DM的药物治疗(同学)

1、糖尿病的药物治疗选择及治疗方案糖尿病的药物治疗选择及治疗方案 重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院 张素华张素华08-10-22病房同学病房同学糖尿病糖尿病防治的策略：防治的策略：1、全方位、全方位（1）降糖降糖是中心环节，是中心环节，BG控制更严格，控制更严格，要求正常或接近正常，要求正常或接近正常，HbA1C7%7%。（2 2）血压血压130/85130/85mmHgmmHg，降压对预防大血管病变降压对预防大血管病变优于降糖。优于降糖。（3 3）降脂降脂（LDLLDL2.6mmol/L2.6mmol/L）4、减肥、减肥5、降低血粘度（抗凝）、降低血粘度（抗凝）抗血小板治疗抗血小

2、板治疗如小剂量如小剂量 肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等）肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等）6、增加胰岛素的敏感性，保护、增加胰岛素的敏感性，保护B细胞的功能细胞的功能综合性糖尿病综合管理的五驾马车降糖药分类理想的降糖药物理想的降糖药物减少减少胰岛素抵抗胰岛素抵抗改善改善细胞功能细胞功能 良好持久的血糖控制良好持久的血糖控制减少减少微血管和大血管并发症微血管和大血管并发症可灵活用于可灵活用于: :单药治疗单药治疗或或联合联合治疗治疗良好良好的安全性的安全性减缓减缓或逆转疾病进程或逆转疾病进程 口服降血糖药口服降血糖药 磺酰脲类与苯甲磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰

3、岛素脂肪脂肪血糖血糖胃肠道胃肠道胰腺胰腺肌肉肌肉肝肝脏脏胰岛素胰岛素 不同药物的作用靶点不同药物的作用靶点二甲双胍抑二甲双胍抑制肝糖分解制肝糖分解 -糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂延缓胃肠道剂延缓胃肠道碳水化合物的碳水化合物的消化和吸收消化和吸收罗格列酮罗格列酮GLP-1磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的选药原则磺脲类药物的选药原则 可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类效类（格列吡嗪、格列喹酮（格列吡嗪、格列喹酮 ）轻轻- -中度肾功能不全患者可选用格列喹酮中度肾功能不全患者可

4、选用格列喹酮 病程较长，空腹血糖较高的病程较长，空腹血糖较高的2 2型糖尿病可选用中型糖尿病可选用中- -长长效类药物效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特） 体重增加体重增加 - 恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血， 血小板减少，皮疹等血小板减少，皮疹等 - - 最常见最常见- 格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显 或较其它二代磺脲药物低或较其它二代磺脲药物低 其它少见的不良反应其它少见的不良反应低血糖反应低血糖反应二、非磺脲类促胰岛分泌剂药代动力学药代

5、动力学给药方式三、噻三、噻唑烷二酮类唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮罗罗格列酮格列酮激活激活PPAR 减轻肝脏减轻肝脏和和肌肉中的胰岛素肌肉中的胰岛素抵抗抵抗胰岛素胰岛素抵抗抵抗减轻减轻正常血糖正常血糖脂肪脂肪组织组织提高葡萄糖转运提高葡萄糖转运和和GLUT- 4脂脂溶解减少溶解减少+-减少葡萄糖输出减少葡萄糖输出血浆血浆FFAFFA水平降低水平降低罗罗格列酮格列酮胰腺胰腺 -细胞细胞胰岛胰岛 - -细胞颗粒细胞颗粒化化提高胰岛素含量提高胰岛素含量PPAR TNF 水肿水肿 水肿和心衰水肿和心衰糖苷酶抑制剂的作用机理(二)糖吸收障碍的模式十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠大肠大肠未吸收

6、的糖未吸收的糖糖糖由于肠内细菌的分解由于肠内细菌的分解产生二氧化碳产生二氧化碳(CO2)气体气体产生氧气产生氧气(02)产生有机酸产生有机酸PH降低降低 渗透压增高水份贮留渗透压增高水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻排气、腹部鼓胀、腹泻时间时间胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1衍生物衍生物 (exenatide)Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.胰岛淀粉样肽拮抗剂胰岛淀粉样肽拮抗剂(普兰林普兰林肽肽)Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.胰岛素及胰岛素类似物胰岛素及胰岛素类似物

7、胰岛素不断研发进步的趋势胰岛素不断研发进步的趋势 胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式 动物胰岛素制剂及缺陷动物胰岛素制剂及缺陷 目前常用的人胰岛素制剂目前常用的人胰岛素制剂现有人胰岛素制剂的缺点现有人胰岛素制剂的缺点 什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSe

8、rThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro优泌乐：优泌乐：将人胰岛素分子中将人胰岛素分子中B链链28位脯氨酸与位脯氨酸与B链链29位赖氨酸位赖氨酸互换位，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收互换位，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收。ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValI

9、leGlyA21A1B28B30AspPro诺和锐：将人胰岛素将人胰岛素B链链28位脯氨酸替换为门冬位脯氨酸替换为门冬 氨酸氨酸Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.峰时峰时 = 40-50 min峰时峰时 = 80-120 min常规人胰岛常规人胰岛素素门冬胰岛素门冬胰岛素 (诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 来得时来得时 （甘精胰岛（甘精胰岛素）素）G lyAsn-A-链链15152025151015203010ArgArgB-链链延长延长替换替换来得时

10、来得时 甘精胰岛素甘精胰岛素是一个人胰岛素类似物是一个人胰岛素类似物在人胰岛素在人胰岛素B31-B32-增加了增加了2个精氨酸，个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸位由甘氨酸替代天门冬氨酸来得时（甘精胰岛素）的作用机制持续释放的机制持续释放的机制1,2 来得时来得时 （酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.4微细沉淀微细沉淀六聚六聚体体二聚二聚体体单体单体毛细血管毛细血管来得时来得时缓慢释放缓慢释放血液中胰岛素血液中胰岛素 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐 303030%诺和锐诺和锐 3030精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素3

11、0%人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素 ( (NPH)NPH)双相混悬双相混悬: :诺和锐诺和锐 3030和人胰岛素和人胰岛素30R30R的药代动力学的药代动力学This article (10.1056/NEJMoa075392) was published at on September 21, 2007.三种胰岛素起始治疗方案三种胰岛素起始治疗方案 预混胰岛素类似物一天两次注射预混胰岛素类似物一天两次注射 基础胰岛素类似物一天一次注射基础胰岛素类似物一天一次注射 餐时胰岛素类似物一天三次注射餐时胰岛素类似物一天三次注射4

12、-T 研究设计第第2和第和第3年年如果如果HbA1c 6.5%停用磺脲类药物并停用磺脲类药物并增加第二种胰岛素类似物增加第二种胰岛素类似物708T2DM服用两种服用两种 OAD第第1年年3种胰岛素类似物种胰岛素类似物与口服药联用的比较与口服药联用的比较*开放，随机，对照，多中心开放，随机，对照，多中心二甲双胍和二甲双胍和/或磺脲已最大量或磺脲已最大量血糖仍欠佳的血糖仍欠佳的T2DM平均平均HbA1c 8.50.8%平均病程平均病程9年年平均平均BMI29.84.6kg/m2预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物每日两次每日两次餐时胰岛素类似物餐时胰岛素类似物每日三次每日三次基础胰岛素类似物基础胰岛素

13、类似物每日一（或二）次每日一（或二）次R中午增加餐时胰岛素中午增加餐时胰岛素睡前增加基础胰岛素睡前增加基础胰岛素三餐前增加餐时胰岛素三餐前增加餐时胰岛素*在第一年如果血糖过高则增加另一种胰岛素各组治疗后HbA1c 值分布状态多次胰岛素注射有利于血糖达标HbA1c (%)预混胰岛素预混胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素基础胰岛素23.9%, p=0.08 vs. 预混胰岛素预混胰岛素 8.1%, p=0.001 vs. 预混，预混， 0.001 vs. 餐时餐时HbA1c6.5%比例比例17.0% At baseline分布密度分布密度468 HbA1c

14、 7.0%比例比例 41.7%27.8%48.7%符合生理需要的胰岛素治疗方案符合生理需要的胰岛素治疗方案McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰岛素胰岛素水水 平平(mU/L)时间时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求010203040500246810121416182022242006

15、ADA 和和EASD：指导高血糖治疗的每一步指导高血糖治疗的每一步 加磺脲类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类 诊断 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 A1C7%否是*加基础胰岛素-最有效否A1C7%是*加磺脲类-最便宜A1C7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*A1C7%否加基础胰岛素A1C7%否是*胰岛素强化A1C7%否是*每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到7%第二步第二步第三步第三步第一步第一步生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类HbA1c7

16、%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%加基础胰岛素加基础胰岛素最有效最有效加基础胰岛素或胰岛素强化加基础胰岛素或胰岛素强化2型糖尿病治疗程序型糖尿病治疗程序2型糖尿病治疗程序型糖尿病治疗程序HbA1c7%基础胰岛素SUTZD强化胰岛素基础胰岛素或TZDSU或基础胰岛素新模式的优势新模式的优势：B细胞保护细胞保护无低血糖无低血糖无体重增加无体重增加长期维持血糖在正常范围长期维持血糖在正常范围东方人特点中国中国T2DM胰岛素治疗策略胰岛素治疗策略2 2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标血糖血糖(mmol/L)HbA1c(

17、%)血压血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated) 空空 腹：腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 140/90男性：男性： 25 27 27女性：女性： 24 26 26 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理想理想 尚可尚可 差差7698HbA1c (%)10口服降糖药口服降糖药单药治疗单药治疗饮食饮食口服降糖药口服降糖药联合治疗联合治疗口服降糖药口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素高血糖的保

18、守治疗高血糖的保守治疗: 传统的渐进法传统的渐进法口服降糖药口服降糖药单药剂量单药剂量递增治疗递增治疗糖尿病病程糖尿病病程 口服降糖药口服降糖药 + 每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射 后果 从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误（Unacceptable delays in treatment） HbA1c水平升高非常明显，高血糖时间的不可接受的延长 ， 并发症的进行性恶化。可能的原因：细胞功能的下降治疗失败造成的代谢紊乱加重细胞功能丧失年龄增长和治疗中体重增加使胰岛素抵抗加重拒绝胰岛素治疗医生和病人缺乏治疗的动力三、Glycaemic Control 积极的治疗方法：尽早药物治疗、尽早联合治疗、早期用胰岛素增敏剂、早期用胰岛素治疗 不同不同 HbA1cHbA1c值