第二章同型半胱氨酸的代谢与相关物质

1、第一节 与同型半胱氨酸代谢相关的物质 一、含硫氨基酸 1. 氛基酸的分类 人体有20种氨基酸可分为营养必需氨基酸和非必需氨基酸。有8种氨基酸不能在人体内合成，包括甲硫氨酸(蛋氨酸)、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸、色氨酸和苯丙氨酸，这些必须由食物供应，体内需要而又不能自身合成的氨基酸称为营养必需氨基酸。其余12种氨基酸包括半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、组氨酸，体内可以合成，在营养上称为非必需氨基酸。组氨酸和精氨酸虽能在人体内合成，但合成量不多.若长期缺乏也可造成负氮平衡，因此有人将这两种氨基酸也归为营养必需氨基酸。 体

2、内的含硫氨基酸有三种，即甲硫氨酸(蛋氨酸)、半胱氨酸和胱氨酸。这三种氨基酸的代谢是相互联系的，甲硫氨酸可以转变为半胱氨酸和胱氨酸，胱氨酸是由两个半胱氨酸脱氢后结合而成的，蛋白质中的半胱氨酸有不少是以胱氨酸的形式存在的。可见，半胱氨酸和胱氨酸也可互变，但它们不能变为甲硫氨酸，所以，甲硫氨酸是必需氨基酸。 2.甲硫氨酸代谢(1)甲硫氨酸代谢与转甲基作用：甲硫氨酸含有S-甲基，体内多种含甲基的重要物质，如肾上腺索、5-羟色胺、肌酸、多巴氨、胆碱等依赖于甲硫氨酸的代谢，由转甲基作用生成。在甲硫氨酸酰苷转移酶催化下甲硫氨酸与ATP反应，生成S腺苷甲硫氨酸（SAM). S一腺苷甲硫氨酸中的甲基是高度活化的

3、，称为活性甲基。S一腺苷甲硫氨酸基.又称为活性甲硫氨酸。活性甲硫氨酸性质活泼.在不同甲基转移酶的催化下.可将甲基转移给各种甲基接受体，使其甲基化.而形成许多甲基化合物。转出甲基后，活性甲硫氨酸即变成S一腺苷同型半胱氨酸(SAH)，后者水解释出腺苷，生成同型半胱氨酸。 （2)甲硫氨酸循环:如上所述，在体内甲硫氨酸最主要的代谢途径是通过各种转甲基作用提供甲基，并形成s一腺苷同型半胱氨酸（SAH)进一步转变成为同型半胱氨酸。同型半胱氨酸在甲硫氨酸合成酶（MS)催化下，接受N'一甲基四氢叶酸(N5-CH3-FH4)提件的甲基，再重新生成甲硫氨酸，结果形成一个循环过程，称为甲硫氨酸循环（图2-1

4、)。 图2-1 甲硫氨酸循环可见，甲硫氮酸的主要功能是通过甲硫氨酸循环，提供活性甲基，参与各种甲基化反应。活性甲硫氨酸是体内最主要的甲基直接供给体，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体。据统计，体内约有50多种生物活性物质需要活性甲硫氨酸提供甲基，生成甲基化合物，其中包括DNA、RNA的甲基化和单胺类神经递质的合成等。可见，甲基化反应是重要的生物代谢反应，具有广泛的生理意义。 尽管上述循环可以生成甲硫氨酸，但体内不能净合成甲硫氨酸，甲硫氨酸必须由食物供给，所以，甲硫氨酸属于必需氨基酸。体内也不能合成同型半胱氨酸，它是甲硫氨酸代谢的中间产物，只能由甲硫氨酸转变而来。同型半胱氨酸在胱硫醚-一

5、合成酶(CBS)的催化下，以维生素B6为辅酶，同型半胱氨酸与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者进一步生成半胱氨酸和a-酮丁酸。a-酮丁酸转变成琥珀酸单酰辅酶A，后者通过三羧酸循环，可以生成葡萄糖，所以甲硫氨酸是生糖氨基酸。 值得注意的是，由N5一甲基四氢叶酸提供甲基，使同型半胱氨酸转变成甲硫氨酸的反应是目前已知体内能利用N5一甲基四氢叶酸的惟一反应。催化此反应的N5一甲基四氢叶酸转甲基酶，又称甲硫氨酸合成酶，其辅酶是维生素B12，它参与甲基的转移。维生素B12缺乏时，N5一甲基四氢叶酸上的甲基转移受阻，这不仅使甲硫氨酸的生成减少，导致高同型半胱氨酸血症，同时四氢叶酸的再生也受到影响，使组织中游离的四氢

6、叶酸含量减少，四氢叶酸转运其他一碳单位的能力下降，造成核酸合成障碍，最终影响细胞分裂。因此，维生素B12不足时可以产生高同型半胱氨酸血症和巨幼红细胞性贫血。 3.半胱氨酸和胱氨酸 (1)半胱氨酸和胱氨酸互变:半胱氨酸含有巯基(-SH ) ,胱氨酸含有二硫键(-S-S-)，二者可以通过氧化还原反应互变。在蛋白质分子中，两个半胱氨酸残基形成二硫键以胱氮酸的形式存在，对维持蛋白质的结构很重要。胱氨酸不参与蛋白质的合成，蛋白质中的胱氨酸是半胱氨酸残基氧化脱氢而来。半胱氨酸的巯基是许多蛋白质或酶的活性基团。体内许多重要酶的活性均与其分子中半胱氨酸残基上的巯基有直接关系，故有巯基酶之称。 (2)半胱氨酸分

7、解代谢:人体中半胱氨酸主要通过两条途径降解为丙酮酸。一是加双氧酶催化的直接氧化途径，或称半胱亚磺酸途径，另一是通过转氨的3-巯基丙酮酸途径。 4.谷胱甘肽（GSH) 谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的三肽。谷胱甘肽分子中含-酰胺键。谷胱甘肽的活性基团是其半胱氨酸残基上的巯基，谷胱甘肽有氧化型和还原型两种形式，可以互变。两种形式互变由谷胱甘胱还原酶催化，辅酶为NADPH。 (1)谷胱甘肽的代谢:谷胱甘肽是通过一谷氨酰基循环合成的。由一谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成酶（GSH syn-thetase)所催化，由ATP水解供能。谷胱甘肤的分解由一谷氨酰转肽酶、一谷氨酰环转移酶和5-氧脯氨

8、酸酶及一个细胞内肽酶所催化。一谷氨酰基循环有双重作用，一是谷胱甘肽的再合成，二是通过谷胱甘肽的合成与分解将外源性氨基酸主动转运到细胞内。 （2）谷胱甘肽的作用:谷胱甘肽在人体解毒、氨基酸转运及代谢中均有重要作用。谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，它能防止很多细胞组分的氧化或其他损害，谷胱甘肽能维持维生素E的还原状态。谷胱甘肽保护某些蛋白质及酶分子的巯基不被氧化，从而维持其生物活性。另外，谷胱甘肽与一氧化氮相互作用，保护血管功能。同型半胱氨酸能够干扰谷胱甘肽的合成，抑制谷胱甘肽对机体的保护作用而致病。二、叶酸 叶酸是广泛存在于绿色蔬菜中的一种水溶性B族维生素，由于它最早从植物叶子中提取而得，故命名为

9、叶酸。化学名称为喋酰谷氨酸，由喋酸（pteridine）、对氨基苯甲酸与 1个或多个谷氨酸结合而成。人体不能合成对氨基苯甲酸，也不能将谷氨酸与喋酸结合，因此，人体需要从食物中获取叶酸。 1.体内过程 食物物中的喋酰多谷氨酸被小肠黏膜上皮细胞分泌的喋酰-1-谷氨酸羧基肽酶水解，生成喋酰单谷氨酸及谷氨酸。叶酸易在小肠上段被吸收，食物中叶酸的吸收率为50%70%。在十二指肠及空肠粘膜上皮细胞含有叶酸还原酶，在其辅酶NADPH参与下可以把叶酸变成活性型四氢叶酸，反应式如下: 叶酸（F）+NADPH(H+)5，6-二氢叶酸（FH2）+NADP+ FH2+NADPH(H+)5，6，7，8-四氢叶酸（FH4

10、）+NADP+ 2.生理功能 叶酸在二氢叶酸还原酶的催化下，通过两步还原反应生成四氢叶酸。后者是叶酸的活性形式。四氢叶酸是一碳单位转移酶的辅酶,是一碳单位的载体，其分子中的N5、N10两个氮原子可以携带一碳单位。一碳单位在体内参加多种物质的合成代谢，如蛋氨酸、同型半胱氨酸、嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸等。叶酸是影响同型半胱氨酸水平的最主要因素，同型半胱氨酸代谢依赖于叶酸及维生素B12，如果体内叶酸、维生素B12缺乏，则同型半胱氨酸代谢障碍，导致血浆同型半胱氨酸水平升高。当叶酸缺乏时，DNA合成受影响，骨髓幼稚红细胞DNA合成减少，细胞分裂速度减慢，使细胞体积变大，导致巨幼红细胞贫血。 3.缺乏症 叶酸

11、食物来源较多，肠道内细菌也能合成，所以一般不发生叶酸缺乏症。由于叶酸很容易溶于热水，烹调会大大减少其含量，如果偏食，不爱吃蔬菜，这样更会使叶酸的摄人减少。大量饮酒会干扰人体对叶酸的吸收。叶酸缺乏，会引起血液中同型半胱氨酸大量蓄积，而后者会引起动脉粥样硬化、心脑血管病等疾病。孕妇细胞分裂速度增快，缺乏叶酸会引起胎儿神经管畸形，应注意适当补充叶酸。婴儿也要有足够的叶酸才能有良好的发育，如果母乳喂养，就更需要供给母亲充足的叶酸，每天给予400g的补充量，可满足其每日需要量。抗白血病药甲氨蝶呤的结构与叶酸类似，能抑制二氢叶酸还原酶的活性使四氢叶酸合成减少，进而抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成，而起抗癌作用。口

12、服避孕药物或抗癫痫药能干扰叶酸的吸收及代谢，如长期服用此类药物也应适量补充叶酸。 4.药理作用 最旱期的运用是从菠菜的叶子里提炼出叶酸用来治疗巨细胞贫血，可以说叶酸是防治巨幼细胞贫血的重要药物之一。叶酸也是高同型半胱氨酸血症治疗的主要药物。 5.食物来源 叶酸存在于所有的绿叶蔬菜中，也存在于动物的肝脏、肾脏和鸡蛋中。柑橘、番茄、菜花、西瓜、酵母、菌类、牛肉等也富含叶酸。三、维生素B6 维生素B6又称吡哆素，是包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺的一种B族维生素，1936年定名为维生素B6。维生素B6为无色晶体，无臭，味酸苦，易溶于水及乙醇，在酸性环境中稳定，在碱性环境中易破坏，吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺

13、不耐高温。维生素B6在体内以磷酸酯的形式存在。磷酸吡多醛和磷酸吡多胺可以互相转换，均为活性型。 1.生理功能 维生素B6是机体内许多重要酶系统的辅酶，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系，参与含硫氨基酸的代谢、氨基酸的脱羧、色氨酸及-氨基丁酸的合成，参与不饱和脂肪酸的代谢，也影响激素的代谢等生理过程，是人体正常发育所必需的营养物质。 2.体内过程及药理作用 维生素B6口服后经胃肠吸收，原型药与血浆蛋白几乎不结合，转化为活性产物磷酸吡哆醛可较完全的与血浆蛋白结合，血浆半衰期可长达15 20d。本品在肝内代谢，经肾排出。磷酸吡哆醛可通过胎盘，并经乳汁泌出。临床上应用维生素B6制剂防治高同

14、型半胱氨酸血症、神经髓鞘脱失、妊娠呕吐和放射病呕吐等。 3.维生素B6缺乏症 单纯的维生素B6缺乏症在人类极少见。维生素B6长期缺乏会导致神经系统、心血管系统、皮肤和造血系统等的损害，如神经炎、高同型半胱氨酸、小儿惊厥、小细胞性贫血、脂溢性皮炎、舌炎等。 4.食物来源 富含维生素B6的食物有酵母菌、小麦麸、麦芽、糙米、燕麦、豆类、甘蓝菜、鱼、蛋、动物肝脏和肾脏及花生等。四、维生素B12 维生素B12又称钴胺素( cobalamin) ,是水溶性维生素，是惟一 含金属元素的维生素。是一类含钴(Co )元素、咕琳环、3一磷酸一5，6一二甲基苯并咪唑核苷酸及氨基丙醇的化合物。人体内根据它结合的基团不

15、同，可以有数种存在形式，如氰钴胺素、羟钴胺素、甲钴胺素和5-脱氧腺苷钴胺素，后两种形式是维生素B12的活性型，也是血液中存在的主要形式。 1.生理功能 维生素B12在人体内起辅酶作用，它主要参与两个代谢反应:催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸和L一甲基丙二酰辅酶A转变为琥玻酰4一磷酸泛酰巯基乙胺辅酶A(5一脱氧腺苷钴胺素是L一甲基丙二酰辅酶A变构酶的辅酶)。若维生素B12缺乏，在前者使同型半胱氨酸、叶酸的代谢发生障碍，导致高同型半胱氨酸血症，并直接影响DNA的合成，从而使细胞核成熟受阻，出现细胞核发育落后于血浆内血红蛋白合成的速度，血红蛋白的含量增加，细胞体积增大，表现为巨幼细胞性贫血;在后者则使

16、琥玻酰4-磷酸泛酰巯基乙胺辅酶A缺乏，并使L一甲基丙二酰辅酶A在体内蓄积，影响脂肪的正常合成，由于脂肪的合成异常而阻碍了神经髓鞘质的转换，结果髓鞘质变性退化，造成进行性脱髓鞘，使人体出现神经系统症状。 2.维生素B12缺乏症 素食、部分或全部切除胃手术等都有可能导致缺乏维生素B12的现象。如上所述，维生素B12缺乏可引起巨幼红细胞性贫血。值得注意的是，维生素B12是维持正常认知功能所必不可少的，缺乏时将导致智能障碍。由于维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，若维生素B12缺乏，使同型半胱氨酸再甲基化合成蛋氨酸发生障碍，导致高同型半胱氨酸血症，后者是认知功能障碍的独立危险因素，所以，分析维生素B12

17、导致认知功能障碍与此有关。维生素B12缺乏者的脑和脊位均可见弥漫性、不均匀的白质变性、脱髓鞘，几乎没有胶质细胞增生。维生素B12缺乏引起的痴呆可在血液或骨髓病变前数月或数年发生，表现为反应迟钝、记忆障碍、计算力差、思维缓慢，可伴有抑郁、幻觉、妄想等。 3.体内过程和药理作用 正常人每日需维生素B12 1µg，主要由食物提供，肠道微生物也能合成少量。食物中的维生素B12必须与内因子（胃黏膜壁细胞分泌的一种不耐热的糖蛋白）结合，形成复合物后，方不易被肠液消化而可达到回肠远端。在Ca离子、Mg离子等二价阳离子存在以及pH值等于7左右条件下，维生素B12进入肠粘膜细胞，最终经门脉血运输至肝脏

18、。如果口服大量的维生素B12，则可直接扩散入小肠壁，使血液中的浓度迅速升高。肝脏是维生素B12的主要储存场所，人体内正常储存总量为25mg。人体每天需要的维生素B12量为25µg。食物中B12的吸收率按70%计算.则每日维生素B12摄入量应为37µg。只要不是素食者，每天从食物中的摄入量能够满足人体需要。人体每天有3 7µg维生素B12经由胆汁排泄至肠道，其中65% 75%在回肠中重吸收(称为肝肠循环)。但是，由于胃黏膜细胞分泌内因子不足或回肠病变导致肝肠循环中断，均可使内源性维生素B12丢失而引起缺乏症。临床上应用维生素B12防治高同型半耽氮酸血症、神经髓鞘脱失

19、、巨幼细胞性贫血等。 4.食物来源 人类和动物都不能合成维生素B12，而完全由微生物合成。维生素B12主要存在于动物的心、肝、肾、蛋类、肉类和牛奶中，鱼、蟹等海产品中含量较多，香菇、大豆及豆制品也含量丰富，而植物，如水果、蔬菜和谷物等不含有维生素B12.五一碳单位一碳单位（one carbon unit）指由某些氨基酸在分解代谢过程中产生的含有一个碳原子的有机基团。1.一碳单位的代谢与四氢叶酸(tetrahydrofolic acid,FH4) 一碳单位不能游离存在，常与四氢叶酸结合被转运并参与代谢。四氢叶酸是一碳单位的载体，也可认为四氢叶酸是一碳单位的辅酶。哺乳类动物体内四氢叶酸可由叶酸经二

20、氢叶酸还原酶的催化，通过两步还原反应而生成。一碳单位通常结合在FH4分子的N、N10位上，如N5-甲基四氢叶酸（N5，N10-CH3-FH4).四氢叶酸不仅是一碳单位的运载体，也是某些药物作用的靶点。2.一碳单位的来源与相互转变 一碳单位主要来源于丝氨酸、甘氨酸、组氨酸及色氨酸的代谢。丝氨酸在羟甲基转移酶催化下生成甘氨酸，此反应过程产生N5，N10-甲烯基四氢叶酸（N5，N10-CH2-FH4)。甘氨酸在甘氨酸合成酶催化下可分解为CO2、NH3和N5，N10-甲烯基四氢叶酸。在组氨酸转变为谷氨酸过程中由亚氨甲基谷氨酸提供了N5-CH=NH-FH4.色氨酸分解代谢能产生甲酸，甲酸可与FH4结合产

21、生N10-甲酰四氢叶酸（N10-CHO-FH4).苏氨酸可由苏氨酸脱水酶催化降解产生甘氨酸，甘氨酸进而分解代谢生成一碳单位。不同形式的一碳单位中碳原子的氧化状态不同。在适当条件下，通过相应的酶促氧化还原反应，它们可以相互转换。但是这些转换反应中，N5-甲基四氢叶酸的生成一般是不可逆的。3.一碳单位的生理功能 一探单位是合成嘌呤及嘧啶核苷酸的原料，在核酸生物合成中占有重要地位。一碳单位是联系氨基酸与核酸代谢的枢纽，将氨基酸与核酸代谢联系起来。一碳单位代谢的障碍可造成某些病理情况，例如高同型半胱氨酸血症、巨幼红细胞贫血等。磺胺药及某些抗恶性肿瘤药（甲氨蝶呤等）也正是分别通过干扰细菌及恶性肿瘤细胞的

22、叶酸、四氢叶酸的合成，进一步影响一碳单位代谢与核酸合成而发挥其药理作用。 （刘险峰） 第二节 同型半胱氨酸的代谢及影响因素一、同型半胱氨酸的代谢过程 同型半胱氨酸是一种含硫4碳a-氨基酸，是蛋氨酸即甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物，其本身不参与蛋白质的合成。人体内不能合成同型半胱氨酸，只能由蛋氨酸转变而来，体内也不能合成甲硫氨酸，必须由食物供给。成人每日需蛋氨酸0.9g。蛋氨酸在S一腺苷蛋氨酸合成酶催化下与ATP结合生成S-腺苷蛋氨酸(SAM) , SAM是个活泼的甲基供体，在甲基转移酶作用下供出甲基后，变成S一腺苷同型半胱氨酸(SAH ) , SAH水解生成同型半胱氨酸和腺苷。红细胞是

23、产生同型半胱氨酸的主要场所。同型半胱氨酸主要经再甲基化途径和转硫基途径代谢，也可释放到细胞外。N5 , N10一甲烯基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、蛋氨酸合成酶(MS)和胱硫醚-合成酶（CBS)是同型半胱氨酸代谢的关键酶。二、同型半胱氨酸的代谢途径 在体内同型半胱氨酸主要通过以下两条途径进行代谢:再甲基化和转硫途径。 1.再甲基化途径 在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅酶，以N5一甲基四氢叶酸作为甲基供体，同型半胱氨酸获得甲基再形成蛋氨酸。N5一甲基四氢叶酸是四氢叶酸在N5，N10-甲烯四氢叶酸还原酶催化下产生的，即叶酸和N5，N10-甲基四氢叶酸的量与N5，N10-甲烯基四氢叶酸还原

24、酶的活性相关。同型半胱氨酸的再甲基化途径在肝细胞内进行。2. 转硫途径 同型半胱氨酸在胱硫醚-合成酶的催化下，以维生素B6为辅酶，同型半胱氨酸与丝氨酸缩合生成胱硫醚，再进一步生成半胱氨酸和-酮丁酸。-酮丁酸转变成琥珀酸单酰辅酶A，通过三羧酸循环生成葡萄糖。转硫途径主要在肝脏进行，在生理条件下，这一反应是不可逆的。 同型半胱氨酸的两种代谢途径各占50%左右。同型半胱氨酸的代谢受甲硫氨酸浓度、关键酶的活性及一些辅助因子等因素的影响。三、影响血液同型半胱氨酸水平的因素在血液中同型半胱氨酸有3种存在形式。70%80%的同型半胱氨酸以二硫键和蛋白质结合，白蛋白是同型半胱氨酸的主要载体，其余的游离型则主要

25、以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸一胱氨酸化合物形式存在，只有约1%的同型半胱氨酸呈游离状态。血浆中结合形式和游离形式的同型半胱氨酸统称为总、同型半胱氨酸（tHcy）。总同型半胱氨酸水平代表着细胞内同型半胱氨酸的代谢状态。成人空腹血浆总同型半胱氨酸参考值一般在515µmol/L，高同型半胱氨酸(hyper-homocysteine，H Hcy）一般指总同型半胱氨酸升高。目前一般将高总同型半胱氨酸血症分为轻、中、重3度。受到广泛认可的是Kang等人划分的范围：轻度1530µmol/L，中度31100µmol/L，重度>100µmol/L。

26、蛋氨酸负荷后4h和6h的血浆总同型半胱氨酸水平约为空腹血浆总同型半胱氨酸水平的3倍和2倍。儿童血浆总同型半胱氨酸水平约为成人的1/2。Hcy40µmol/L可致同型半胱氨酸尿症。重度升高主要见于遗传病，影响同型半胱氨酸水平的因素包括遗传因素、营养因素、某些药物、疾病及年龄等。1. 遗传因素 遗传因素主要包括N5，N10-甲烯基四氢叶酸还原酶、胱硫醚-合成酶及蛋氨酸合成酶的基因发生突变，引起与同型半胱氨酸代谢有关酶类的活性改变。（1） N5，N10-甲烯基四氢叶酸还原酶（MTHFR)：N5，N10-甲烯基四氢叶酸还原酶基因位于1p36.3上，cDNA全长22kb。该基因点突变可以导致N

27、5，N10-甲烯基四氢叶酸还原酶活性改变。该酶基因上9个热稳定性突变可以使酶活性降至20%以下，引起重度高同型半胱氨酸血症。C677T即N5，N10-甲烯基四氢叶酸还原酶基因中第677位核苷酸的胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）替换，造成编码的氨基酸由丙氨酸（Ala）变成缬氨酸（Val）。变异后的酶对热极不稳定，因而活性下降。由于缬氨酸位于N5，N10-甲烯基四氢叶酸还原酶的活性中心，该突变使酶活性降低55%，加热后进一步降至10%12%，从而影响同型半胱氨酸的代谢，导致血浆同型半胱氨酸水平升高，尤以合并低叶酸水平时更为显著。这是因为N5，N10-甲烯基四氢叶酸还原酶的完整活性依赖于叶酸复合体的相互

28、作用。C677T不耐热突变是产生轻中度高同型半胱氨酸血症最常见的一个遗传因素。A1298C是N5，N10-甲烯基四氢叶酸还原酶常见的一个耐热突变，同型半胱氨酸代谢的影响不明显，是因为该突变位于酶基因C末端的调节区域，对酶活性的影响不如C677T突变明显，与C677T突变并存时可能会使血浆同型半胱氨酸水平升高更明显。（2） 胱硫醚-合成酶（CBS）：胱硫醚-合成酶基因定位于21q22.3上，目前已发现33个突变位点。一些恶性纯合子基因缺陷导致该酶活性严重缺陷，结果导致先天性同型半胱氨酸尿症，该病时血浆中同型半胱氨酸浓度超过正常值的10倍左右。其中以T833C和G919A点突变报道较多，T833C

29、系胸腺嘧啶（T）突变为胞嘧啶（A），使异亮氨酸代替苏氨酸。G919A系鸟嘌呤（G）突变为腺嘌呤（A），由甘氨酸取代丝氨酸。更为常见的是844ins68bp突变，这是胱硫醚-合成酶基因第8外显子插入一段长68bp的片段。844ins68bp突变降低同型半胱氨酸水平。（3） 蛋氨酸合成酶（MS）：即甲硫氨酸合成酶，又称甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶，简称甲基转移酶。蛋氨酸合成酶是同型半胱氨酸代替转甲基途径的关键酶，蛋氨酸合成酶基定位于染色体1q43.最常见的蛋氨酸合成酶基因突变是D919G突变，天冬氨酸由甘氨酸取代，有研究发现，在加拿大白人中的分布为15%。该突变可使血浆同型半胱氨酸水平降低

30、。 2.营养因素 饮食营养直接影响体内同型半胱氨酸水平，如果维生素B摄入不足，可造成体内维生素B6、维生素B12和叶酸缺乏。研究发现，叶酸、维生素B12水平与同型半胱氨酸浓度成负相关。叶酸是影响同型半胱氨酸水平的最主要因素。叶酸、维生素B12在同型半胱氨酸的代谢中起着十分重要的作用，直接参与同型半胱氨酸的代谢，叶酸的衍生物N5一甲基四氢叶酸为同型半胱氨酸再甲基化形成蛋氨酸提供甲基，维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶。叶酸缺乏时，不仅同型半胱氨酸的再甲基化减少，还会影响N5，N10一亚甲基四氢叶酸还原酶的活性，进一步影响甲基四氢叶酸的生成，使同型半胱氨酸水平升高。维生素B6是胱硫醚-合成酶的辅酶，

31、如果缺乏导致同型半胱氨酸转硫代谢障碍，引起高同型半胱氨酸血症。 3.药物 一些药物可通过不同机制影响同型半胱氨酸水平，如苯妥英钠、卡马西平、甲氨蝶吟、噻嗪类利尿药、环孢素、左旋多巴、阿扎立平(抗硬皮病药)等药物可以升高血浆同型半胱氨酸。卡马西平、苯妥英钠干扰叶酸代谢，氨甲蝶吟消耗叶酸，可使N5 -甲基四氢叶酸浓度降低。一氧化氮可使甲硫氨酸合成酶失活。阿扎立平可抵抗维生素B6，抑制胱硫醚酶活性。抗结核药异烟肼（雷米封)可以与维生素B6反应，使其失活。所以，上述药物均可引起高同型半胱氨酸血症。 4.某些疾病 肾功能不全、肝病、糖尿病、系统性红斑狼疮、甲状腺功能低下、恶性肿瘤、恶性贫血、银屑病等可以

32、导致高同型半胱氨酸血症。 5.午龄 40岁以前同型半胱氨酸水平保持相对稳定，以后血浆同型半胱氨酸水平随年龄增大而逐渐升高。研究发现，老年人血清维生素B12浓度随年龄增加而减少，若缺乏辅酶维生素B6和叶酸，常出现肾功能减退及胱硫醚酶活性降低。上述因素均可使同型半胱氨酸代谢障碍造成高同型半胱氨酸血症。 6.性别 一般男性血浆同型半胱氨酸水平比女性高。女性绝经后同型半胱氨酸水平明显升高。 7.其他因素 雌激素缺乏、器官移植、肥胖症、吸烟等均可使皿浆同型半胱氨酸水平升高。 (刘险峰 张国华 王素珍) 第三节 高同型半耽氨酸血症的干预治疗 根据同型半胱氨酸的代谢途径及影响因素，对于高同型半胱氨酸血症，补

33、充叶酸、维生素B6和维生素B12是最常用和有效的方法:可以通过食物疗法和药物疗法进行干预治疗。一、药物疗法 1.B族维生素 单纯服用叶酸或叶酸与维生素B6、维生素B12合用，都有降低同型半胱氨酸的作用，一般治疗2周即可见效，轻者通常4 6周后血浆同型半胱氨酸浓度可降至正常。对于非遗传性高同型半胱氨酸血症，叶酸剂量为400g5.0mg/d，维生素B6100250mg/d，维生素B12 200 500g/d，疗程1一6个月，注意复查血浆同型半胱氨酸，应间断用药。因为有研究报道，长期单独大剂量应用叶酸增加癌症风险。但是，目前叶酸的剂量尚无最佳剂量，有待于进一步研究，以确定最佳有效剂量。 2.酸菜碱

34、也称枸橼碱，因首先从甜菜汁中提取出来而得名。甜菜碱的化学名称为三甲基甘氨酸，其中有三个活性甲基，是高效甲基供体。甜菜碱降低血浆总同型半胱氨酸的作用与叶酸和维生素B6相当或更有效。3. 牛磺酸 是一种氨基酸的亚环环酸类似物，近期研究发现它是一个光谱的细胞保护刹，能拮抗同型半胱氨酸的内皮损伤作用，对干预高同型半胱氨酸血症的致病性且有潜在的临床应用价值。4. 抗动脉粥样硬化 对于高同型半胱氨酸血症患者的动脉粥样硬化，可应用他汀类降脂药、钙离子拮抗药、血管紧张素转换酶抑制药（ACEI)干预治疗。他汀类降血脂药可通过改善动脉内皮功能、抗炎、抗氧化及减少粥样斑块脂质含量等机制，使不稳定斑块转为稳定斑块，可

35、使粥样硬化斑变小或消失，从而防止斑块脱落。治疗不稳定性斑块应首选他汀类药物，持续服用他汀类药物有利于血管重塑，因此治疗应长期而持续。卡托普利是抗高血压药。近年来研究表明，卡托普利抗动脉粥样硬化疗效肯定，能保护血管内皮细胞，可逆转内膜损伤和增厚。尼莫地平和硝苯地平系钙离子拮抗药，能降低血压，改善脑血液循环，还可逆转血管内中膜厚度(IMT)而具有抗动脉粥样硬化作用。尼莫地平对脑血管选择性比较强，因而更适于缺血性脑血管病的治疗。 5.其他疗法 雌激素、含硫氨基酸、精氨酸等也已试用于高同型半胱氨酸血症的预防和治疗研究。 二、食物疗法 每日增加富含叶酸、维生素Bs、维生素B:的食物，可以安全有效的补充B族维生素，干预高同型半胱氨酸血症。 (刘险峰 杨银峰) 第四节高同型半脱氨酸血症的预防 一、改变饮食结构饮食营养直接影响体内一血浆同型半胱氨酸水平，如果维生素B族摄入不足，会造成体内维生素B6、维生素B12酸缺乏，导致高同型半胱氨酸血症。我国有关不同饮食结构对血浆同型半胱氨酸水平影响的研究表明，不同饮食结构之间的血浆同型半胱氨酸