二重症肌无力

1、会计学1二重症肌无力二重症肌无力第1页/共43页 眼肌型重症肌无力，患儿右眼上睑下垂，新斯的明试眼肌型重症肌无力，患儿右眼上睑下垂，新斯的明试验表现验表现 第2页/共43页第3页/共43页第4页/共43页流行病学资料流行病学资料第5页/共43页第6页/共43页第7页/共43页第8页/共43页第9页/共43页第10页/共43页第11页/共43页肌无力表现肌无力表现第12页/共43页临床分型第13页/共43页外科分型、分期外科分型、分期n外科分型、分期的目的：作者为了选择手术适应症及时机、规范围手术期的管理、预测/降低围手术期重症肌无力危象的发生，从而降低危象死亡率。第14页/共43页外科分型外科

2、分型第15页/共43页分分 期期n发作期/进展期 临床病情在短期内迅速加重/临床病情在稳定一段时间后又加重n稳定期/缓解期 临床病情在一定时间内缓解或稳定第16页/共43页重症肌无力的早期研究重症肌无力的早期研究史史1672年 Thomas Willis1860年 Neurology 1880年 Wilhelm Erb 、Friedrich Jolly 1895年 myasthenia gravis（my: muscle, asthenia: weakness, gravis: severe） MG第17页/共43页MGMG研究两条平行途径研究两条平行途径神经肌肉研究途径神经肌肉研究途径19世

3、纪50年代Claude Bernard 马钱子 19世纪60年TR Fraser 毒扁豆 1934年5月Mary Walker 毒扁豆碱与MG 1921年Otto Loewi ACh 1934年5月，Sir Henry Dale第18页/共43页MGMG研究两条平行途径研究两条平行途径n胸腺研究途径胸腺研究途径 1899年德国H Oppenheim和C Weigert 1917年美国E Bell1939年美国Alfred Blalock1960年Iain Simpson猜测MG也是一种自身免疫性疾病； 20世纪60年代Jacques Miller和Bob Good第19页/共43页MGMG研究

4、两条途径的融合研究两条途径的融合1973年 利用从电鳗中提纯AChR，通过免疫家兔获得AChRab时，发现这些家兔出现肌无力，用毒扁豆碱治疗症状就消失了；支持胸腺是AChRab产生场所的一个实验是：将MG增生胸腺组织移植给SCID小鼠，在小鼠血清可以持续检测到AChRab，其终板膜AChR数量明显减少 证明MG是由AChRab介导而发生的，也证实了Simpson教授的猜测。第20页/共43页AIDAID所必须具备的条件所必须具备的条件1)有针对靶器官上抗原的循环Ab或细胞免疫；2)免疫应答的靶器官上有特异性抗原；3)用此种特异性抗原免疫动物可引起免疫应答，及相应的疾病；4)通过病人或患病动物血

5、液中提纯的Ab或免疫活性细胞，能把此病被动转移给正常的实验动物；5)免疫治疗有效。第21页/共43页I.I.胸腺内胸腺内AChRAChR的表达的表达II.II.MGMG胸腺细胞异常凋亡研究胸腺细胞异常凋亡研究III.III.MGMG与胸腺基质细胞研究与胸腺基质细胞研究第22页/共43页I I、胸腺内胸腺内AChRAChR的表达的表达n胸腺内胸腺内AChRAChR的表达的表达n胸腺对胸腺对AChRAChR免疫耐受免疫耐受n打破胸腺对打破胸腺对AChRAChR免疫耐受的可能免疫耐受的可能机制机制n小小 结结第23页/共43页胸腺内胸腺内AChRAChR的表达的表达v增生滤泡单细胞悬液中可检测到AC

6、hRab vAChR亚单位可在胸腺上皮细胞、胸腺细胞及肌样细胞等胸腺内各类细胞表达v肌样细胞被认为是胸腺内最重要AChR表达细胞。这些细胞不仅与骨骼肌细胞有相似的表型和功能，而且正常人和MG患者都存在这种细胞第24页/共43页胸腺内胸腺内AChRAChR的表达的表达v支持胸腺是AChRab产生场所的一个实验v证明：胸腺无论在MG自身免疫应答起始阶段还是持续过程中都可能起关键作用 第25页/共43页AChRAChR模式图模式图第26页/共43页胸腺对胸腺对AChRAChR免疫耐受免疫耐受n正常胸腺对AChR存在免疫耐受 n正常人胸腺表达的AChR因水平低而被胸腺细胞忽视，使AChR反应性T细胞持

7、续存在。第27页/共43页第28页/共43页II II 、MGMG胸腺细胞异常凋胸腺细胞异常凋亡研究亡研究nT细胞在胸腺中发育过程：DN细胞 DP细胞 SP细胞nDP细胞在分化为成熟的SP细胞过程中要经历阳性选择和阴性选择 n推测：MG胸腺细胞异常凋亡可能是MG发生的重要原因第29页/共43页Fas Fas 、Bcl-2 Bcl-2 与与MGMG胸腺细胞胸腺细胞凋亡凋亡1.Fas分子研究a.通过流式细胞仪分析发现，经抗-Fas单抗处理后，TCRIM/Fashi胸腺细胞死亡率最高，提示胸腺细胞Fas高表达可能与其凋亡有关。b.在Fas+的胸腺细胞中，MG患者的DP细胞明显低于对照组，而CD4-C

8、D8+细胞则高于对照组。提示MG患者淋巴细胞存在Fas表达异常。c.最新研究表明：Fas基因存在异常（包括点突变和/或缺失） 第30页/共43页MGMG胸腺细胞凋亡中胸腺细胞凋亡中Fas Fas 和和Bcl-2Bcl-2的变化的变化2.Bcl-2的变化研究a.Bcl-2分子可通过抵抗多种形式细胞死亡而延长细胞寿命。在淋巴细胞成熟及建立正常免疫系统过程，Bcl-2表达呈阶段性变化。b.在MG病人胸腺组织中，Bcl-2的表达普遍增加，明显高于对照。提示增生胸腺中Bcl-2 的表达上调。第31页/共43页III III 、MGMG与胸腺基质细与胸腺基质细胞研究胞研究1.胸腺基质细胞（TSC）的组成及

9、功能胸腺基质细胞由上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等组成。胸腺基质细胞对胸腺细胞分化过程中MHC限制性的形成、抗原受体表达以及T细胞功能亚群的形成起着决定性作用。第32页/共43页MGMG与胸腺基质细胞研究与胸腺基质细胞研究2.胸腺基质细胞与MG1)MG患者皮质层缩小与髓质层生发中心出现和增多呈显著性负相关，而皮质上皮细胞萎缩与皮质胸腺细胞消失呈明显正相关。表明皮质上皮细胞与MG密切相关。2)树突状细胞在滤泡性增生时, 胸腺内分布的发生改变，而在无滤泡性增生时, 胸腺内的DCs 数量发生可明显变化。提示胸腺内DCs 参与MG的发病。 第33页/共43页MGMG与胸腺基质细胞研究与胸腺

10、基质细胞研究3)正常人胸腺上皮细胞、胸腺细胞和肌样细胞均可表达AChR mRNA。4)肌样细胞因存在于生发中心周围高表达AChR mRNA而受到重视第34页/共43页总总 结结针对MG 异常免疫反应的启动研究较少；重症肌无力的发病机制并不是单一；MG 的发生易感机制目前只是推测第35页/共43页重症肌无力的治疗重症肌无力的治疗外科治疗内科治疗免疫学治疗第36页/共43页第37页/共43页流行病学资料流行病学资料第38页/共43页外科分型外科分型第39页/共43页MGMG研究两条平行途径研究两条平行途径n胸腺研究途径胸腺研究途径 1899年德国H Oppenheim和C Weigert 1917年美国E Bell1939年美国Alfred Blalock1960年Iain Simpson猜测MG也是一种自身免疫性疾病； 20世纪60年代Jacques Miller和Bob Good第40页/共43页MGMG与胸腺基质细胞研究与胸腺基质细胞研究2.胸腺基质细胞与MG1)MG患者皮质层缩小与髓质层生发中心出现和增多呈显著性