药物合成中的绿色化学

1、化学合成中的化学合成中的 绿色化学绿色化学绿色化学绿色化学B应用实例应用实例A基本概述基本概述C结语结语Part A基本概述基本概述绿色化学和绿色制药工业绿色化学和绿色制药工业 20世纪初，化学家提出了与传统的世纪初，化学家提出了与传统的“治理污治理污染染”不同的不同的“绿色化学绿色化学”的概念，即如何从源的概念，即如何从源头上减少甚至消除污染的产生。头上减少甚至消除污染的产生。 绿色化学绿色化学： 指设计和生指设计和生产没有或者只产没有或者只有尽可能小的有尽可能小的环境负作用并环境负作用并且在技术上和且在技术上和经济上可行的经济上可行的化学品和化学化学品和化学过程。过程。绿色制药工业绿色制药

2、工业：将绿色化学的原：将绿色化学的原理和技术运用于制药工业，以达理和技术运用于制药工业，以达到绿色工艺的要求。到绿色工艺的要求。绿色化学的绿色化学的1212条基本原理和特点条基本原理和特点 （1）预防（）预防（prevention) )（2）原子经济性（原子经济性（atom economy ) ) ( (3) ) 无害（或少害）的化学合成无害（或少害）的化学合成（4）设计无危险的化学品）设计无危险的化学品 （5）安全的溶剂和助剂）安全的溶剂和助剂 （6）设计要讲求能效）设计要讲求能效 （7）使用可再生的原料）使用可再生的原料 （8）减少衍生物）减少衍生物 ( (9) ) 催化作用催化作用（10

3、）设计要考虑降解）设计要考虑降解 （11）为了预防污染进行实时分析）为了预防污染进行实时分析 （12）防止事故发生的固有安全化学）防止事故发生的固有安全化学 TrostTrost提出，以原子利用率衡量反应的原子经济性提出，以原子利用率衡量反应的原子经济性。 Enichem公司开发的用钛硅分子筛催化剂进行己酮肟化的新工艺,使环己酮转化达99.9%。某些有机产品的生产,如甲醇碳化制醋酸、丙烯腈甲酰化制丁醛等,也都属于“原子经济”反应。 这说明人类已能在原子水平上进行化学品的合成,使化工生产更加高效、节能和绿色化原子经济性 产品的质量产品的质量 原子利用率原子利用率= = X100% X100% 全

4、部反应物的质量全部反应物的质量采用无毒、无害的原料采用无毒、无害的原料 为使制得的中间体具有进一步转化所需的官能团和反应性，在现有化工生产中仍使用剧毒的光气和氢氰酸等作为原料。为了人类健康和社区安全。 需要用无毒无害的原料代替它们来生产所需的化工产品。在代替剧毒的光气作原料生产有机化工原料方面有： Riley等报道了工业上已开发成功一种由胺类和二氧比碳生产异氰酸酯的新技术。 Tundo报道了用二氧化碳代替光气生产碳酸二甲酯的新方法。 Komiya研究开发了在固态 熔融的状态下。采用双酚A和碳酸二甲酯聚合生产聚碳酸酯的新技术。它取代了常规的光气合成路线。并同时实现了两个绿色化学目标。一是不使用有

5、毒有害的原料，二是 由于反应在熔融状态下进行。不使用作为溶剂的可疑的致癌物一甲基氯化物。 关于代替剧毒氢氰酸原料，Monsanto公司从无毒无害的二乙醇胺原料出发。经过催化蜕氢。开发了安全生产氨基二乙酸钠的工艺，改变了过去的拟氨、 甲醛和氢氰酸为原料的二步合成路线。 采用无毒、无害的溶剂采用无毒、无害的溶剂 大量的与化学品制造相关的污染问题不仅来源于原料和产品，而且源自在其制造过程中使用的物质。当前广泛使用的溶剂是挥发性有机化合物(VOC)。其在使用过程中有的会引起地面臭氧的形成。有的会引起水源污染。因此。需要限制这类溶剂的使用。 在无毒无害溶剂的研究中。最活跃的研究项目是开发超临界流体（SC

6、F)。特别是超临界二氧化碳作溶剂。超临界二氧化碳是指温度和压力均在其临界点 (3llC、7477.7gkPa)以上的二氧化碳流体。它通常具有液体的密度，它又具有气体的粘度，因而又具有很高的传质速度。超临界二氧化碳的最大优点是无毒、不可燃、价廉等。 除采用超临界溶剂外。还有研究水或近临界水作为溶剂以及有机溶剂/水相界面反应。采用无溶剂的固相反应也是避免使用挥发性溶剂的一个研究动向，如用微波来促进固、固相有机反应。 采用无毒无害的催化剂采用无毒无害的催化剂 目前烃类的烷基他反应一般使用氧氟酸、硫酸、三氯化铝等液体酸催化剂。这些液体催化剂目前烃类的烷基他反应一般使用氧氟酸、硫酸、三氯化铝等液体酸催化

7、剂。这些液体催化剂共同缺点是，对设备的腐蚀严重、对人身危害和产生废渣、共同缺点是，对设备的腐蚀严重、对人身危害和产生废渣、 污染环境。为了保护环境。多年来国污染环境。为了保护环境。多年来国外正从分子筛、杂多酸、超强酸等新催化材料中大力开发外正从分子筛、杂多酸、超强酸等新催化材料中大力开发固体酸烷基化催化剂固体酸烷基化催化剂。 在固体酸烷基化的研究中，还应进一步提高催化剂的选择性。以降低产品中的杂质含量在固体酸烷基化的研究中，还应进一步提高催化剂的选择性。以降低产品中的杂质含量; 提高提高催化剂的稳定性，以延长运转周期催化剂的稳定性，以延长运转周期;以提高经济效益。以提高经济效益。 异丁异丁 烷

8、与丁烯的烷基化是炼油工业申提供高辛烷值组分的一项重要工艺。近年新配方汽油的烷与丁烯的烷基化是炼油工业申提供高辛烷值组分的一项重要工艺。近年新配方汽油的出现，限制汽油中芳烃和烯烃含量更增添了该工艺的重要性。目前这种工艺使用氢氟酸或硫酸为出现，限制汽油中芳烃和烯烃含量更增添了该工艺的重要性。目前这种工艺使用氢氟酸或硫酸为催化剂。催化剂。利用可再生的资源合成化学品利用可再生的资源合成化学品 利用利用生物量生物量(生物原料生物原料)(Biomass)代替当前广泛使用的石油，是保护环境的一个长远的代替当前广泛使用的石油，是保护环境的一个长远的发展方向。发展方向。1996年美国总统绿色化学挑战奖中的学术奖

9、授予年美国总统绿色化学挑战奖中的学术奖授予TaxaA大学大学M. Holtzapp教授，教授，就是南于其开发了一系列技术。把废生物质转化成动物饲料、工业化学品和然料。就是南于其开发了一系列技术。把废生物质转化成动物饲料、工业化学品和然料。 物质主要由淀粉及纡维素等组成。前者易于转化为葡萄糖。而后者则由于结晶及与木物质主要由淀粉及纡维素等组成。前者易于转化为葡萄糖。而后者则由于结晶及与木质素共生等原因，通过纤维素酶等转比为葡萄糖，难度较大。质素共生等原因，通过纤维素酶等转比为葡萄糖，难度较大。Frost 报道以葡萄糖为原料，报道以葡萄糖为原料，通过酶反应可制得通过酶反应可制得己二酸、邻苯二酚和对

10、苯二酚己二酸、邻苯二酚和对苯二酚等。尤其是不需要从传统的苯开始采制运等。尤其是不需要从传统的苯开始采制运作为尼龙原料的己二酸取得了显著进展。作为尼龙原料的己二酸取得了显著进展。 另外另外,Gfoss首创了利用生物或农业废物如多糖类制造新型聚合物的工作。由于其同时首创了利用生物或农业废物如多糖类制造新型聚合物的工作。由于其同时解决了多个环保问题，因此引起人们的特别兴趣。具优越性在于聚解决了多个环保问题，因此引起人们的特别兴趣。具优越性在于聚 合物原料单体实现了合物原料单体实现了无害化无害化;生物催化转化方法优于常规的聚合方法，生物催化转化方法优于常规的聚合方法，Gross的聚合物还具有生物降解功

11、能。的聚合物还具有生物降解功能。 Part B应用实例应用实例甲醇羰基化法合成乙酸甲醇羰基化法合成乙酸 丁烷液相氧化制乙酸丁烷液相氧化制乙酸乙醛氧化法乙醛氧化法1.乙酸合成乙酸合成 1968年美国年美国Monsanto公司的公司的Paulick 和和Roth发现了新的可溶性发现了新的可溶性羰羰基铑基铑-碘化物碘化物催化剂体系。它们对甲醇羰基化合成乙酸有更高的催化活性催化剂体系。它们对甲醇羰基化合成乙酸有更高的催化活性和选择性（和选择性（催化速催化速1.1103molAcOH/molRhh, 羰基化选择性大于羰基化选择性大于99%。）；反）；反应条件变得十分缓和，反应温度降至应条件变得十分缓和，

12、反应温度降至175200 oC，反应压力降至，反应压力降至6 MPa以下，产物以甲醇计收率为以下，产物以甲醇计收率为99%。 意义：意义： 从工业生产上实现了原子经济反应，成为近代羰基合成技术发展从工业生产上实现了原子经济反应，成为近代羰基合成技术发展道路上的里程碑；道路上的里程碑； 消除了氧化法合成乙酸的环境污染问题；消除了氧化法合成乙酸的环境污染问题； 开辟了可以不依赖石油和天然气为原料的合成路线。开辟了可以不依赖石油和天然气为原料的合成路线。 我国中科院化学所蒋大智等对甲醇羰我国中科院化学所蒋大智等对甲醇羰基化合成乙酸的催化剂和催化反应体系进基化合成乙酸的催化剂和催化反应体系进行改进，他

13、们采用行改进，他们采用高分子负载型铑催化剂高分子负载型铑催化剂，使催化反应速度明显提高，达到了使催化反应速度明显提高，达到了1.26.6103 molAcOH/molRhh, 时空时空产率高达产率高达15mol/L，羰基化产物选择性保，羰基化产物选择性保持在持在99%以上，形成具有自己特色的催化以上，形成具有自己特色的催化反应体系。反应体系。 2.替代氢氰酸的合成替代氢氰酸的合成 美国美国Shell公司用丙炔、甲醇为原料，钯催化体公司用丙炔、甲醇为原料，钯催化体系存在下化合成甲基丙烯酸甲酯。是环境友好的。系存在下化合成甲基丙烯酸甲酯。是环境友好的。 氢氰酸是常用的化工原料，有机玻璃的单体氢氰酸

14、是常用的化工原料，有机玻璃的单体-甲基甲基丙烯酸甲酯传统的合成方法要以氢氰酸为原料。丙烯酸甲酯传统的合成方法要以氢氰酸为原料。 原子利用率原子利用率31%原子利用率原子利用率76%4.4.环己酮肟的合成环己酮肟的合成 传统的拉西法是：将氨经空气催化氧化生成传统的拉西法是：将氨经空气催化氧化生成N2O3，用碳酸铵溶液吸收用碳酸铵溶液吸收N2O3 ，生成亚硝酸铵，然后用二氧，生成亚硝酸铵，然后用二氧化硫还原，生成羟胺二磺酸盐，再水解得羟胺硫酸盐：化硫还原，生成羟胺二磺酸盐，再水解得羟胺硫酸盐： 制备羟胺无机盐还有多种方法，但所有这些方法的选制备羟胺无机盐还有多种方法，但所有这些方法的选择性都较差，

15、而且生成大量副产物。择性都较差，而且生成大量副产物。 以上述的拉西法为例，每生产以上述的拉西法为例，每生产1t己内酰胺就要产生己内酰胺就要产生2.8t硫酸铵。这样大量的硫酸铵盐生成是工厂难以处理的问题，硫酸铵。这样大量的硫酸铵盐生成是工厂难以处理的问题，同时生产过程长、能耗也高同时生产过程长、能耗也高 。环己酮肟的合成环己酮肟生产环己酮肟生产新方法新方法 意大利埃尼集团采用意大利埃尼集团采用30%过氧化氢水溶液过氧化氢水溶液,在叔丁醇等溶液中，在叔丁醇等溶液中，以钛硅分子筛（以钛硅分子筛（TS-1）为催化剂，进行环己酮氨氧化反应）为催化剂，进行环己酮氨氧化反应 。 环己酮转化率环己酮转化率99

16、.9%，环己酮肟选择性，环己酮肟选择性98.2%，过氧化氢利，过氧化氢利用率为用率为93.2%，新的生产过程不生成硫酸铵。，新的生产过程不生成硫酸铵。 5.从葡萄糖合成从葡萄糖合成邻苯二酚邻苯二酚OHOHOHH+O2OHOHH2O2+C a t.B enzene6.从葡萄糖合成己二酸从葡萄糖合成己二酸OHON2OO2HNO3+H2OOHOOHNi或PdCatCu,NH4VO3adipic acid+ Draths Draths和和FrostFrost已经研制出另一种基因修饰的已经研制出另一种基因修饰的大肠杆菌，可抑制大肠杆菌，可抑制DHSDHS（一种抗氧化剂（一种抗氧化剂BHTBHT的潜在的潜

17、在替代物）和邻苯二酚的进一步反应，故可将这些替代物）和邻苯二酚的进一步反应，故可将这些化合物作为产品分离出来。化合物作为产品分离出来。 因此，从葡萄糖出发通过生物合成因此，从葡萄糖出发通过生物合成DHSDHS和邻苯和邻苯二酚的合成路线与传统合成方法相比，不仅可利二酚的合成路线与传统合成方法相比，不仅可利用再生资源，而且可以避免有毒的苯及其加工过用再生资源，而且可以避免有毒的苯及其加工过程中生成的程中生成的N N2 2O O等造成的环境影响和对人体健康的等造成的环境影响和对人体健康的危害。危害。 7.非光气法合成异氰酸酯非光气法合成异氰酸酯 Monsanto公司的Rilly等研究了用二氧化碳和胺

18、直接生成异氰酸酯和氨基甲酸酯并成功开发出合成聚氨基甲酸酯的新方法。在有机碱存在下生成氨基甲酸酯阴离子，再在脱水剂例如醋酸酐或邻磺酸基苯甲酸存在下脱水生成异氰酸酯：生成的醋酸加热脱水后又可回收醋酐循环使用。 日本旭化成公司和美国杜邦公司开发了用一氧化碳和胺直接氧化羰化合成氨基甲酸酯，然后分解生成异氰酸酯的方法。 其关键是研制成功了活性高、选择性好的氧化羰化催化剂，使反应过程生成副产物减少，第二步热分解反应副产物也很少，异氰酸酯收率高，聚合很少发生。生成的甲醇可循环使用，此方法已用于工业生产。 新方法新方法 8.8.苄氯羰化合成苯乙酸苄氯羰化合成苯乙酸 由于要使用大量剧毒的氢氰酸，因此生由于要使用

19、大量剧毒的氢氰酸，因此生产过程极不安全。同时排放的废物中难免不产过程极不安全。同时排放的废物中难免不含有氰化物，因而对环境的影响亦严重。含有氰化物，因而对环境的影响亦严重。 新方法新方法 此反应在水和有机物组成的两相体系中进行，此反应在水和有机物组成的两相体系中进行，加入相转移催化剂四丁基溴化铵等，促进反应加快。加入相转移催化剂四丁基溴化铵等，促进反应加快。 用一氧化碳代替氢氰酸不仅避免使用剧毒原料，用一氧化碳代替氢氰酸不仅避免使用剧毒原料，而且原料成本也大大降低。而且原料成本也大大降低。 这一反应不产生对环境有害的物质，反应后这一反应不产生对环境有害的物质，反应后除生成氯化钠外，基本上无其他

20、副产物生成。除生成氯化钠外，基本上无其他副产物生成。9.硝酸铈铵硝酸铈铵 硝酸铈铵是一种氧化性很强的橘扛色络台物硝酸铈铵是一种氧化性很强的橘扛色络台物,属属于绿色化学品于绿色化学品,主要用作有机合成的催化剂、硝化剂主要用作有机合成的催化剂、硝化剂,氧化剂、聚合反应的引发剂。氧化剂、聚合反应的引发剂。 硝酸铈铵在有机合成中的应用硝酸铈铵在有机合成中的应用,可以降低引发剂重铬可以降低引发剂重铬酸钾的用量酸钾的用量,减少铬的环境污染减少铬的环境污染.作为催化剂作为催化剂,氧化剂和氧化剂和引发剂引发剂,硝酸饰铵具有反应活性高、反应条件温和硝酸饰铵具有反应活性高、反应条件温和,反反应速度快、时间短应速度

21、快、时间短,产率高、选择性好、用量少、毒性产率高、选择性好、用量少、毒性低、污染小等优点。低、污染小等优点。传统工艺合成硝酸铈铵传统工艺合成硝酸铈铵Ce2(CO3)3+ 6HNO3= 2Ce(NO3)3+ 3CO2+3H2O(1)2Ce2(NO3)3+ 3H2O2+ 4H2O= 2Ce(OH)3OOH+6HNO3(2)HNO3+ NH3H2O= NH4NO3+ H2O(3)2Ce2(OH)3OOH= 2Ce(OH)4+ O2(4)Ce(OH)4+ 6HNO3= H2Ce(NO3)6+ 4H2O(5)H2Ce(NO3)6+ 2NH4NO3=(NH4)2 Ce(NO3)6+2HNO3(6) 由此可

22、知由此可知,在传统工艺合成硝酸铈铵的过程中在传统工艺合成硝酸铈铵的过程中,在合成氢氧化铈时在合成氢氧化铈时,产生硝酸铵废液污染产生硝酸铵废液污染;在热在热的浓硝酸溶解前驱体氢氧化铈时的浓硝酸溶解前驱体氢氧化铈时,产生硝酸雾和二氧化氮污染产生硝酸雾和二氧化氮污染; 同时同时,产生副产物氧气、水和二氧化碳。因此产生副产物氧气、水和二氧化碳。因此,在工业生产中该工艺方法存在资源消耗大在工业生产中该工艺方法存在资源消耗大,生生产成本高产成本高,环境污染严重环境污染严重,作业条件差等不足作业条件差等不足绿色化学工艺绿色化学工艺Ce2(CO3)3+ 6HAc= 2CeAc3+ 3CO2+ 3H2O(7)2

23、CeAc3+ 3H2O2+ 4H2O= 2Ce(OH)3OOH+ 6HAc(8)HAc+ NaOH= NaAc+ H2O(9)2Ce(OH)3OOH= 2Ce(OH)4+ O2(10)Ce(OH)4+ 6HNO3= H2Ce(NO3)6+ 4H2O(11)H2Ce(NO3)6+ 2NH4NO3=(NH4)2 Ce(NO3)6+2HNO3(12) 由此可知由此可知,绿色化学工艺合成硝酸铈铵的过程中绿色化学工艺合成硝酸铈铵的过程中,选用对环境不产生危害的碳酸铈、乙酸、过氧化选用对环境不产生危害的碳酸铈、乙酸、过氧化氢和氢氧化钠为原料氢和氢氧化钠为原料,反应体系为乙酸体系反应体系为乙酸体系,最后获得

24、氢氧化铈与乙酸钠两种绿色产品最后获得氢氧化铈与乙酸钠两种绿色产品,只有少量的对只有少量的对自然环境影响较轻的二氧化碳和氧气未能利用自然环境影响较轻的二氧化碳和氧气未能利用,不产生废水和废渣不产生废水和废渣,实现了实现了“零排放零排放”,乙酸钠广泛用乙酸钠广泛用于制药工业、染料工业、饲料工业、化学试剂、贮热材料等领域于制药工业、染料工业、饲料工业、化学试剂、贮热材料等领域,具有广阔的市场前景具有广阔的市场前景绿色化学工艺与传统工艺的对比绿色化学工艺与传统工艺的对比传统工艺合成硝酸铈铵的总方程式为传统工艺合成硝酸铈铵的总方程式为:Ce2(CO3)3+ 14HNO3+ 3H2O2+ 6NH3H2O+

25、 4NH4NO3= 2(NH4)2Ce(NO3)6+ 6NH4NO3+ O2+ 3CO2+ 13H2O(12)绿色化学工艺的总方程式为绿色化学工艺的总方程式为:Ce2(CO3)3+ 6HAc+ 3H2O2+ 6NaOH+ 8HNO3+4NH4NO3= 2(NH4)2Ce(NO3)6+ 6NaAc+ O2+ 3CO2+13H2O(13)结论 从从上上表可知表可知,传统工艺的原子利用率和原子效率传统工艺的原子利用率和原子效率因于分别为因于分别为40.23%和和55.52%,绿色绿色化学工艺的原子利用率和原子效率因子分别为化学工艺的原子利用率和原子效率因子分别为70.24%和和79.96%,与传统的

26、工艺相比与传统的工艺相比,绿色化学工艺的原子利用率提高绿色化学工艺的原子利用率提高30.01个百分点个百分点,原子效率因子提高原子效率因子提高24.44个白分点个白分点,大大幅度地提高了资源的利用率。幅度地提高了资源的利用率。 充分说明充分说明,绿色化学工艺合成硝酸铈铵对环境的影响远远小于传统工艺。绿色化学工艺合成硝酸铈铵对环境的影响远远小于传统工艺。变更合成路线奖变更合成路线奖改变反应条件奖改变反应条件奖学术奖学术奖小企业奖小企业奖设计更安全化学品奖设计更安全化学品奖总统绿色化学挑战奖10.阿瑞匹坦的原子经济性合成新工艺阿瑞匹坦的原子经济性合成新工艺 生产商：生产商：Merck & Co.Inc.公司公司药效药效 :预防及控制化疗所致的恶心及呕吐，还有治疗急迫性尿失禁的潜力。预防及控制化疗所致的恶心及呕吐，还有治疗急迫性尿失