原辅包关联审评审批制度要点总结

1、原辅包关联审评审批制度要点总结建立以保证药品制剂质量为核心、药品上市许可持有人为责任主体的现代化 药品监管制度，是近儿年我国药品审评审批制度改革的Ll标之一。药品注册管理 的总体思路是建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系：建立以药品上 市许可持有人为责任主体、原辅包生产企业各自承担相关责任的职责分担机制。 随着新修订药品管理法药品注册管理办法和药品生产监督管理办法 等配套文件的陆续发布实施，原辅包的管理制度逐步落实。本文中，笔者对原辅 包关联审评审批管理制度的要点进行了总结。化学原料药关联审评审批制度新修订药品管理法将药品定义修订为“本法所称药品，是指用于预防、 治疗、诊断人的疾病，有

2、IJ的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、 用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等S删除了“中药材、中药饮 片、化学原料药等”的表述。根据国家药监局的相关解释，原料药仍按照药品管 理。药品管理法第二十五条明确，国务院药品监督管理部门在审批药品时， 对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并 审评，即对化学原料药和制剂用辅料包材实施关联审评审批管理。中药制剂和生 物制品用饮片、生物活性物质等，仍沿用原有的管理制度。我国原对境内制剂生产用化学原料药（包括境内和境外生产化学原料药，以 下简称原料药）采用跟制剂一样的审批注册、实行批准文号管理制度。原辅包关

3、 联审评审批制度实施后，原料药虽不再发批准文号，但管理框架跟原规定非常相 似，笔者根据原辅包关联审评审批管理规定的征求意见稿，将有关程序和要求总 结如下。1.登记一般要求化学原料药，应当在制剂提出上市申请或涉及变更原料药的补充申请前完成 登込 申请关联审评审批。境内制剂生产用原料药，包括境外生产的原料药，均 应进行登记，这也便于与生产许可监管衔接。境外制剂所用原料药，可不登记, 在制剂提岀申请时一并提交原料药相关资料。但对于境内生产原料药，供境外制 剂生产所用的，建议纳入强制登记范围，便于加强监管。仿制化学原料药在登记时可同时申请单独审评审批，无需与关联制剂一并审 评，该举措旨在缓解部分短缺原

4、料药的可及性问题。申报资料要求已跟ICH要求完全接轨，按照其通用技术文档（CTD）整理。2 初始登记与关联审评审批流程境内原料药生产企业（指实际生产厂），或境外原料药厂商指定的境内企业 法人，登录国家药监局药品审评中心原辅包登记平台，提交化学原料药登记表, 并将登记表和登记资料电子版（光盘）邮寄至国家药监局药审中心。国家药监局药审中心在收到登记资料后5个工作日内,对登记资料进行形式 审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的资料；资料符合要求的，予以受理， 并在原辅包信息公开栏LJ中向社会公示。登记人可在登记平台自行打印受理相关 文书和缴费通知书（小微企业除外）。技术审评时限与其关联制剂的审评时

5、限一致。申请单独审评审批的化学原料 药审评时限为200个工作日。审评过程中，如需补充资料的，补充资料时间不计 入审评时限，国家药监局药审中心收到全部补充资料后启动审评，审评时限延长 三分之一。原料药的核查和注册检验程序，参照药品注册管理办法和相关规 定执行。化学原料药与制剂关联审评审批通过的或仿制化学原料药单独审评审批通 过的，发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签, 化学原料药批准通知书载明登记号，并更新登记平台标识；未通过审评审批 的，发给化学原料药不予批准通知书。登记人可以在登记平台自行打印相关 文件。如制剂上市申请审评结论为批准临床试验的，但所关联原料药符合单独审评

6、 审批要求，该原料药则可单独获得批准上市。3. 变更、年度报告和再注册原料药变更和再注册的流程，参照药品注册管理办法中制剂的相关要求。 通过技术审评后每满一年后的三个月内向药品审评中心提交年度报告。年度报告 应当包括产品变更及相关研究资料，如无任何变更应提供相关声明。4. 终止登记和注销登记原料药企业未进行再注册或再注册未通过的，或违反法律法规被取消生产资 格的，终止该原料药登记，不得在上市制剂中使用；原料药不再生产的，生产企 业应主动申请终止登记。登记人也可注销原料药登记。对于未进行公示的，登记人可自行注销；对于 已公示且未被批准的，登记人应在确认该登记号下没有在审关联制剂注册申请的 前提下

7、，申请注销；对于已公示且已被批准的，登记人应向国家药监局提出注销 申请。辅料包材关联审评制度药品审评审批制度改革成果之一就是取消药用辅料和药包材的行政许可，简 化审评审批程序，实施与制剂关联审评制度。与化学原料药管理制度不同，辅料包材的审评无需收费，审评通过的也不发 放批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签等。有关辅料包材关联 审评制度的要点总结如下。1.登记一般要求各类药品（包括原料药、境外生产的制剂等）上市生产所用的药用辅料和药 包材（包括包装系统及不直接接触药液的功能性配件），应在制剂上市申请（原 料药登记）或补充申请前进行登记，也可与制剂注册申请（原料药登记）时一并 提交相关资料

8、。但是，全新药用辅料和药包材登记要求与原料药相同。包材企业 使用的药包材原料、半成品不纳入登记和关联审评范用，如粒料.橡胶原料、玻 璃管、复合膜的各层基材、各种粘合剂、油墨等。已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材，用法用 量及功能属于常规使用范围情况下，资料要求简化,可仅提交包括生产企业信息、 产品基本信息、生产工艺基本信息、产品质量标准、检验报告书、使用情况说明 等相关资料。2 初始登记与关联审评流程辅料包材的登记和关联审评流程与原料药基本相同。必要时，可基于风险提 出对药用辅料和药包材开展延伸检查和检验。药用辅料、药包材关联审评通过的, 更新登记平台状态标识；关联审评

9、未通过的或尚未进行关联审评的不更新标识。 药用辅料、药包材关联审评未通过，相关制剂申请也不予批准。3.变更和年度报告药用辅料、药包材发生变更时，登记人应主动开展研究，在登记平台更新相 关信息，并在年度报告中汇总。同时登记人应及时将变更及研究信息通知相关药 品上市许可持有人。年度报告要求同原料药。讨论与展望在原辅包管理制度讨论时常谈及美国的药物主文件DMF (DrUg MaSter FiIe) 制度。DMF制度，是为便于保护企业的技术秘密而设定的一种资料递交机制， 而不是原辅包的监管制度。岀于技术保密IJ的，笫三方厂商，如原料药、辅料或 包材的生产商，或中间体生产商等，其将相关资料直接递交给FD

10、A存档，而相 关制剂厂商的申报资料中只需标注其相关联的DMF号即可。待制剂审评时,FDA 会一并审评DMF资料。当然，上述DMF资料也可以直接放入制剂的申报资料 中供审评。从我国的原辅包关联审评审批管理规定征求意见稿来看，辅料包材的 资料提供方式，跟DMF制度很接近，而原料药的关联审评审批要求，跟制剂的 注册程序较接近。美国FDA的DMF资料也要求采用ICH CTD格式，而我国辅料包材的资料 要求尚未跟CTD接轨。为便于国际合作，以及eCTD电子申报的推广，笔者建 议辅料包材的资料要求也逐步采用CTD格式。原辅包关联审评审批制度的设计初衷是建立以制剂为核心、上市许可持有人 为责任主体的现代化药品质量管理体系，这就要求药品上市许可持有人强化对原