a抗胆碱酯酶药

1、1会计学a抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药内容提要内容提要 3.易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药4.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治教学基本要求教学基本要求 掌握： 1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点 胆碱酯酶胆碱酯酶(cholinesterase，ChE) 可分为可分为 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE) 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙；主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙； 假性胆碱酯酶假性胆碱酯

2、酶(pseudocholinesterase) 主要存在于血液中。主要存在于血液中。 AChE分子表面的活性中心有两个能分子表面的活性中心有两个能与与ACh结合的部位结合的部位： 带负电荷的阴离子部位带负电荷的阴离子部位(anionic site) 酯解部位酯解部位(esteratic site)。 AChE水解水解ACh步骤（图）步骤（图）： 带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同的阴离子部位相结合，同时羰基碳与时羰基碳与AChE酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成Ach-AChE复合物；复合

3、物； ACh的酯键断裂，乙酰基转移到的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化生成乙酰化AChE，并释放出胆碱，并释放出胆碱(choline)； 乙酰化乙酰化AChE极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使AChE游游离，酶的活性恢复，可再催化下一个离，酶的活性恢复，可再催化下一个ACh分子的水解。分子的水解。第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 易逆性抗易逆性抗AChE药药新斯的明新斯的明Neostigmine毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine他克林他克林

4、 Tacrine多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 难逆性抗难逆性抗AChE药药有机磷酸酯类有机磷酸酯类(organophosphate)第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药 又称胆碱酯酶抑制药，能和又称胆碱酯酶抑制药，能和AChE较牢固地较牢固地 结合，结合，使酶失活，导致使酶失活，导致ACh在体内蓄积，表现出在体内蓄积，表现出M样及样及N样作样作用。用。 分为两类：分为两类：易逆性抗易逆性抗AChE药：药：如新斯的明等；如新斯的明等； 难逆性抗难逆性抗AChE药：药：如有机磷酸酯类。如有机磷酸酯类。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节

5、 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易逆性抗易逆性抗AChE药药 新斯的明新斯的明(neostigmine) 人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血口服吸收少而不规则，不易透过血脑屏脑屏障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。眼作用弱。作用、机制与应用作用、机制与应用 该药抑制胆碱酯酶的活性，使该药抑制胆

6、碱酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄积不能水解而蓄积（图（图8-1），激动），激动M、N受体，呈现受体，呈现M样和样和N样作用。对骨样作用。对骨骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血管及支气管作用弱。管及支气管作用弱。 (1)兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 新斯的明除抑制胆碱酯酶外，还能直接新斯的明除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌上的激动骨骼肌上的 Nm受体，并促进运动神经末梢释放受体，并促进运动神经末梢释放ACh，故作用强大。，故作用强大。 用于治疗重症肌无力。一般口服给药，重者可皮下注用于治疗重症肌无力。一般口服给药，重者可皮下注射或肌

7、注。射或肌注。 (2).兴奋平滑肌兴奋平滑肌 对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。 常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。 (3).抑制心脏抑制心脏 可减慢心率可减慢心率. 用于阵发性室上性心动过速。用于阵发性室上性心动过速。 (4).用于非去极化肌松药中毒解救。用于非去极化肌松药中毒解救。 不良反应不良反应 过量可产生过量可产生“胆碱能危象胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。阿托品

8、和胆碱酯酶复活药对抗。 禁忌证禁忌证 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine，依色林，依色林eserine) 从毒扁豆种子中提取的生物碱，也可人工合成。其从毒扁豆种子中提取的生物碱，也可人工合成。其水溶液不稳定，易氧化失效，应避光保存。作为可逆性水溶液不稳定，易氧化失效，应避光保存。作为可逆性抑制胆碱酯酶，产生抑制胆碱酯酶，产生M样及样及N样作用。但选择性差，故极样作用。但选择性差，故极少全身给药。滴眼易透过角膜进入前房，常用其少全身给药。

9、滴眼易透过角膜进入前房，常用其 滴眼，滴眼，能缩瞳、降低眼内压、引起调节痉挛能缩瞳、降低眼内压、引起调节痉挛. 主要用于治疗青光眼。主要用于治疗青光眼。 相似药物：相似药物：吡斯的明吡斯的明(pyridostigmine)等。等。 作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。 主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 难逆性胆碱酯酶抑制药难逆性胆碱酯酶抑制药（P71）有机磷酸酯类有机磷酸酯类（organophosphates）主要为农业及环境杀虫剂。主

10、要为农业及环境杀虫剂。中毒途径中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。皮肤、呼吸道、消化道吸收。中毒机制：中毒机制：图图8-1 磷原子磷原子与与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合酯解部位丝氨酸上的羟基结合磷酰磷酰化化AChEAChE丧失水解丧失水解ACh的能力的能力Ach蓄积蓄积中毒症中毒症状。状。注意：注意：磷酰化磷酰化AchE可于数分钟或数小时内发生可于数分钟或数小时内发生“老化老化”，并并 对胆碱酯酶复活药产生抵抗。对胆碱酯酶复活药产生抵抗。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 难逆性胆碱酯酶抑制药难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类有机磷酸酯类（organophosphates）主要为农业及

11、环境杀虫剂。主要为农业及环境杀虫剂。中毒途径中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。皮肤、呼吸道、消化道吸收。中毒机制：中毒机制：图图8-1 磷原子磷原子与与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合酯解部位丝氨酸上的羟基结合磷酰磷酰化化AChEAChE丧失水解丧失水解ACh的能力的能力Ach蓄积蓄积中毒症中毒症状。状。注意：注意：磷酰化磷酰化AchE可于数分钟或数小时内发生可于数分钟或数小时内发生“老化老化”，并对胆碱酯酶复活药产生抵抗。并对胆碱酯酶复活药产生抵抗。 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 急性中毒：急性中毒： 轻度中毒以轻度中毒以M M样作用

12、为主样作用为主 中度中毒可以同时出现中度中毒可以同时出现M M样和样和N N样作用样作用 严重中毒除严重中毒除M M样和样和N N样作用以外，还有样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状严重的中枢神经系统症状第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【中毒表现中毒表现】中毒表现：中毒表现： M症状：症状：腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下降、心动过腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下降、心动过 缓、胸闷、气短、缩瞳、腺体分泌增加（大汗、流缓、胸闷、气短、缩瞳、腺体分泌增加（大汗、流 涎）；涎）； N症状：症状：肌震颤、抽搐；肌震颤、抽搐； CNS症状：症状：不安、头痛、昏迷、呼吸麻痹不安、头痛、昏迷、呼吸

13、麻痹死亡。死亡。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 2.N2.N样作用样作用第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【中毒的防治中毒的防治】第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators） 是一类具有肟结构的化合物，通过使失活的胆碱酯酶恢复活性而起是一类具有肟结构的化合物，通过使失活的胆碱酯酶恢复活性而起作用（图作用（图8-1）。）。 碘解磷定（碘解磷定（pralidoxime iodide,派

14、姆派姆 PAM-I） 溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易破坏，现用现配。溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易破坏，现用现配。药动学药动学 IV给药给药 t1/21h,故需反复给药；肝代谢、代谢物及原型迅速故需反复给药；肝代谢、代谢物及原型迅速 由肾排除。由肾排除。疗效疗效 与胆碱酯酶被抑制的程度及用药的早晚有关。与阿托品合用效果与胆碱酯酶被抑制的程度及用药的早晚有关。与阿托品合用效果 好。好。不良反应不良反应 治疗量：少，乏力、眩晕、恶心、视力模糊、心动过速等；治疗量：少，乏力、眩晕、恶心、视力模糊、心动过速等； 过大量：抑制胆碱酯酶活性，加剧中毒；偶见：咽痛、腮腺肿大。过大量：抑制胆碱酯酶活性，加剧中毒；偶见：咽痛、腮腺肿大。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。 氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药