疹患者所致 病毒感染肝脏病理v肝细胞内胆汁淤积，严重者在毛细胆管及小胆管中有胆栓形成v肝细胞有不同程度转化为多核巨细胞的现象v肝细胞不同程度坏死v肝实质及门脉区有弥漫性炎症细胞浸润，枯否细胞增生v慢性肝炎的组织学变化同成人,并有贮脂细胞及胶原组织增生v卵圆细胞增生活

16、跃，甲胎蛋白明显增加 病毒感染病理vCMV肝炎 胆管上皮细胞和肝细胞胞核内或胞质中见到特殊的包涵体,肝细胞变性坏死不明显,突出的是大量的多核巨细胞。vHSV肝炎 肝细胞凝固性坏死突出,可见到病毒包涵体,多核巨细胞不明显v肠道病毒肝炎 主要为单个肝细胞凝固性坏死和灶性坏死,光镜下一般见不到病毒包涵体 细菌感染v全身性细菌性感染时可累及肝脏,导致中毒性肝炎；局部感染如肝脓疡v病原 葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、链球菌、李斯特菌等v临床特点 起病急, 有原发感染的表现和体征,全身中毒症状可不明显,随感染控制而恢复 弓形虫感染v母孕期有与宠物密切接触史,母亲感染后通过胎盘感染胎儿,也可摄入羊水或经产道感

17、染v妊娠早期感染致流产、早产、死胎；中、晚期感染,出生时或生后不久出现症状v以中枢神经系统和眼受损为主,可伴黄疸和肝脾肿大等v特异性IgM抗体阳性 生化、内分泌、免疫 氨基酸v肝脏病变影响氨基酸代谢,合成分解紊乱v急性期4种氨基酸值发生变化, 5种下降, 9种升高,谷氨酸和天门冬氨酸降低明显v提示补充氨基酸将有利于病情恢复v重症肝炎时血清氨基酸变化同成人 生化、内分泌、免疫 甲胎蛋白v半数以上患儿1000ng/ml,高于成人急肝v反映婴儿肝细胞再生能力强，预后较成人为佳v12月内恢复, 若持续升高数月以上,进展为慢性肝炎 生化、内分泌、免疫 内分泌v肾上腺皮质醇浓度高于正常值20%55% ,肝

18、脏降解能力减弱v甲状腺激素紊乱,T3明显降低, T3明显升高 ,肝功能恢复后趋于正常 生化、内分泌、免疫 免疫v59%85% T细胞功能紊乱,CD3及CD4降低, CD8明显升高,肝功能恢复后CD3恢复, CD8维持高水平数月才恢复正常v免疫调节剂可能协助病情恢复, 先天性遗传代谢性疾病v遗传性果糖不耐受症v隐性遗传,1-磷酸果糖醛酸酶缺陷v临床特点v人工喂养或喂食加蔗糖的乳汁品后出现呕吐、腹泻、低血糖、黄疸、肝脾肿大、肝功能异常、肝衰竭而出现出血倾向、生长发育迟缓v尿果糖测定、果糖耐量试验、酶学检测 先天性遗传代谢性疾病 半乳糖血症v隐性遗传,半乳糖代谢途中酶遗传缺陷v临床特点 喂乳类数日即

19、出现呕吐、继而出现黄疸、肝肿大,2-5周内发生腹水、出血等肝衰表现,有晶体白内障形成v生后数周内, 肝脏弥漫性脂肪变性和胆汁淤积,进展至纤维化、肝硬化v血滴纸片筛选, 尿还原糖测定, 酶学诊断 先天性遗传代谢性疾病 糖原累积病v隐性遗传 1型累及肝肾, 重者新生儿期可出现低血糖, 酸中毒, 呼吸困难和肝肿大v4型生后3-15月时逐渐出现肝脾肿大,进展至肝硬化, 门脉高压; 3-4岁死于肝衰,常无低血糖表现v做肝穿确诊 先天性遗传代谢性疾病 遗传性酪氨酸血症v隐性遗传,肝、肾组织缺乏延胡索酸乙酰乙酸水解酶v临床特点 起病可急可缓,急性者新生儿期发病,呕吐、腹泻、肝脾肿大、黄疸、出血等；3-9 月

20、死于肝衰；慢性者1岁后发病v尿琥珀酸丙酮定量及组织、红细胞中酶活性测定诊断 先天性遗传代谢性疾病 胆固醇酯沉积病(Wolman病)v罕见隐性遗传病, 细胞溶媒体缺乏一种磷酸脂肪酶, 胆固醇和甘油三酯不能水解,沉积v临床特点v出生1周内即可出现肝脾增大, 病情进展迅速,严重呕吐、腹泻、黄疸、营养不良；3 6 月死亡。双肾上腺明显肿大钙化影v酸性脂肪酶活性测定 先天性遗传代谢性疾病 胆汁酸代谢障碍v罕见隐性遗传病vZellweger综合症(脑肝肾综合征)v特殊面容、重度肌张力低下、智能落后,30%-50%黄疸,生后2-3 月肝脾肿大,半岁死亡vByler病(进行性肝内胆汁淤积症) 肝细胞分泌胆汁功

21、能障碍,新生儿出现黄疸、大便灰白、皮肤瘙痒、脂肪吸收不良、肝脏进行性增大、肝硬化 先天性遗传代谢性疾病 1-抗胰蛋白酶缺乏症v隐性遗传性疾病 少见,有人种差异,白种人多v新生儿或婴儿期发病, 胆汁淤积性黄疸和肝肿大, 70%-80%发展为肝硬化,门脉高压v1-球蛋白测定筛选、血清1-AT测定 先天性肝内外胆道阻塞或畸形 先天性胆道闭锁v病因尚未确定,大多认为是围产期发生的炎症病变,与病毒感染关系密切(CMV、呼肠病毒、轮状病毒) -第一次胎粪常正常色泽 -组织学特征具有多核巨细胞形变 -胆管闭锁者残存胆管组织有炎性病变 -病毒学检测阳性率高于对照组 先天性肝内外胆道阻塞或畸形 先天性胆道闭锁v新生儿肝炎与胆道闭锁属同一病原, 同一病理过程, 可同时存在或先肝炎继而发展为胆道闭锁v炎症原因造成的胆道闭锁占80% , 纯属先天发育异常仅占10% ,后者常伴有其他先天性畸形(心血管、消化道、肝静脉和门静脉异常、内