ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题傅国胜实用教案

1、RAS阻断剂治疗(zhlio)高血压优势强效降压全面(qunmin)保护第1页/共48页第一页，共49页。 43项临床(ln chun)研究荟萃分析：ARB单药降压疗效类似Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426血压与基线的变化 (mm Hg)科素亚50 100 mg (n=2217) 厄贝沙坦 150 300 mg (n=610)缬沙坦80 160 mg (n=855)坎地沙坦8-32 mg(n=593)各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）-13.1-12.4-13.8-14.7-10-9.6-10.4-9.5-20-15-10-50SBP DBP S

2、BP DBP SBP DBP SBP DBP第2页/共48页第二页，共49页。血压(xuy)与基线的变化 (mm Hg)科素亚方案(fng n)(n=121) 卡维地洛方案(fng n) (n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）ARB降压疗效与CCB、ACEI和阻滞剂相当SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP-23-24-22-22-13-12-13-12-30-25-20-15-10-50SBP DBP

3、SBP DBP SBP DBP SBP DBP第3页/共48页第三页，共49页。最初处方氯沙坦的患者第1年和第4年持续(chx)服用的比例最高46.5%40.7%34.7%16.4%氯沙坦ACEI钙拮抗剂受体阻滞剂利尿剂持续服用(f yn)最初处方药物的患者比例(%)P = nS50.9%P 0.01Conlin PR, et al. Clin Ther 2001; 12(23) : 1999-20100.0%20.0%40.0%60.0%80.0%第1年第4年第4页/共48页第四页，共49页。肾小球滤过率（GFR）蛋白尿醛固酮释放(shfng)肾小球硬化Adapted from Willen

4、heimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merc

5、k Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188A II AT1 受体动脉粥样硬化*血管收缩血管肥大(fid)内皮功能紊乱左心室肥大(fid)（LVH）纤维化重塑凋亡卒中死亡*临床前期资料高血压心衰心梗（MI）肾衰血管紧张素II的病理生理作用主要

6、通过AT1受体介导 第5页/共48页第五页，共49页。2007 ESH/ESC 高血压指南(zhnn)-ARB的适用范围增加至8种ARB适用范围增加至8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房颤代谢综合征ACEI导致(dozh)咳嗽第6页/共48页第六页，共49页。 系统RAS作用 血流动力学，应付急性状态为主 局部RAS作用 慢性且持续，主要(zhyo)参与组织修复改造和结构重塑RAS作用(zuyng)由两部分组成第7页/共48页第七页，共49页。心衰时心脏产生血管(xugun)紧张素II水平随心功能减退严重程度而上升Circulation Research 11, 964 200

7、1第8页/共48页第八页，共49页。血管(xugun)紧张素原基因转染到心脏可导致严重病变Mazzolai et al Hypertension April 2000Hypertension. 2005;46:426-432第9页/共48页第九页，共49页。Europace (2004) 5, S5eS19众多临床试验证实阻断(z dun)RAS(ACEI ARB)可减少房颤发生，而CCB无此作用第10页/共48页第十页，共49页。AngII 可能导致AF发作(fzu)或复发的机制Nature 415;219,2002 Direct stimulation of sympathetic N i

8、n the heart 第11页/共48页第十一页，共49页。AngII作用(zuyng)远超过单纯对血流动力学的作用(zuyng)蛋白尿诱导反应性氧种族(zhngz)诱导化学(huxu)因子肾小球、小管细胞生长损伤样4受体上调肾小管转运体增加小管HDL和白蛋白摄入代谢作用抑制NO合成细胞凋亡肾小球血流动力学血管紧张素II刺激细胞外基质合成抑制细胞外基质转化第12页/共48页第十二页，共49页。-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI与基线(jxin)的变化g/M2氯沙坦方案(fng n)(n=121) 卡维地洛方案(fng n)(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普

9、利方案(n=114)+* P0.001, + P0.01 与基线相比*ARB降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比第13页/共48页第十三页，共49页。房颤复发(f f)比例 %随着药物剂量增加ARB组房颤复发(f f)比例显著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650第14页/共48页第十四页，共49页。抑制RAS系统可改善糖代谢！作用机制(jz

10、h)？改善胰岛素抵抗？促进胰岛素分泌？第15页/共48页第十五页，共49页。RAS与胰岛素抵抗(dkng) RAS和胰岛素信号(xnho)传导路径的交互作用 AngII抑制胰岛素PI3激酶途径的代谢作用,促进 MAP激酶途径的增殖效应 胰岛素抵抗时高血糖和胰岛素则会提高血管紧张素原、AngII、AT1受体表达从而激活RAS 局部RAS过度兴奋 胰腺：结构重塑、氧化应激 脂肪：调控前脂肪细胞的分化胰岛素抵抗(dkng)RAS过度兴奋第16页/共48页第十六页，共49页。AngII引起(ynq)胰岛素抵抗第17页/共48页第十七页，共49页。AngII抑制(yzh)前脂肪细胞分化引起胰岛素抵抗Sh

11、arma, et al. Hypertension. 2002;40:609-611.第18页/共48页第十八页，共49页。ARB改善胰岛素抵抗(dkng)可能机制 改善周围循环 提高血钾水平有利胰腺素作用 改善胰岛素受体结合后信号传递 抑制脂肪组织中RAS有利於脂肪细胞正常代谢 保护(boh)胰岛细胞功能第19页/共48页第十九页，共49页。ARB增加胰岛素敏感性 vs 阿替洛尔LIFE亚组研究(ynji)：高血压伴LVH患者 治疗3年后变化 氯沙坦组 阿替洛尔组最小前臂(qinb)血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05胰岛素敏感性（M/IG） + 24% - 14% P0.01氯沙

12、坦组和阿替洛尔组降压疗效相当氯沙坦逆转外周血管结构(jigu)重塑，增加胰岛素敏感性Michael, et al. J Hypertens, 2005; 23: 891-898最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（r=-0.16,P0.05）第20页/共48页第二十页，共49页。ARB改善胰岛素抵抗(dkng) vs 氨氯地平2型糖尿病肾病患者 治疗3个月后变化 氯沙坦 氨氯地平 P 100mg 10mg空腹血糖(mmol/L) - 0.83 -0.13 0.01AUC 葡萄糖(mmol/L120min) -298 15.6 0.01AUC C肽(ng/ml 120min) 49 1.8 0

13、.01胰岛素敏感(mngn)指数（%） 0.7 -0.01 0.02Jin, et al.Nephrol Dial Transplant, 2007;2(17):1-7第21页/共48页第二十一页，共49页。氯沙坦具有(jyu)独特的降低尿酸的作用Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50氯沙坦 厄贝沙坦周7006005004003002000基线(jxin)4n=351, 伴高尿酸血症的中国(zhn u)高血压患者血清尿酸(mol/L)P0.001P0.001第22页/共48页第二十二页，共49页。LIFE研究(ynji)：ARB更有效降低颈动脉肥

14、厚内皮中层(zhngcng)的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线(jxin)的变化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛尔 (n=22)氯沙坦 (n=23)第23页/共48页第二十三页，共49页。ARB预防动脉(dngmi)粥样硬化冠状动脉(gunzhung-dngmi)内膜* p 0.01LADLCX0.0000.0250.0500.075*mm2Strawn et al. Circulation, 2000; 101: 1586-1593第24页/共48页第二十四页，共49页。*Wilcoxon 队列(duli)均 p0.001事件(shjin) (年)相比于基线的中

15、位数变化 (mg/mmol)*Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.112345阿替洛尔科素亚第25页/共48页第二十五页，共49页。LIFE研究：ARB降压(jin y)以外的益处 氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似(xin s)的降压疗效下进一步降低心血管复合事件危险达13%进一步降低脑卒中危险达25%进一步逆转左室肥厚进一步降低新发房颤达33%进一步改善 IMT进一步降低白蛋白尿进一步降低新发糖尿病危险25%Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-

16、1003第26页/共48页第二十六页，共49页。RAS阻断剂治疗(zhlio)高血压存在的问题单药治疗(zhlio)达标率低单药只使40%甚至更少的病人血压达标单药只干预一种升压机制第27页/共48页第二十七页，共49页。ARBs降压疗效(lioxio)的荟萃分析43项研究，11281例 DBP(mmHg) 降压(jin y)有效率(%) 单药低剂量 8.2-8.9 50 单药高剂量(jling) 9.5-10.4 55 低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418第28页/共48页第二十八页，共49页。0-

17、5-10-15-20-25-30MEAN SYSTOLIC CHANGE (SD) FROM BASELINE (mmHg)L50L50/HCTZ12.5L100/HCTZ25HCTZ25HCTZ12.5HCTZ6.251.2mm HgP=NS-1.9mm HgP=NS-5.8mm Hg-5.3mm HgARB与HCTZ联合治疗(zhlio)明显增强降压作用MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278第29页/共48页第二十九页，共49页。ARBARB固定复方固定复方(ffng)(ffng)制剂比制剂比ARBARB单药能更有效地单药能更有效地控制血压控制血压

18、 缬沙坦80mg治疗(zhlio)4周后, 以海捷亚替换治疗(zhlio)4周。-4.9-8.6-13.2-16.7-25-20-15-10-50SiDBPSiSBPSiDBPSiSBP血压(xuy)降低（mmHg）缬沙坦80mg（治疗4周）海捷亚（替换治疗4周）* P 0.001Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64第30页/共48页第三十页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9831 对于缬沙坦单药治疗4周未达标者，换用海捷亚后血压(xuy)控制率（SiDBP 90 mmHg）高达72！ 缬沙坦80mg （

19、n=231） 海捷亚 氯沙坦50mg氢氯噻嗪12.5mg（n=165）强效降压：ARB固定复方制剂在ARB单药基础显著(xinzh)提高达标率Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64第31页/共48页第三十一页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9832Dusing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315.高血压治疗(zhlio)中改变方案原因505040403030202010100 0血压(xuy)控制不佳不良(bling)事件患者不满意依从性差费用高505040403

20、030202010100 0 （）n=1603例 48.4%30.1%20.0%16.8%4.9%（德国）第32页/共48页第三十二页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9833Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan + HCTZ(HEAALTH)第33页/共48页第三十三页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9834HEAALTH studyPrimary objective:Measure the percentage of patients who reach BP goal*

21、 after 8 weeks of treatment (titration up to losartan/HCTZ 100mg/12.5mg) in those who were sub optimally treated with Mono therapies (ARB or ACE) *BP Goal:Trough sitting DBP 90 mmHg (non-diabetics) 80 mmHg (diabetics)Data on File, MSD第34页/共48页第三十四页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9835HEAALTHSecondary objecti

22、ves:1.Measure mean changes from baseline to endpoint in SiDBP and SiSBP2.Responder rate (i.e. % of pts who reach BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP)3. Percentage of patients who reach BP goal after 4 and 12 weeks4. Estimate safety profile and tolerabilityData on File, MSD第35页/共48页第三十五页，共4

23、9页。MERIT-HF, AHA nov 9836HEAALTHTertiary objectives: Estimate losartan/HCTZ efficacy in patient subgroups Diabetics ECG-LVH Obesity BP goalResponder rate Measure mean change in microalbuminuria Measure mean change in Framingham stroke risk scoreData on File, MSD第36页/共48页第三十六页，共49页。MERIT-HF, AHA nov

24、9837HEAALTHWeek -1Week 0Week 4Week 8Week 12Losartan 50 mg /HCTZ 12.5 mgLosartan 100 mg /HCTZ 12.5 mgLosartan 100 mg /HCTZ 25 mgData on File, MSD第37页/共48页第三十七页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9838HEAALTH Results (primary variable)Adapted from Data on File, MSDFull set analysis population第38页/共48页第三十八页，共49页。ME

25、RIT-HF, AHA nov 98HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-IAdapted from Data on File, MSDFull set analysis population第39页/共48页第三十九页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9840HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-IRefs: 1. Data on File, MSD; 2. Kim KS, et al

26、. Paper presented at: 6th Annual Asian-Pacific Congress of Hypertension; November 2007; Beijing, China ; APCH2007-01-015.Full set analysis population第40页/共48页第四十页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 98HEAALTH Framingham Stroke RiskAdapted from Data on File, MSDFull set analysis population第41页/共48页第四十一页，共49页。MERI

27、T-HF, AHA nov 9842HEAALTH Subpopulation analysisPatients who reached BP goal* after 8 weeks of treatmentSubpopulationPatients who reached goal (%)95% CIDiabetes (N=48)23 (47.9%)(37.2, 66.7)LVH (N=38)28 (73.7%)(56.9, 86.6)Obesity (N=250)179 (71.6%)(65.6, 77.1)*BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80

28、mmHg (for diabetics)Data on File, MSD第42页/共48页第四十二页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9843HEAALTH Subpopulation analysisPatients who reached BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP after 8 weeks of treatmentSubpopulationPatients who responded (%)95% CIDiabetes (N=48)31 (64.6%)(49.5, 77.8)LVH (N=38)29 (76

29、.3%)(59.8, 88.6)Obesity (N=250)187 (74.8%)(68.9, 80.1)*BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics)Data on File, MSD第43页/共48页第四十三页，共49页。MERIT-HF, AHA nov 9844HEAALTH Microalbuminuria BaselineTreatmentChange from baselineNMean (SD)Mean (SD) Mean (SE)95% CI for Change baseline3644.65 (12.54) 3.21 (9.96) -1.43 (0.70) (-2.82, -0.05)Data on Fil