从型糖尿病治疗指南的调整看二甲双胍的定位学习教案

1、会计学1从型糖尿病治疗指南的调整从型糖尿病治疗指南的调整(tiozhng)看二甲双胍的定位看二甲双胍的定位第一页，共75页。v占DM患病人数的90%-95%左右。v定义不明确。v胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能(gngnng)异常是T2DM发病基本v 环节，贯穿疾病始终，为病程进展主要促动因素。v多有家族史，遗传因素复杂，尚待深入研究。v多成年起病，起病缓慢。v半数以上无任何症状。v无自发酮症倾向，诱因下可发生。 2型糖尿病概况型糖尿病概况(gikung)第1页/共74页第二页，共75页。2型糖尿病自然(zrn)病程050100150200250-10-5051015202530血糖血糖(xutng

2、)(mg/dL)相对功能相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平 -细胞衰竭细胞衰竭*IFG = impaired fasting glucose50100150200250300350空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖Adapted from International Diabetes Center (IDC)Minneapolis, Minnesota第2页/共74页第三页，共75页。胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)肝脏肝脏(gnzng)葡萄糖葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number

3、2, 2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT第3页/共74页第四页，共75页。DiabeticRetinopathyLeading causeof blindnessin adults1,2DiabeticNephropathyLeading cause of end-stage renal disease3,4CardiovascularDiseaseStroke2- to 4-fold increase in cardiova

4、scular mortality and stroke5DiabeticNeuropathyLeading cause ofnon-traumatic lower extremity amputations7,88/10 individuals with diabetes die from CV events61UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension i

5、n Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kin

6、gs Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.第4页/共74页第五页，共75页。第5页/共74页第六页，共75页。型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标2型糖尿病防治(fngzh)的核心问题：预防和减少心血管并发症的发生和发展，降低其致残和致死率。早期全面控制心血管危险因素。心血管

7、疾病预防学。第6页/共74页第七页，共75页。*: 流行病学流行病学(li xn bn xu)证证据据;#: 临床试验证据临床试验证据第7页/共74页第八页，共75页。发生率每增加1 HbA1c10203040500所有糖尿病相关性终点事件心肌梗死卒中微血管并发症 +21% +37% +12% +14%第8页/共74页第九页，共75页。Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆(xujing)葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间(shjin) (小时)餐时血糖峰值空腹第9页/共74页第十页，共75页。

8、Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆(xujing)葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间(shjin) (小时)餐时血糖峰值空腹高血糖（肝糖输出）正常第10页/共74页第十一页，共75页。类n-糖苷酶抑制剂n胰岛素第11页/共74页第十二页，共75页。 Sonnenberg, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.GLUCOSEABSORPTIONMUSCLEPANCREASADIPOSE TISSUELIVERINTESTIN

9、EHYPERGLYCEMIADECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKEINCREASED GLUCOSE PRODUCTIONDECREASED INSULIN SECRETIONTherapy:Thiazolidinediones(Biguanides)Therapy:InsulinSulfonylureasMetiglinidesTherapy:BiguanidesThiazolidinedionesTherapy:Alpha-glucosidase inhibitors第12页/共74页第十三页，共75页。第13页/共74页第十四页，共75页。= 水平(shu

10、png)降低= 水平(shupng)升高= 无明显作用胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂二甲双胍二甲双胍TZDs*FPG/HbA11血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平1,2胰岛素抵抗胰岛素抵抗3胰岛素分泌胰岛素分泌4有效性有效性胰岛素胰岛素降糖药降糖药-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Rapt

11、is SA & Dimitriadis GD. J Exp Clin Endocrinol; 2001; 109 (Suppl. 2):S265S287.*TZDs =噻唑烷二酮第14页/共74页第十五页，共75页。= 单一治疗(zhlio)中不常见= 治疗相关的不良(bling)事件安全性和耐受性安全性和耐受性低血糖的危险性低血糖的危险性1,2体重增加体重增加1,2胃肠道副作用胃肠道副作用1乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒1水肿水肿3降糖药降糖药-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂TZDs*胰岛素胰岛素1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UK

12、PDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.*TZDs =噻唑烷二酮胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂二甲双胍二甲双胍第15页/共74页第十六页，共75页。第16页/共74页第十七页，共75页。二甲二甲(r ji)双胍双胍磺脲类磺脲类噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素胰岛素二甲二甲(r ji)双胍双胍磺脲类磺脲类噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素胰岛素二甲二甲(r ji)双胍双胍磺脲类磺脲类噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素胰岛素 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂速效胰岛素速效胰岛素格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑

13、制剂速效胰岛素速效胰岛素格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂速效胰岛素速效胰岛素格列奈类格列奈类降糖药物改善总体血糖控制水平降糖药物改善总体血糖控制水平(HbA1c)的途径的途径二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素胰岛素第17页/共74页第十八页，共75页。Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497Fchtenbusch M et al.

14、 Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-163二甲双胍瑞格列酮纳格列酮阿卡波糖罗格列酮/吡格列酮磺脲类1.52.059780.50.89210.51.02030糖化血红蛋白(%)*空腹血糖 (mg/dL)*0.81.038481.52.06070下降值* 与对照组比较的下降值与对照组比较的下降值第18页/共74页第十九页，共75页。理性治疗：针对 2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点(tdin)选择用药 第19页/共74页第二十页，共75页。如果如果3个月后个月后 HbA1 6.5%*饮食饮食(ynsh)锻炼的同时应锻炼的同时应用联合

15、治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素如果诊断时如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼饮食锻炼(dunlin)的同时应的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素0123456如果诊断时如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用单一药物治疗用单一药物治疗诊断后的月数诊断后的月数6个月内达到个月内达到 HbA1 6.5%的标准的标准* * 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果没有条件检测HbA1c） 联合治疗应选用作用机制互补的药物Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.第20页/共74页

16、第二十一页，共75页。Guidelines were developed in recognition of important differences in Asia compared to Europe and North America, together with rapid lifestyle changes and urbanisation第21页/共74页第二十二页，共75页。IDFWPR指南（指南（2002）；肥胖和超重）；肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗型糖尿病患者的治疗(zhlio)程序程序饮食饮食运动运动(yndng)体重控制体重控制加双胍类、格列酮类或加双胍类、格列酮类或

17、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用合用(hyng)或加用磺脲类、格列奈类或加用磺脲类、格列奈类加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗第22页/共74页第二十三页，共75页。Where possible, define obesity using regional or national criteria第23页/共74页第二十四页，共75页。IDFIDFWPRWPR指南指南(zhnn)(zhnn)（20022002）: :非肥胖非肥胖2 2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病

18、患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重体重(tzhng)控制控制加磺脲类加磺脲类/ /格列奈类、双胍类、格列奈类、双胍类、糖苷酶抑制剂或糖苷酶抑制剂或(磺脲类磺脲类/格列奈类格列奈类)(双胍类双胍类/糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂/格列酮类格列酮类)加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败(shbi)失败失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗第24页/共74页第二十五页，共75页。第25页/共74页第二十六页，共75页。 2型糖尿病口服降糖药药物型糖尿病口服降糖药药物(yow)的定的定位趋势位趋势 细胞细胞保护保护大

19、血管大血管(xugun)保护保护低血糖低血糖体重增体重增加加 早期，全程(qunchng)用药 阶段性用药第26页/共74页第二十七页，共75页。第27页/共74页第二十八页，共75页。Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖合成葡萄糖合成胰岛素胰岛素糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解脂肪酸脂肪酸血糖血糖二甲双胍二甲双胍 作用部位：作用弱主要作用作用弱第28页/共74页第二十九页，共75页。DG Hardie. Endocrinology 2003第29页/共74页第三十页，共75页。葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮

20、酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖二甲双胍二甲双胍AMPKAMPK活性活性甘油三酯甘油三酯第30页/共74页第三十一页，共75页。第31页/共74页第三十二页，共75页。Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960高血糖基础水平的影响高血糖基础水平的影响 1000mg2000mg轻度糖尿病轻度糖尿病空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)0 周数周数 12160140120100(mg/dl)100

21、0mg2000mg3000mg严重糖尿病严重糖尿病空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)0 周数周数 12220200180160(mg/dl)二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍678910910111213第32页/共74页第三十三页，共75页。第33页/共74页第三十四页，共75页。 06789246810HbA1c (%)随机分组后年数正常上限 = 6.2%传统治疗传统治疗格列本脲格列本脲氯磺丙脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素0UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.第34页/共74页第三十

22、五页，共75页。12%16%25%21%P=0.029P=0.052P=0.0099P=0.015NS心血管和全因死亡率任一糖尿病终点事件心肌梗死微血管并发症12年时视网膜病强化策略7.0% HbA1c传统策略7.9% HbA1cvs第35页/共74页第三十六页，共75页。传统治疗(C)强化治疗(I)二甲双胍(M)年数 终点事件患者百分比UKPDS Group Lancet 1998第36页/共74页第三十七页，共75页。UKPDS Group Lancet 1998糖尿病相关终点事件32%0.00237%NS糖尿病相关死亡 42%0.01720%NS全因死亡 36%0.0118%NS心肌梗死

23、 39%0.0121%NS中风41%NS14%NS微血管疾病 29%NS16%NS二甲双胍磺脲类/胰岛素 危险变化 p值 危险变化 p值第37页/共74页第三十八页，共75页。a UKPDS 34 1998; b Stratton & Holman ADA 2003心肌梗死心肌梗死危险性降低危险性降低 39% (致死性致死性/非致死性非致死性)危险性降低危险性降低50% (致死性致死性)危险性下降：危险性下降：n 血糖下降超过期望值血糖下降超过期望值5倍倍n 非剂量依赖性非剂量依赖性: 剂量剂量 (mg/d) 1700 相对危险性相对危险性 0.46 0.54事件患者的百分比传统治疗强

24、化治疗二甲双胍年数第38页/共74页第三十九页，共75页。心肌梗死(xn j n s)05101520每1000病人(bngrn)年发病率冠心病死亡(swng)0246810 二甲双胍50% p=0.0139%NSUKPDS: 二甲双胍降低心血管事件每1000病人年发病率常规治疗胰岛素或磺脲类常规治疗二甲双胍p=0.02第39页/共74页第四十页，共75页。临床结果临床结果糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡全因死亡全因死亡心肌梗死心肌梗死 (致死性致死性/非致死性非致死性)致死性心肌梗死致死性心肌梗死中风中风 (致死性致死性/非致死性非致死性)致死性中风致死性中风随访随访 (年年)UKPDS磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素n=386710% 6%16% 6%(+)11%(+)17%10.7UKPDS卡托普利卡托普利阿替洛尔阿替洛尔n=114832%18%21%28