(完整word版)阿司匹林合成路线

1、阿司匹林的合成路线介绍 阿司匹林是世界最重要的解热镇痛药之一。 目前全世界阿司匹林原料药产量已达5万吨左 右，年产片剂1千多亿片。多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年产 量达1万多吨，也是我国医药原料药出口的大宗产品，2 0 0 5年的出口量为7 5 2 2吨， 出口金额达到2 0 5 5万美元。 1 . 采用乙酸酐为酰化剂的工艺路线 催化剂类别 需用原料及配方实例 原料名称 规格 组分比（份） 酚甲酸 98.5% 25 乙酸酐 98.5% 27 制备工艺： 混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温于 150160C，反应约3小时，于减压下蒸 去过量之乙酸酐及反应中生成的乙

2、酸，其蒸出物重约 16份，余品重为31份。再用2倍重量 的苯重结晶，可得18份纯品。若将余液浓度增高，还可收得 10份纯品。 经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原 料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐-醋 酸法。由于此生产工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，几十年来，国内外生产企业基本 按照这 条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。由于长期以来，国内外科研机构、生产 厂商对其生产工艺进一步深入研究的工作做得不多，所以这方面的专利以及研究论文也较为 少见。 工艺探索不断 在传统的阿司匹林生产中， 由水杨酸和醋酐反应生成阿

3、司匹林的过程需要加温， 使 反应在8 0C90C温度下进行，反应时间2小时左右，耗能量较大。近年来，由于基本 能源价格不断上涨，反应时间越长则能耗越大，成本越高。从近几年的研究趋势看，研究的 重点主要集中在水杨酸和醋酐反应过程中，通过添加不同的催化剂，使得反应更易进行，时 间更短，耗能更少，产品质量更好。 1.1 水杨酸与醋酸酐法加入氧化钙或氧化锌 美国专利局2001年8月公开了HandalVega等人的“阿司匹林工业生产合成 方法”的发明专利，该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法： 在水杨 酸和醋 酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌， 得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大

4、 为2%游离水杨酸的混合物。 此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物， 不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。因产物是固体，合成完成 后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，成阿司匹林片。 1.2 用一水硫酸氢钠作催化剂 肖新荣等人在 精细化工中间体 杂志上发表文章认为， 水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中， 用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约4 0分钟，反应温度8 09 0C，收率 约为8 6.7%。硫酸氢钠为一价廉易得，使用安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其 难溶于有机溶剂，易于分离回收重用。 1.3 用三绿化铝作催化剂 丁健桦等人在东华理工学院学报

5、上撰文提出，以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合 成阿司匹林的反应中，反应时间为3 0分钟，回流温度为8 5C，产率为72.6%, 该催 化剂效果好，不污染环境。且该方法简单，快速无污染，产品质量好。 1.4 用磷酸二氢钠作催化剂 隆金桥等人在广西右江民族师专学报上撰文提出，采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹 林，其用量为反应物总量的1 0.5%，反应时间30分钟，反应温度75C，收率约达7 6%,产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状，易与产物分离，易回收。 1.5 用酸活化膨润土作催化剂 王贵全等人在化学工程师杂志上撰文提出，以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林，反 应温度为8 5C90C，时

6、间0 .51小时，催化剂用量为5%水杨酸投料量，收率约 9 0.4 4 %。该方法反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便。 1.6 用维生素C作催化剂 陈洪等人在化学世界刊物上撰文提出，以维生素C作为催化剂应用于阿司匹林合成中， 认为维生素C是合成阿司匹林有效的催化剂之一，具有反应速度快、操作简单、催化剂无须 回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点，且维生素C价廉易得。 2 微波法合成 此外，李秋荣等人还撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。 3 用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线 需用原料及配方实例 原料名称 规格 组分比（份） 吡啶 纯 10 酸甲酸 98.514 乙酰氯 10

7、制备工艺 将苯酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙酰氯，初滴入时其物料即变 为浆体，次为液体，后又变浓。于水浴锅上加热 10分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液体变为 固体，粉碎T水洗并于 6070C下干燥得粗制品约 13份，在苯中重结晶可得纯品。 阿斯匹林的实验室制法 （一）:原料规格及配比 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 药用 10 克 0 . 075 1 醋酐 CP 25 毫升 0 . 25 3 .3 烝馏水适 量 浓盐酸 CP 17 . 5毫升 - 乙酸乙酯 CP 10 15毫升 浓硫酸 CP 25 滴（约 1 . 5毫升） 饱和的碳酸氢钠水溶液 125毫升 二

8、：1、在500毫升的锥形瓶中，放入水杨酸 10克，醋酐25毫升，然后用滴管加入浓硫 酸，缓缓的摇晃锥形瓶，使水杨酸溶解。将锥形瓶放在蒸汽浴上 （1）慢慢加热至85 C95 C,维持温度10分钟。然后将锥形瓶从热源上取下， 使其慢慢地冷却至室温。 在冷却过程中， 阿斯匹林渐渐从溶液中析出（2）。再冷却到室温，结晶形成后，加入蒸馏水 250毫升（3）; 并将该溶液放入冰浴中冷却。待充分冷却后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并 尽量压紧抽干，得到阿斯匹林粗品。 2、 将阿斯匹林粗品放在 150毫升的烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液 125毫升（4）。 搅拌到没有二氧化碳放出为止（无气泡放出，

9、嘶嘶声停止），但有不溶的固体存在。真空抽滤， 除去不溶物并用少量水洗涤。另取 150毫升烧杯一只，放入浓盐酸 17. 5毫升和水50毫升， 将得到的滤液慢慢地分多次倒入烧杯中，边倒边搅拌。阿斯匹林从溶液中析出（ 5）。将烧杯 放入冰浴中冷却，抽滤固体，并用冷水洗涤，抽紧压干固体， 仍得阿斯匹林粗品，熔点135 C136 Co 3、 将所得的阿斯匹林放入 25毫升锥形瓶中，加入少量热的乙酸乙酯 （不超过15毫升）， 在蒸汽浴上缓缓地不断地加热直至固体溶解，冷却到室温，或用冰浴冷却（ 6）,阿斯匹林渐 渐析出，抽滤得到阿斯匹林精品（ 7 ）o 三：（1）:加热的热源可以是蒸汽浴，电加热套，电热板，

10、也可以是烧杯加水的水浴，若加 热的介质为水时，要注意：不要让水蒸汽进入锥形瓶中， 以防止醋酐和生成的阿斯匹林水解。 （2） :徜若在冷却过程中阿斯匹林没有从反应液中析出，可用玻璃棒或不锈钢刮勺，轻 轻摩擦锥形瓶的内壁，也可同时将锥形瓶放入冷浴中冷却促使结晶生成。 （3） :加水时要注意：一定要等结晶充分形成后才能加入。加水时要慢慢加入，并有放 热现象，甚至会使溶液沸腾，产生醋酸蒸汽；须小心，最好在通风橱中进行。 （4） ：当碳酸氢钠水溶液加到阿斯匹林中时， 会产生大量的气泡， 注意分批少量的加入， 边加边搅拌，以防气泡产生过多引起溶液外溢。 （5） ：如果将滤液加入盐酸后，仍没有固体析出，测一下溶液的 PH值是否呈酸性；如果 不是，再补加浓盐酸至溶液 PH值为2左右，会有固体析出。 （6） :此时应有阿斯匹林从乙酸乙酯中析出。若没有固体析出，可加热