第三十二章 逆转录病毒

1、2021-10-181第三十二章第三十二章 逆转录病毒逆转录病毒22021-10-18逆逆转录转录病毒病毒 一一大大组含有组含有逆逆转录酶转录酶的的RNARNA病毒。病毒。 对人致病的对人致病的逆逆录病毒主要有：录病毒主要有： 1.1.人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIVHIV），是人类艾滋病），是人类艾滋病的病原体。的病原体。 2 2. .人类嗜人类嗜T T细胞病毒（细胞病毒（HTLVHTLV），）， HTLV HTLV- -为成为成人人T T淋巴细胞白血病的病原体。淋巴细胞白血病的病原体。32021-10-18共同特性共同特性球形，直径为球形，直径为8080- -120120 nm,

2、nm,有有包膜包膜，表面有刺突表面有刺突基因组基因组由由两条相同的单正链两条相同的单正链RNARNA组成，组成，病毒体含病毒体含逆逆转录酶和整合转录酶和整合酶酶复制有独特的复制有独特的逆逆转录过程转录过程具有具有gaggag、polpol和和envenv 3 3个结构基个结构基因和多个调节基因因和多个调节基因宿主细胞受体决定病毒的组织嗜宿主细胞受体决定病毒的组织嗜性，芽生方式释放性，芽生方式释放42021-10-18第一节第一节 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency Human immunodeficiency vir

3、usvirus，HIVHIV），是获得性免疫缺陷综合征即），是获得性免疫缺陷综合征即艾滋病艾滋病（acquired immunodeficiency syndromeacquired immunodeficiency syndrome，AIDSAIDS）的）的病原体。病原体。 HIVHIV有两型：有两型：nHIV-1HIV-1： 引起引起 大多数大多数AIDSAIDSnHIV-2HIV-2：主要在西非和西欧流行主要在西非和西欧流行52021-10-18 1981 1981年年, , 美国美国GottliebGottlieb医生收治医生收治4 4例卡氏例卡氏肺孢菌肺炎、广泛的粘膜白假丝酵母菌病、

4、扩肺孢菌肺炎、广泛的粘膜白假丝酵母菌病、扩散性巨细胞病毒感染的病人，均为年轻的男性散性巨细胞病毒感染的病人，均为年轻的男性同性恋，同性恋，其外周血几乎查不到其外周血几乎查不到CD4CD4细胞。细胞。 病史不支持有先天性免疫功能缺陷，因此，病史不支持有先天性免疫功能缺陷，因此，该病命名为该病命名为获得性免疫缺陷综合症获得性免疫缺陷综合症(acquired (acquired immuno-deficiency syndrome,AIDSimmuno-deficiency syndrome,AIDS）, ,即艾滋病。即艾滋病。62021-10-18 1983 1983年，法国年，法国Montagn

5、ierMontagnier等首次从等首次从一例慢性淋巴结肿大的男性同性恋患者一例慢性淋巴结肿大的男性同性恋患者中分离到一株新的逆转录病毒，称为淋中分离到一株新的逆转录病毒，称为淋巴结肿大相关病毒。巴结肿大相关病毒。 19861986年，统一命年，统一命名为名为人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒（human human immuno-deficiency virusimmuno-deficiency virus，HIVHIV）。）。 72021-10-18n根据根据20162016年世界艾滋病日报告年世界艾滋病日报告的最新的最新数据，至数据，至20152015年底，全球大约已有年底，全球大约已有3

6、6703670万万人感染了艾滋病病毒，新增艾滋病病毒感人感染了艾滋病病毒，新增艾滋病病毒感染者染者210210万，万，比比2000年减少了年减少了35%（儿童新（儿童新增感染者下降增感染者下降58%） ；有；有110110万人死于艾滋万人死于艾滋病相关疾病。病相关疾病。 82021-10-18n 卫生部、联合国艾滋病规划署、世界卫卫生部、联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合所作的生组织联合所作的2015年中国艾滋病疫情年中国艾滋病疫情评估报告结果显示，截至评估报告结果显示，截至2015年年12月底，月底，全国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病患全国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病患者者57742

7、3人，新增艾滋病感染者和病人人，新增艾滋病感染者和病人115465人，存活的感染者人，存活的感染者336382人，存活人，存活病人病人241041人。人。92021-10-18 19851985年我国发现第一例艾滋病患者。艾年我国发现第一例艾滋病患者。艾滋病发展蔓延分为三个阶段：滋病发展蔓延分为三个阶段： 传入期传入期（1985198519881988年）年） 扩散期扩散期（1989198919941994年）年） 快速增长期快速增长期（19951995年）年） 目前，实际感染人数估计超过目前，实际感染人数估计超过6060万，亦万，亦有专家估计超过有专家估计超过 100100万。万。 1020

8、21-10-18 艾滋病是一个严重威胁人类的全球性问艾滋病是一个严重威胁人类的全球性问题，所有国家的政府和人民都必须紧急行动题，所有国家的政府和人民都必须紧急行动起来，加强人权保护，防止起来，加强人权保护，防止HIVHIV的感染，给的感染，给感染者良好的照顾，减少发病和死亡。感染者良好的照顾，减少发病和死亡。 WHOWHO将每年的将每年的1212月月1 1日定为世界艾滋病日。日定为世界艾滋病日。 世界艾滋病运动世界艾滋病运动(WAC)(WAC)选择选择“携手抗艾，携手抗艾，重在预防重在预防”为其为其20162016年的主题。年的主题。 112021-10-18 球形球形，直径，直径100-12

9、0nm100-120nm 核心核心 两条相同的正链两条相同的正链RNARNA 包膜及刺突包膜及刺突一、一、生物学性状生物学性状122021-10-18刺突刺突 gp120gp120 （与（与CDCD4 4分子结合）分子结合）跨膜蛋白跨膜蛋白 gp41gp41 （介导膜融合作用）（介导膜融合作用）内膜蛋白（基质蛋白）内膜蛋白（基质蛋白）：P17P17衣壳蛋白（衣壳蛋白（P24P24）核衣壳蛋白（核衣壳蛋白（P7P7、P9P9）逆逆转录酶、整合酶、蛋白酶转录酶、整合酶、蛋白酶（+ +）ssRNAssRNA2 2核衣壳及核心核衣壳及核心包膜包膜envenv基因基因编码编码gaggag基基因因编编码码

10、polpol基因基因编码编码HIVHIV的结构的结构132021-10-18142021-10-18核心（核心（RNARNA，酶），酶）衣壳蛋白（衣壳蛋白（P24P24）包膜包膜 内膜蛋白（内膜蛋白（P17P17） 脂蛋白外层包膜（镶脂蛋白外层包膜（镶嵌病毒特异糖蛋白）嵌病毒特异糖蛋白）核衣壳核衣壳152021-10-18结构基因结构基因 组特异性抗原基因组特异性抗原基因gaggag：p17p17、p7p7、p24p24 聚合酶基因聚合酶基因polpol：反转录酶、整合酶、蛋白酶：反转录酶、整合酶、蛋白酶 包膜糖蛋白基因包膜糖蛋白基因env env ：gp120gp120、gp41 gp41

11、调节基因调节基因 Tat RevTat Rev、NefNef、VifVif、VPUVPU、VprVpr等等 与发展为与发展为AIDSAIDS有关有关基因组及其编码蛋白基因组及其编码蛋白162021-10-18 172021-10-18RNARNA基因组基因组逆转录酶逆转录酶DNADNA中间体中间体整合酶整合酶前病毒前病毒DNADNA细胞细胞RNARNA聚合酶聚合酶病毒病毒RNARNAmRNAmRNARNARNA基因组基因组病毒蛋白病毒蛋白RNA/DNARNA/DNA复制周期复制周期n 吸附吸附n 穿入与脱壳穿入与脱壳n 逆转录、整合、转录逆转录、整合、转录n 装配芽生装配芽生182021-10

12、-18病病毒毒的的复复制制192021-10-18病毒的复制过程病毒的复制过程202021-10-18分分型型与抗原变异与抗原变异nHIV-1：分分M（main）、O（outlier）、N （new）3个组，进一步又分不同的亚型。个组，进一步又分不同的亚型。nHIV的的显著特点之一显著特点之一是它的高度变异性，是它的高度变异性，HIV的反转录酶无校正功能、错配性高是导的反转录酶无校正功能、错配性高是导致致HIV基因频繁变异的重要因素。基因频繁变异的重要因素。212021-10-18温度温度100 20min121.3 20min消毒剂消毒剂5%5%甲醛甲醛2%戊二醛戊二醛70%乙醇乙醇0.5%

13、次氯酸次氯酸钠钠抵抗力抵抗力 较弱较弱 对热敏感对热敏感 对常用消毒剂和去污剂亦敏感对常用消毒剂和去污剂亦敏感222021-10-18（一）传染源与传播途径（一）传染源与传播途径1.1.传染源：传染源：HIVHIV无症状携带者和艾滋病患者。无症状携带者和艾滋病患者。2.2.主要传播方式：主要传播方式： 性传播：性传播：通过同性或异性间的性行为；通过同性或异性间的性行为； 血液传播：血液传播：输入含输入含HIVHIV的血液或血制品、器的血液或血制品、器官或骨髓移植、人工授精、静脉药瘾者共官或骨髓移植、人工授精、静脉药瘾者共用污染的注射器及针头等传播；用污染的注射器及针头等传播； 母婴传播：母婴传

14、播：经胎盘、产道或经哺乳等方式经胎盘、产道或经哺乳等方式引起的传播。引起的传播。二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性232021-10-18性接触性接触是世界范围最主要途径是世界范围最主要途径 我国我国81.6% （2011年新发）年新发）静脉静脉注射吸毒：注射吸毒： 我国我国18.0 % （2011年新发）年新发）母婴母婴传播传播: 我国我国0.4% （2011年新发）年新发）242021-10-18（二）致病机制（二）致病机制 * * 主要感染细胞：主要感染细胞： CD4CD4 T T淋巴细胞淋巴细胞、单核单核- -巨噬细胞巨噬细胞、树突状、树突状细胞细胞、神经细胞神经细胞等。等。* *

15、引起引起机体免疫系统的进行性机体免疫系统的进行性损伤损伤。* * 细胞受体：细胞受体： CD4CD4分子分子 辅助受体辅助受体 CCR5CCR5与与CXCR4CXCR4252021-10-18HIVHIV借助于借助于gp120gp120与细胞受体结合，与细胞受体结合，gp41gp41融合肽暴露，融合肽暴露，介导膜融合，使介导膜融合，使病毒侵入细胞。病毒侵入细胞。CD4CD4+ + T T溶解破坏溶解破坏T T细胞细胞数量进行数量进行性减少和功能丧性减少和功能丧失失免疫功能缺陷免疫功能缺陷262021-10-18HIVHIV损伤损伤CD4CD4+ +T T细胞的机制细胞的机制：引起引起CD4+T

16、CD4+T细胞融合，导致细胞溶解；细胞融合，导致细胞溶解；CTLCTL对对CD4+TCD4+T细胞的直接杀伤作用，细胞的直接杀伤作用，ADCCADCC作用，作用，NKNK的杀伤作用；的杀伤作用；诱导诱导CD4+TCD4+T细胞细胞凋亡；细胞细胞凋亡；HIVHIV复制产生大量未整合的病毒复制产生大量未整合的病毒DNADNA，抑制细胞正，抑制细胞正常的生物合成；常的生物合成；272021-10-18（三）临床表现（三）临床表现* *潜伏期长，大约潜伏期长，大约1010年左右。年左右。* *临床感染过程分为临床感染过程分为4 4个时期个时期： 1 1. .急性感染期：急性感染期：约约2 23 3周周

17、 2 2. .无症状潜伏期：无症状潜伏期：1010年左右年左右 3 3. .AIDSAIDS相关综合征相关综合征：开始出现症状开始出现症状 4 4. .免疫缺陷期：典型免疫缺陷期：典型AIDSAIDS期期合并合并机会致机会致病菌感染病菌感染和和AIDSAIDS相关恶性肿瘤相关恶性肿瘤。282021-10-18免疫缺陷期：免疫缺陷期：AIDSAIDS期期n严重细胞免疫缺陷：严重细胞免疫缺陷：CD4CD4+ +T TH H200/L200/L；n各种致死性机会感染：卡氏肺囊虫肺炎、白各种致死性机会感染：卡氏肺囊虫肺炎、白色念珠菌感染、巨细胞病毒感染等色念珠菌感染、巨细胞病毒感染等n恶性肿瘤：恶性肿

18、瘤：kaposikaposi肉瘤、淋巴瘤肉瘤、淋巴瘤nAIDS 5AIDS 5年死亡率约为年死亡率约为90%90%，死亡多发生在临，死亡多发生在临床症状出现后的床症状出现后的2 2年内年内292021-10-18合并机会感染与肿瘤合并机会感染与肿瘤 卡卡波波济济氏氏肉肉瘤瘤鹅口疮鹅口疮302021-10-18 念珠菌性肺炎念珠菌性肺炎312021-10-18艾滋病病人与卡波氏肉艾滋病病人与卡波氏肉瘤瘤上上腭腭下下腭腭322021-10-18艾滋病晚期病人艾滋病晚期病人332021-10-18（四）免疫性（四）免疫性 体液免疫和细胞免疫。体液免疫和细胞免疫。 CTLCTL、中和抗体、中和抗体、N

19、KNKnCTL 限制病毒感染，不能清除潜伏病毒限制病毒感染，不能清除潜伏病毒n中和抗体中和抗体 清除血中病毒，不能清除细胞内病毒清除血中病毒，不能清除细胞内病毒 诱导诱导ADCC反应，杀伤感染细胞反应，杀伤感染细胞 晚期抗体产生能力下降晚期抗体产生能力下降342021-10-18n抗抗gp120gp120抗体抗体 主要中和抗体，可清除血液中病毒主要中和抗体，可清除血液中病毒 但但gp120gp120常变异，使原有抗体失去作用（免疫常变异，使原有抗体失去作用（免疫逃逸）逃逸）nHIVHIV对各种免疫细胞均有损害，不足以清除细对各种免疫细胞均有损害，不足以清除细胞内的病毒。机体一旦感染胞内的病毒。

20、机体一旦感染HIVHIV，便终生带毒。，便终生带毒。352021-10-18三、三、微生物学微生物学检查检查 AIDSAIDS的诊断；的诊断； 指导抗病毒药物的治疗；指导抗病毒药物的治疗； 筛查和确认筛查和确认HIVHIV感染者，以阻断感染者，以阻断HIVHIV的传播途径。的传播途径。362021-10-18n抗体检测抗体检测（ELISAELISA）：）： 筛选筛选HIVHIV抗体阳性者抗体阳性者 蛋白质印迹法蛋白质印迹法 免疫荧光染色法免疫荧光染色法 检测抗检测抗p24p24、gp120gp120可确诊可确诊ELISA for HIV antibody372021-10-18n抗原检测：抗原

21、检测： p24p24抗原抗原n核酸检测：核酸检测： RT-PCRRT-PCRn病毒分离：病毒分离：患者标本与淋巴细胞共培养，检测患者标本与淋巴细胞共培养，检测AgAg或酶活性。特征性细胞病变为融合细胞或酶活性。特征性细胞病变为融合细胞382021-10-181.1.治疗治疗* * 核苷类核苷类逆逆转录酶抑制剂（转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs） 非核苷类非核苷类逆逆转录酶抑制剂（转录酶抑制剂（NNRTIsNNRTIs） 蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（PIsPIs） 病毒入胞抑制剂病毒入胞抑制剂 整合酶整合酶抑制剂（抑制剂（FIFI）* * 高效抗高效抗逆逆转录病毒治疗（转录病毒治疗（HAART

22、HAART）。）。 四、防治原则四、防治原则392021-10-18“鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法”： 联合交替使用联合交替使用2 2种种核苷类药核苷类药和和1 1种种非核苷类药非核苷类药或蛋白酶或蛋白酶抑制剂抑制剂 可有效地减少血液中的可有效地减少血液中的HIVHIV含量到最低含量到最低( (外周外周血中测不出血中测不出HIVHIV或其或其RNA)RNA)，因而能减轻症状，因而能减轻症状及延缓生命。但无法清除整合在及延缓生命。但无法清除整合在CD4+CD4+细胞染细胞染色体上的前病毒，因此仍不能从体内彻底清色体上的前病毒，因此仍不能从体内彻底清除除HIVHIV 402021-10-182.2.预防预防 目前尚无有效疫苗上市。目前尚无有效疫苗上市。普遍开展预防普遍开展预防AIDSAIDS的宣传教育的宣传教育建立全球和地区性建立全球和地区性HIVHIV感染的监测网，及时掌握感染的监测网，及时掌握疫情疫情对献血、献器官、献精液者必须对献血、献器官、献精液者必须做做HIVHIV抗体检测抗体检测禁止共用注射器、注射针、牙刷和剃须刀等禁止共用注射器、注射针、牙刷和剃须刀等提倡安全性生活提倡安全性生活HIVHIV抗体阳性妇女，应避免怀孕或用母乳喂养