乳腺癌靶向治疗临床成败与实践应用

1、会计学1乳腺癌靶向治疗临床成败与实践应用乳腺癌靶向治疗临床成败与实践应用靶靶向向治治疗疗药药物物细胞表面受体抑制剂细胞表面受体抑制剂 HER-2HER-2 InhibitorsHER-2 Inhibitors TrastuzumabTrastuzumabPertuzumabPertuzumabEGFREGFR/HER-2 TKI EGFR/HER-2 TKI Lapatinib Lapatinib EGFR inhibitors EGFR inhibitors CetuximabCetuximab，Panitumumab, Panitumumab, MatuzumabMatuzumabEGFR

2、 TKIEGFR TKIGefitinibGefitinibErlotinibErlotinibVEGFVEGF inhibitorVEGF inhibitorBevacizumabBevacizumabMulti-TKIMulti-TKISunitinib, Sunitinib, Sorafenib Sorafenib IGF-IRIGF-IR inhibitorsIGF-IR inhibitorsFigitumumab (CP-Figitumumab (CP-751,871)751,871)c-Metc-Met inhibitorsc-Met inhibitorsForetinib(XL8

3、80), Foretinib(XL880), ARQ197ARQ197细胞周期相关的药物靶标细胞周期相关的药物靶标丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸激酶抑制剂苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传变化的抑制剂表观遗传变化的抑制剂组蛋白乙酰化酶（组蛋白乙酰化酶（HDACHDAC）抑制剂）抑制剂 下游信号抑制剂下游信号抑制剂Ubiquitin-proteasomeUbiquitin-proteasome泛素蛋白酶体途径抑制剂泛素蛋白酶体途径抑制剂BortezomibBortezomibmTORmTORPI3k/Akt/mTORPI3k/Akt/mTOR途径抑制剂途径抑制剂RAD001RAD001HSP 90HSP 90

4、热休克蛋白热休克蛋白9090抑制剂抑制剂 其它机制其它机制MMP inhibitorsMMP inhibitorsCOX inhibitorsCOX IIIEverolimusphase IIIEGFRHER24E-BP1elF-4E蛋白合成蛋白合成Neratinibphase IIIPertuzumabphase IIITrastuzumabT-DM1 phase IIIPPPPPTENVEGFRSunitinibphase IIBevacizumabphase IIIVEGFn胞HER2 receptor曲妥珠单抗曲妥珠单抗帕妥珠单抗帕妥珠单抗Subdomain IV of HER2Dim

5、erisation domain of HER2HER2的亚域IVHER2聚合区THP (n=107)多西它赛 + 曲妥珠单抗 +帕妥珠单抗 HP (n=107)曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 TP (n=96)多西它赛 + 帕妥珠单抗 手手术术多西它赛多西它赛 q3w x 4FEC q3w x 3 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠单抗曲妥珠单抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠单抗曲妥珠单抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠单抗曲妥珠单抗 q3w 周期 521研究剂量研究剂量: q3w x 4TH (n=107)多西它赛 +

6、曲妥珠单抗 可手术或局部晚期/炎性* HER2阳性BC患者 未化疗&原发肿瘤 2cm (N=417)BC, 乳腺癌; FEC, 5-氟尿嘧啶, 表柔比星和环磷酰胺*局部晚期=T23, N23, M0 或 T4ac, 任意N, M0; 可手术=T23, N01, M0; 炎性 = T4d, 任意N, M0H, 曲妥珠单抗; P, 帕妥珠单抗; T, 多西它赛Pertuzumab用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗NeoSphere 研究Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32ITT,意向治疗; H,曲妥珠单抗; P, 帕妥珠单抗;

7、 pCR, 病理完全缓解; T, 多西他赛 Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32Patients achieving pCR (% 95% CI) p=0.01410102030405060HP(组 C)16.8THP(组 B)45.8TH(组 A)29.0TP(组 D)24.0乳腺癌pCRp=0.003p=0.0198HER2阳性阳性 MBC患者患者（中心部位确认）（中心部位确认）(n = 808)安慰剂安慰剂 + trastuzumabn=406l根据患者地理区域和治疗前状态随机分组 (是否接受过新辅助/辅助治疗)l研究剂量

8、q3w: Pertuzumab/安慰剂:840 mg 负荷剂量, 420 mg 维持 Trastuzumab:8 mg/kg负荷剂量, 6 mg/kg 维持 Docetaxel:75 mg/m2, 假如耐受逐渐增加至100 mg/m21:1n=402Docetaxel*6 cycles recommendedPDPertuzumab + trastuzumabDocetaxel*推荐推荐6 个疗程PD*不能耐受毒性或PD允许6 个疗程由研究者决定期随机双盲安慰剂对照注册试验Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-505101520253035400102030

9、405060708090100n at risk40234526713983321000Ptz + T + D406311209934217700Pla + T + D时间（月）时间（月）Ptz + T + D: 中位中位 18.5个月个月Pla + T + D: 中位中位 12.4 个月个月HR = 0.6295% CI 0.510.75p0.0001 = 6.1个月个月PFS(%)Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5非常可喜的结果非常可喜的结果 0510152025303540450102030405060708090100n at riskPert

10、uzumab + T + D 40238736725116187314004063833472281436724200Placebo + T + D时间（月）时间（月）Ptz + T + D: 69事件事件 Pla + T + D: 96 事件事件HR = 0.64*95% CI 0.470.88p = 0.0053* * OS OS 中期分析未达到前面设定中期分析未达到前面设定的的 OBrien-Fleming OBrien-Fleming 边界值边界值 (HR 0.603; p 0.0012) (HR 0.603; p 0.0012)OS(%)Baselga J, et al.2011 S

11、ABCA.abstr S5-5 P PVEGFBevacizumbXPPXGrowthProliferationMigrationSurvivalOShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005)选择性二线治疗：化疗+贝伐单抗(AVADO 和 RIBBON-1)仅化疗仅化疗(n=1008)化疗化疗+BV(n=1439)直至直至PD随随机机入入组组未经治疗未经治疗MBCMBCRIBBON-1Capecitabine,Taxane,或AnthracyclineAVADODocetaxelE2100Paclitaxe

12、lOShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.化疗化疗 + Bevacizumab(n = 1439) 仅化疗仅化疗(n = 1008)中位中位 PFS（月）（月）9.26.7nHR (95% CI)0.64 (0.57-0.71)nP值值0.001中位中位 OS（月）（月）26.726.4nHR (95% CI)0.97 (0.86-1.08)nP值值无统计学差异无统计学差异1-yr OS, %8277ORR （%）*4932*在基线评估可测量疾病的患者：化疗+ bevacizumabn = 1105，; 仅化疗n = 788.OShaug

13、hnessy J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005)J OShaughnessy et al. SABCS 2010.(P6-12-03) l2010年12月16日，美国食品和药品监督管理局（FDA）发布公告，建议在Bevacizumab用药指征中去除转移性乳腺癌，原因为该药在治疗该病种时未能显示出安全有效性B. Gerber,et al. 2011 ASCO (abstr 1006)结果：结果：贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的pCRpCR率率CAP 2,000 mg/m2po days

14、1-14 q3w+Sunitinib 37.5 mg po CDDN=221CAP 2,500 mg/m2po days 1-14 q3wN=221 78% previous rx for ABC Prior anthracycline and taxane 27% TNBCDocetaxel 75 mg/m2 IVday 1 q3w+Sunitinib 37.5 mg podays 2-15 q3wN=296Docetaxel 100 mg/m2 IV q3wN=297 No prior chemotherapy for ABC 17% no chemotherapy 28% 12 mont

15、h DFI 20% TNBCSUN 1064SUN 1064SUN 1099SUN 1099Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010)Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011)随机入组随机入组SUN 1064SUN 1099Doc + SUNDocCap + SUNCapPFS (月月)5.9HR (95% IC)0.92 (0.72-1.19)P=0.9041,22 (0.95-1.58)P=0.941ORR

16、 (%)55425459OS (月月)24.825.516.416.5l 安全性安全性 在试验组3、4级不良反应事件更多发生 常见的不良反应是嗜中性白血球减少症、血小板减少(症)、乏力/疲劳、腹泻、手足综合征、恶心和呕吐Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010)Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011)Sorafenib+Cap(n=20)Cap(n=33)mPFS(月月)4.32.53度以上不良反应发生率度以上不良反应发生率(

17、%)75%48%手足综合征发生率手足综合征发生率(%)40%15%Baselga, et al. ECCO/ESMO 2009;C. Hudis, et al. 2011 ASCO (abstr 1009)PFS获益但不良反应增加基于基于4000多位患者的大型荟萃分析显示：多位患者的大型荟萃分析显示：Schutz FA, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 6. PMID:22312105J. OShaughnessy, et al. 2011 ASCO (abstr 1007)lGC组和组和GCI组组中位中位OS分别为分别为11.1个月和个月和11.8个月（个月（HR

18、=0.876，P=0.284）中位中位PFS分别为分别为5.1个月和个月和4.1个月（个月（HR=0.794，P=0.027）J. OShaughnessy, et al. 2011 ASCO (abstr 1007)l EGFR 和和HER2/neu双靶点抑制双靶点抑制LapatinibLapatinib拉帕替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶，ErbB1和ErbB2抑制剂曲妥珠单抗曲妥珠单抗 12周周拉帕替尼拉帕替尼 34周周拉帕替尼拉帕替尼 + 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 52周周设计设计 1*:不联合紫不联合紫衫类衫类设计设计2: 联合紫杉联合紫杉类类 (12周周)曲妥珠单抗曲妥珠单抗 52周周手

19、术手术 +完成完成4周期的周期的(新新)辅助性辅助性以以AC为基础为基础的化疗的化疗HER2-阳性阳性 EBCn=8000* *设计设计1 1不进行登记不进行登记; ; 紫杉醇或多西他赛紫杉醇或多西他赛/ /卡铂卡铂拉帕替尼拉帕替尼 52周周洗脱期洗脱期6周周随随机机分分组组l 目前目前Lapatinib单药组已转向了赫赛汀一年治疗组，意味着认可单药组已转向了赫赛汀一年治疗组，意味着认可Lapatinib组组治疗的失败。其原因为这组病人的腹泻、皮疹退组的比例较高。治疗的失败。其原因为这组病人的腹泻、皮疹退组的比例较高。Lapatinib1

20、500 mg po qd(n=1571)HER2阳性阳性 EBC; 完成完成手手术术和化和化疗疗包括中到高淋巴包括中到高淋巴结结阴性阴性或阳性的高或阳性的高风险风险 EBC或或炎性炎性EBC (N=3147)安慰安慰剂剂po qd(n=1576)52 周随机l 未达到主要研究终点未达到主要研究终点DFS HR=0.83; p=0.053l Lapatinib治疗组未能改善治疗组未能改善OS (HR=0.99; p=0.966)l lapatinib组有组有20%中断治疗中断治疗l 3 、 4级不良反应事件率为级不良反应事件率为22%，包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳，包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳Gos

21、s P: 2012 SABCS.Oral presentation S-47主要研究主要研究终终点点: : 无病生存次要研究次要研究终终点点: : OS, 复发间期 以及 CNS复发, QoL24周直至疾病进展* 紫杉醇 80mg/m2, qw 或 多西他赛 75mg/m2, q3w紫杉类*为基础化疗拉帕替尼1250mg/日拉帕替尼1500mg每日1次赫赛汀6mg/kg每3周1次紫杉类*为基础化疗赫赛汀每周或三周方案HER2+MBCn=652l主要研究终点：PFSl次要研究终点：OS等Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA671与赫赛汀与赫赛汀相比

22、，拉帕替尼治疗与更多不良事件相关相比，拉帕替尼治疗与更多不良事件相关由于毒性，接受拉帕替尼的患者有17.8%中断试验治疗，接受赫赛汀的患者有10.6%中断治疗腹泻，皮疹和厌食在拉帕替尼治疗患者中更频发严重不良反应事件中，拉帕替尼组也较多发生腹泻和中性粒细胞减少性发热Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA67110.543387HERA1 320.64340140.763401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102BCIRG 0064 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.750.643222研究研究HR随访随访

23、 (年年)N联合分析联合分析5,6 NCCTG N9831/NSABP B-31)20.48335140.524045HR (95% CI)BCIRG 0063 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.7732220.63HERAHERA1,21,220.66340140.853401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102研究研究HR随访随访 (年年)N联合分析联合分析4 (NCCTG N9831/NSABP B-31)ACTHH440450.61HR (95% CI)Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2

24、006 (Abstract LBA2) l 阿那曲唑阿那曲唑+ +赫赛汀赫赛汀 联合，延长一倍的联合，延长一倍的PFS年P0.0001l220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为2.5年E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617von Minckwitz et al 2007曲妥珠曲妥珠单单抗抗+ 卡培他卡培他滨滨卡培他卡培他滨滨TTP概率概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110时间时间(周周)a中位随中位随访时间访时间: 11.8 月月 1.00.2 0l

25、 联合赫赛汀联合赫赛汀 治疗，无进展生存时间更具优势治疗，无进展生存时间更具优势各研究中的病理完全缓解率定义有所不同*Cap 或同时或序贯于Doc + T0102030405060708090100pCR (%)Antn, et al. 2007, N=26My + Doc + TUntch, et al. 2010,* N=445EC + T Doc + T Cap TCoudert, et al. 2007, N=70Doc + HMarty, et al. 2007, N=30EC Doc + TLimentani, et al. 2007, N=31Doc + V + T (inclu

26、ding IBC)Bines, et al. 2003, N=32Doc + TBurstein, et al. 2003, N=40Pac + T (including IBC)Kelly, et al. 2006, N=37AC Pac + T (including IBC)Harris, et al. 2003, N=40V + T (including IBC)Hurley, et al. 2002, N=48Doc + cisplatin + T (including IBC)Tripathy, et al. 2007, N=28Pac + Cap + TLybaert, et al

27、. 2006, N=25X + D + HBuzdar, et al. 2007, N=45Pac FEC + TPernas, et al. 2007, N=33Pac FEC + TGianni, et al. 2010, N=117APac Pac CMF + T (including IBC)Untch, et al. 2005, N=217EC Pac + T (including IBC)Cap = 卡培他滨; IBC = 炎性乳癌; My = 脂质体阿霉素; T = 曲妥珠单抗; V = 长春瑞滨(16 个研究个研究, 1,221 例病人例病人)0246810012345N983

28、1 ACTH (n=570)3.3%BCIRG 006 ACTH (n=1068)2%BCIRG 006 TCH (n=1056)0.4%N9831 ACTH (n=710) 2.8%HERA CTxH (n=1682)0.8%time (years)Kumulative Incidence (%)Rastogi et al 2007; Smith et al 2007; Perez et al 2008; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009B-31 ACTH (n=947)3.8%J OShaughnessy et al. SABCS 2010.(P6-

29、12-03) l2010年12月16日，美国食品和药品监督管理局（FDA）发布公告，建议在Bevacizumab用药指征中去除转移性乳腺癌，原因为该药在治疗该病种时未能显示出安全有效性B. Gerber,et al. 2011 ASCO (abstr 1006)结果：结果：贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的pCRpCR率率Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2006 (Abstract LBA2) l 阿那曲唑阿那曲唑+ +赫赛汀赫赛汀 联合，延长一倍的联合，延长一倍的PFS各研究中的病理完全缓解率定义有所不同*Cap 或同时或序贯于Doc + T0102030405060708090100pCR (%)Antn, et al. 2007, N=26My + Doc + TUntch, et al. 2010,* N=445EC + T Doc + T C