[病理生理学]案例版 缺血-再灌注损伤

1、 http:/第十三章第十三章 http:/患者，男性，患者，男性，48岁。因胸痛约岁。因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为急小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死（前间壁）。体检：性心肌梗死（前间壁）。体检：BP 100/75 mmHg，HR 37次次/分，分，率齐，意识淡漠。既往有高血压病史率齐，意识淡漠。既往有高血压病史10年。给予吸氧、心电监护，年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。入院后约入院后约1小时给予尿激酶小时给予尿激酶150万单位静脉溶栓（万单位静脉溶栓（30 min滴滴完）。用药完毕患者胸痛即消失，但用药

2、后约完）。用药完毕患者胸痛即消失，但用药后约10min时心电监护显时心电监护显示，出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，示，出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，BP 90/60 mmHg。立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常。显示渐为窦性心律、血压达正常。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。案例案例 http:/概概 述述1发病机制发病机制 3机体的功能及代谢变化机体的功能及代谢变化本章主要内容本章主要内容防治的病理生理学基础防治的病理生理学基础原因及影响因素原因及影响

3、因素 http:/熟悉熟悉氧反常、钙反常、氧反常、钙反常、pHpH反常、无复流现象、反常、无复流现象、呼吸爆发的概念呼吸爆发的概念掌握掌握缺血缺血- -再灌注损伤、钙超载概念、发病机制再灌注损伤、钙超载概念、发病机制 熟悉熟悉缺血缺血- -再灌注损伤的原因和条件再灌注损伤的原因和条件心、脑缺血心、脑缺血- -再灌注损伤变化特点再灌注损伤变化特点了解了解防治的病理生理基础防治的病理生理基础 http:/认识就从这简单现象开始认识就从这简单现象开始 http:/ 在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重 http:/ http:/ http:/缺血缺

4、血-再灌注损伤再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI，I/R）组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。的综合症。从实践到理论的从实践到理论的总结总结 http:/ 引起血流重新恢复的因素引起血流重新恢复的因素全身性因素全身性因素 休克；心脏骤停后心、脑复休克；心脏骤停后心、脑复苏；体外循环的建立与撤除等。苏；体外循环的建立与撤除等。局部性因素局部性因素 某一器官缺血后血流恢复或某一器官缺血后血流恢复或某一血管再通后

5、：器官移植、断肢再植、某一血管再通后：器官移植、断肢再植、冠状动脉痉挛的缓解、动脉搭桥术、冠状动脉痉挛的缓解、动脉搭桥术、PTCA、溶栓疗法等。溶栓疗法等。 http:/ http:/ http:/Langendorff 心脏灌流装置心脏灌流装置 http:/实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤有可能造成更严重的心肌损伤 http:/ 缺血时间：缺血时间： 缺血时间缺血时间过短过短或或过长过长 都不易发生都不易发生 缺血部位：缺血部位：氧需求量高氧需求量高的器官易发生的器官易发生 ；缺血；缺血 后侧支循环后侧支循环不易形成者不易

6、形成者易发生易发生 再灌注条件：再灌注条件： 一定程度一定程度低压、低温、低低压、低温、低PH、 低钠、低钙低钠、低钙液液 缺血前状态：缺血前状态：基础疾病；缺血预适应基础疾病；缺血预适应 http:/大鼠在体心再灌注时缺血时间对大鼠在体心再灌注时缺血时间对IRIIRI的影响的影响 http:/ http:/钙反常钙反常（calcium paradoxcalcium paradox）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2 2分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称

7、为钙反常。代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常氧反常（oxygen paradoxoxygen paradox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。 pHpH反常反常（pH paradoxpH paradox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为反而加重细胞损伤，称为pHpH反常。反

8、常。 http:/缺血期：缺血期： ATPATP合成减少合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多再灌期：再灌期： 恢复供氧产生活性氧恢复供氧产生活性氧 细胞内细胞内CaCa2+2+超载超载 白细胞的激活白细胞的激活炎症反应炎症反应IRIIRI的发生机制的发生机制 http:/活性氧生成异常增多活性氧生成异常增多钙超载钙超载白细胞的激活白细胞的激活 http:/ http:/指外层电子轨道上含有单个未配对电子的原指外层电子轨道上含有单个未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生

9、连锁泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。反应。 http:/ http:/ http:/ - - http:/ e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO21 12 298984 e + 4H+ 细胞色素氧化酶系统SOD氧单电子还原氧单电子还原 http:/ SLOWHaber-Weiss反应反应 (without Fe 2 ) http:/FAST http:/呼吸爆发（呼吸爆发（respiratory burstrespiratory burst）或氧爆发：）或氧爆发：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入氧的

10、氧的70%-90%70%-90%在在NADPHNADPH和和NADHNADH氧化酶氧化酶的催化下，的催化下，接受电子产生大量氧自由基的现象。接受电子产生大量氧自由基的现象。 http:/NADH(I)NADH(I)NADPH(II)NADPH(II)+ O+ O2 2NADPHNADPH氧化酶氧化酶H H+ + + O + O- -2 2 + +NADHNADH氧化酶氧化酶 杀灭病原微生物杀灭病原微生物NADNAD+ +NADPNADP+ + http:/胞浆：还原性辅酶胞浆：还原性辅酶细胞内外水相：细胞内外水相：半胱氨酸、半胱氨酸、Vit CVit C、谷胱甘肽、谷胱甘肽细胞脂质：细胞脂质：

11、Vit EVit E、 Vit AVit A http:/ http:/过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PXGSH-PX）超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD铜蓝蛋白铜蓝蛋白 http:/ http:/霍金与霍金与Cu, Zn- SODCu, Zn- SOD突变所致的脊髓侧索硬化症突变所致的脊髓侧索硬化症 http:/ROS: Enzymes: SOD、CAT、GSH-pxNon-enzyme antioxidantsVit (E、A、C）、）、GSH http:/线粒体线粒体血管内皮细胞血管内皮细胞中性粒细胞中性粒细胞 h

12、ttp:/lCaCa2+2+进入线粒体进入线粒体 氧经单电子还原氧经单电子还原 O-2l缺氧缺氧 MnSOD 细胞色素氧化酶系统功能失调细胞色素氧化酶系统功能失调 http:/ http:/线粒体线粒体血管内皮细胞血管内皮细胞中性粒细胞中性粒细胞 http:/ 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶( (XOXO) ) 10%10% 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶( (XDXD) 90%) 90%XOXO xanthine oxidase xanthine oxidaseXDXD xanthine dehydrogenase xanthine dehydrogenaseCaCa+2+2依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 h

13、ttp:/缺血期缺血期再灌注期再灌注期 ATP ATP AMP AMP 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（XD)XD) 黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO)XO) CaCa2 2+ +依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶 黄嘌呤黄嘌呤+ +H2O+O2 2- - 尿酸尿酸+ +H2O2+O2 2- - OH O2O2XOXO在在OFROFR形成中作用形成中作用 http:/线粒体线粒体血管内皮细胞血管内皮细胞中性粒细胞中性粒细胞 http:/ 缺血缺血 补体被激活补体被激活 C C3 3片段片段细胞膜分解产物细胞膜分解产物（白三烯）（白三烯）

14、 （趋化物（趋化物）再灌注再灌注NADPHNADHNADP+NAD+氧化酶O2O2造成组织细胞损伤造成组织细胞损伤OH+ + O-23.3.中性粒细胞聚集激活中性粒细胞聚集激活 http:/膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化指氧自由基与膜内多膜脂质过氧化指氧自由基与膜内多价不饱和脂肪酸作用，生成中间代价不饱和脂肪酸作用，生成中间代谢产物，如脂氧自由基、脂过氧自谢产物，如脂氧自由基、脂过氧自由基等和过氧化物增多由基等和过氧化物增多丙二醛（丙二醛（MDAMDA） http:/-S-S-CH3-S-脂质脂质- -脂质交联脂质交联O脂质脂质- -蛋白蛋白 质交联质交联OHHO脂肪酸氧化脂肪酸

15、氧化OHHO从氧化的脂肪从氧化的脂肪酸释出的酸释出的 丙二醛丙二醛MDAMDA http:/ 抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能（1 1）自由基可使酶的巯基氧化，）自由基可使酶的巯基氧化，AAAA残基氧化残基氧化（2 2）自由基使）自由基使蛋白质和酶分子蛋白质和酶分子聚合聚合、交联交联、 肽链断裂肽链断裂蛋白质变性、酶的活性丧失蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、离子通道功能障碍受体、离子通道功能障碍 http:/蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质- -蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质- -脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联脂质脂质- -蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化O

16、HHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪从氧化的脂肪酸释出的酸释出的 丙二醛丙二醛MDAMDA http:/破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体碱基羟化、碱基羟化、DNADNA断裂断裂染色体畸变或细胞死亡，染色体畸变或细胞死亡，80%80%由由OHOH毒性作用，易与脱氧核苷酸及碱基反应毒性作用，易与脱氧核苷酸及碱基反应并使其结构改变。并使其结构改变。改变细胞功能引起组织损伤：改变细胞功能引起组织损伤：灭活灭活NONO，影响血管舒缩；，影响血管舒缩；OH OH 促进白细胞附壁，促进白细胞附壁，生成趋化因子和白细胞激活因子生成趋化因子和白细胞激活因子 http:/活性氧生成异常增多活性氧生成异常

17、增多钙超载钙超载白细胞的激活白细胞的激活 http:/ 是指各种原因引起的细胞内游离钙是指各种原因引起的细胞内游离钙 含量异常增多并导致细胞结构损伤和功含量异常增多并导致细胞结构损伤和功 能代谢障碍的现象称为钙超载。能代谢障碍的现象称为钙超载。正常正常: :细胞外细胞外CaCa2+2+ 10 10-3 -3 mol/Lmol/L 细胞内细胞内CaCa2+2+ 10 10-7 -7 mol/Lmol/L细胞外细胞外CaCa2+2+ 是细胞内是细胞内CaCa2+2+ 1000010000倍倍 Calcium Calcium overloadoverload http:/NaNa+ + -Ca -C

18、a2+2+载载体体Ca2+2+ B Pr钙结合蛋白钙结合蛋白线粒体线粒体肌浆网肌浆网Ca 2+2+ Ca 2+2+ Ca2+泵 Ca2+电压依赖性电压依赖性Ca2+细胞内细胞内CaCa2+2+的稳态调节的稳态调节 细胞膜细胞膜 依赖依赖ATPATP的钙泵的钙泵 钙通道钙通道 NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换交换 细胞内细胞内肌浆网肌浆网 钙结合蛋白钙结合蛋白 线粒体摄取线粒体摄取钠泵钠泵3Na+2 K+双向转双向转运 http:/ http:/3Na3Na+ +/Ca/Ca2+2+NaNa+ +3Na3Na+ +/Ca/Ca2+2+NaNa+ + 低浓度低浓度钠泵钠泵3Na+2 K+ h

19、ttp:/（1 1）细胞内高）细胞内高NaNa+ +对对NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换蛋白的直接激活交换蛋白的直接激活 缺血缺血 ATPNaATPNa+ + 泵泵细胞内细胞内NaNa+ + 激活激活NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+ 交换蛋白交换蛋白 Ca Ca2+ 2+ 进入进入 再灌注再灌注K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+ http:/(2)(2)细胞内高细胞内高H H+ +对对NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+ 交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活 膜膜NaNa+ +/H/H+ + 交换蛋白主受细胞内交换蛋白主受细胞内 HH+ + 变化调节变化调节 缺血时：无氧

20、代谢缺血时：无氧代谢产生产生H H+ +增多增多再灌时：再灌时：组织间液组织间液 H H+ + 迅速减少迅速减少细胞内外较高的细胞内外较高的H H+ +浓浓度差度差激活激活 NaNa+ +/H/H+ + 交换蛋白交换蛋白细胞内细胞内NaNa+ + 激活激活 NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 NaNa+ +H H+ +H H+ + http:/PIPPIP2 2PKCPKCGqGqIPIP3 3DGDGPLCPLCNENE11受体受体 CaCa2 2CaCa2 2H H+ +NaNa+ +3Na3Na+ +CaCa2+2+三磷酸肌醇三磷酸肌醇 甘油二酯甘油二酯G-蛋白磷脂酶蛋白

21、磷脂酶C磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 http:/ http:/ http:/ http:/ http:/ 促进细胞膜和结构蛋白的分解促进细胞膜和结构蛋白的分解( (CaCa2+2+依赖性酶的激活依赖性酶的激活) )CaCa2+2+ 激活磷脂酶激活磷脂酶 膜磷脂降解膜磷脂降解 破坏细胞（器）膜破坏细胞（器）膜 肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩 CaCa2+2+ 再灌注再灌注 酸中毒缓解酸中毒缓解 H+H+， CaCa2+2+竞争竞争 钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路 http:/线粒体线粒体肌浆网肌浆网损伤刺激损伤刺激肌浆肌浆CaCa2+2+ATPATP酶酶ATPATP

22、磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨架膜和骨架蛋白破坏蛋白破坏核酶核酶染色体染色体 损伤损伤 http:/自由基的作用自由基的作用钙超载钙超载白细胞的作用白细胞的作用 http:/白细胞激活介导微血管损伤白细胞激活介导微血管损伤 无复流无复流(no-reflow phenomenon)(no-reflow phenomenon)现象。现象。概念概念: : 是在犬的实验中发现的。结扎犬的冠状是在犬的实验中发现的。结扎犬的冠状动脉造成局部心肌缺血后，在打开结扎的动动脉造成局部心肌缺血后，在打开结扎的动脉，使血流重新开放，缺血区并不能得到充脉，使血流重新开放，缺血区并不能得到充分的血流灌注

23、，此现象称为无复流分的血流灌注，此现象称为无复流。 http:/（一）再灌注时白细胞增多的机制（一）再灌注时白细胞增多的机制n 黏附分子生成增多黏附分子生成增多: : 如选择素如选择素、整合素、细胞间、整合素、细胞间粘附分子等；粘附分子等；n 中性粒细胞释放趋化作用的炎症介质中性粒细胞释放趋化作用的炎症介质: :如白介素如白介素等，促进白细胞聚集和浸润。等，促进白细胞聚集和浸润。n 趋化因子生成增多趋化因子生成增多: : 膜磷脂分解膜磷脂分解LTs,PAF,LTs,PAF,补体补体, ,激肽。激肽。 http:/ 粘附分子（粘附分子（adhesion moleculeadhesion mole

24、cule） 是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整功能：维持细胞结构完整 细胞信号转导中起重要作用。细胞信号转导中起重要作用。 http:/粘附粘附初始粘附初始粘附牢固粘附牢固粘附血管血管组织组织白细胞组织浸润的机制白细胞组织浸润的机制趋化趋化 http:/细胞损伤细胞损伤微血管损伤微血管损伤

25、微血管内血液流变学改变微血管内血液流变学改变微血管口径改变微血管口径改变微血管通透性增加微血管通透性增加再灌注再灌注损伤损伤 http:/微血管血液流变学改变微血管血液流变学改变中性粒细胞体积大与血管内皮中性粒细胞体积大与血管内皮细胞黏附细胞黏附, ,嵌顿嵌顿, ,堵塞毛细血管堵塞毛细血管 内皮损伤、血小板内皮损伤、血小板栓子和微血栓的形成栓子和微血栓的形成无复流无复流 http:/微血管舒缩功能改变微血管舒缩功能改变缩血管物质增多缩血管物质增多扩血管物质减少扩血管物质减少缺血缺氧缺血缺氧血管内皮受损血管内皮受损PGIPGI2 2CACA刺激刺激TXATXA2 2强烈的血管收缩和血小板聚集强烈

26、的血管收缩和血小板聚集TXATXA2 2微血栓形成和血管堵塞微血栓形成和血管堵塞 http:/微血管通透性增高微血管通透性增高l微血管通透性的增高可能与白细胞释放微血管通透性的增高可能与白细胞释放 的炎症介质有关的炎症介质有关l通透性增高通透性增高组织水肿组织水肿无复流现象无复流现象 血液浓缩血液浓缩 http:/再灌注再灌注 炎性介质炎性介质OFROFR活性酶活性酶组织细胞组织细胞损伤损伤2. 细胞损伤细胞损伤（Cell InjuryCell Injury）激活的中性粒细胞与内激活的中性粒细胞与内皮细胞释放大量炎性因皮细胞释放大量炎性因子，造成局部炎症反应子，造成局部炎症反应 http:/再

27、灌注再灌注中性粒细胞中性粒细胞无复流无复流致炎因子致炎因子氧自由基氧自由基钙超载钙超载细胞损伤细胞损伤缺血缺血O O2 2CaCa2+2+细胞坏死细胞坏死缺血损伤恢复缺血损伤恢复 http:/ http:/ 再灌注性再灌注性 心律失常心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极心肌动作电位后延迟后除极的形成的形成心肌电生理特性改变心肌电生理特性改变纤颤阈降低纤颤阈降低NONO减少减少 心功能心功能 变化变化 心肌舒缩心肌舒缩 功能降低功能降低心肌顿抑心肌顿抑钙超载钙超载自由基爆发性生成自由基爆发性生成 http:/ http:/4021340213 http:/

28、脂质过氧化，蛋白质及酶失活脂质过氧化，蛋白质及酶失活线粒体线粒体损伤损伤收缩蛋白收缩蛋白损伤损伤膜通透性膜通透性离子泵活性离子泵活性心肌顿抑的发生机制心肌顿抑的发生机制 http:/102344021302134 http:/ http:/心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现 http:/ 心肌能量代心肌能量代谢变化谢变化 ATPATP含量降低含量降低ATPATP合成的前体物质不足合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏细胞膜破坏肌原纤维结构破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤线粒体损伤心肌超微心肌超微结构变化结构变化 http:/

29、脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征ATP、CP、G、糖原、糖原乳酸乳酸cGMP脑能量代谢变化脑能量代谢变化 http:/脑氨基酸代谢变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）氨基丁酸）脑水肿：膜脂质过氧化结构破坏，脑水肿：膜脂质过氧化结构破坏， 钠泵功能障碍钠泵功能障碍脑细胞坏死脑细胞坏死 http:/广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破损，出血及溃疡形成。固有层破损，出血及溃疡形成。1981