唐氏综合症胎儿产前宫内诊断（讲座稿0810）

1、唐氏综合症胎儿产前宫内诊断(讲座)第一节遗传学研究概述当我们看到一个新生儿时，都会说一声“像爸爸呀？像妈妈呀？,有的会说：你看这孩子的眼睛多像他妈妈呀，有的会说你看这孩子的 咀多像他爸爸呀，如果要问为什么会这样，稍有知识的人都会说遗传 呗。那么什么是遗传呢?、遗传学研究的概念我们通常所说的遗传仅仅是一个概念，是很大的一个研究领域。涉及几乎所有生物的生殖与繁衍。遗传实际上是由遗传物质、遗传信息传递.遗传物质突变等多种因素的共同作用而实现的。具体一点说遗传(genetic)：生物按照亲代所经历的同一发育途径和方式，摄取环境中的物质建造自己，产生与亲代相似的复本的一种自身繁殖过程，即生物性状世代传递

2、的现象。但是要注意，生殖繁衍所产生的子代绝不会完全相同于亲代,那麽这里又引入一个概念:变异(variation )：生物性状在世代传递过程中出现差异的现象,即子代不是亲代的复制品。遗传与变异是同一种生命现象的两个方面。遗传：使子代与亲代相似，使物种相对稳定.得以延续。变异：使子代与亲代.子代与子代的个体之间有所差异，使物种得以发展和进化。子代与亲代之间既有遗传，又有变异。遗传学是研究生物性状遗传和变异规律与机制的一门科学。遗传学的研究范围包括:遗传物质的本质是什么？遗传物质是如何传递的？遗传信息是如何实现的?二. 基因的概念、基因的本质、基因的表达简单地说，目前的研究已经证实，遗传是有物质基础

3、的，遗传的物质基础是各种各样的基因。决定遗传性状的基因就携带在染色体 上，因此染色体是基因的载体。“基因”这一术语是由丹麦遗传学家约翰逊于1909年提出o当时只是一个非常抽象的学说，1910年摩尔根（morgan）建立了著名的基因学说（genetheory）。1933年摩尔根因其基因论获诺贝尔奖。此后的 遗传学就以基因学说为理论基础，进一步深入到各个领域进行研究, 使遗传学从过去的猜想、假设，发展成为一门严谨的实验科学。研 究者们以新的实验结果为基础，创建新理论、建立新学说，而使新 的理论和学说客观地反映事物内在的本质联系。1944年埃弗里（avery）证明了在有dna的生物中遗传物质是dna

4、,在没有dna而只有rna的生物中，如某些病毒体中，rna就是遗传物质。1953年美国分子生物学家沃森（watson）和英国分子生物学家克里克（crick）根据x射线衍射分析提出了著名的dna双螺 旋结构模型，更清楚地说明了基因的组成成分就是dna分子，它控 制着蛋白质的合成过程。基因的化学本质的确定，标志着遗传学又进入了一个新阶段分子遗传学发展的新时代；因此人们将这一 发现看成是分子遗传学的起点。没有双螺旋模型，就没有现在的基 因工程，就没分子生物学的迅猛发展o .watson和crick获得了 1962年诺贝尔化学奖。1958年克里克在dna双螺旋学说基础上提出分子生物学的中心法则，即dn

5、a经自我复制，并通过转录，将遗传信息传递给rna, 再通过翻译传给蛋白质，从而决定了生物的表型，这样使生物体的 遗传信息由父代传给子代，这就是生物学的最基本规律。现在我们已经知道，基因是具有一定组织结构的、携带有遗传信息的dna或rna序列，也称为遗传因子，是控制生物性状 的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带 的遗传信息，从而控制生物个体的性状表现。基因是我们从父母 那里获得的唯一的生命遗产。人类共有3万4万个基因，基本上都 位于细胞核内的染色体上。在人类，dna是遗传物质及遗传信息的主要携带者。基因的一般特性有哪些?基因有三个基本特性：（1）基因可自体复制；（2）基因决定

6、性状,即基因通过转录和翻译决定多肽链的氨基酸顺序，从而决定某种酶或 蛋白质的性质而最终表达某一性状；（3）基因的突变，即基因虽很稳 定，但也会发生突变。一般来说，新的突变的基因一旦形成，就可通 过自体复制，在随后的细胞分裂中保留下来。基因的复制是以dna复制为基础的。dna分子的特定的核昔酸顺序决定着生物体的遗传特征。在细胞分裂过程中，通过dna准 确地自体复制（self-replication）,把遗传信息从亲代传给子代，这样dna就能真正完成其作为遗传信息载体的使命，从而保证遗传物质的连续性和相对的稳定性。（图）由于dna分子两条链的碱基是互补的，一条链上的核昔酸排列顺序可以由另一条链上的

7、核昔酸排列顺序决定。dna复制过 程中，首先碱基间氢键断裂，双螺旋解旋并松开，然后每条多核昔酸 链各以自己为模板（template）,吸收周围游离核昔酸，按碱基互补 原则，进行氢键结合。在一些聚合酶作用下，合成新的互补链，与原 来模板单链并列盘旋在一起，形成了稳定的双螺旋结构。这样新形成 的dna分子与原来的dna分子的碱基顺序完全一样。每个子代dna分子的一条链来自亲代dna,另一条链则是新合成的。所以这种复制方式称为半保留复制（semi-conservative replication ）o基因座（locus）:基因在染色体上占据的位置。每个基因座都有自己在染色体上特定的位置，基因之间的排

8、列顺序是较固定的。等位基因（allele）：在同源染色体上占据相同座位的基因都称为等位基因。在人类常染色体上每个基因一般都有两个等位基因。dna多态性（polymorphism）:都属于正常范围的表现。但相应 基因的dna序列上有变化。最常见的是一个碱基即有多于两个的多 态存在（单核昔酸多态性，snps）o有时这些多态性是与疾病的发生、 遗传易感性或环境反应性（如药物耐受）相关的。在2001年完成基因组序列的同时，科学家们发现了 140万个单核昔酸多态性(snps),并在人类基因组上进行了精确定位。目前的研究已证实，决定生物性状的遗传信息存在于dna的碱基顺序中；基因即为一段具有遗传学功能的d

9、na序列。人类的基因, 即这些有遗传功能的dna序列，通常是存在于细胞核的染色质中, 在细胞进行分裂、繁殖时染色质聚集形成染色体，通过染色体的分 裂而完成细胞的繁殖。三. 染色质与染色体，细胞分裂的过程现在我们知道染色体(chromosome),是遗传信息的载体，在细胞分裂时位于细胞核中央呈线状结构。染色质(chromatin)和染色体 是同一遗传物质的不同存在形式,染色质是细胞分裂间期细胞核内遗 传物质存在的形式；染色体是细胞分裂时遗传物质存在的特定形式, 是间期细胞染色质多级螺旋折叠的结果。人类绝大部分遗传信息都贮 存在染色体上。每一条染色体都有其特定的形态特征，并在遗传中保 持稳定，而且

10、在不同个体具有相对的一致性。它们的主要成分是dna组蛋白、非组蛋白和rna。前二者的含量比较稳定，而后二 者的含量则随细胞生理状态的改变而改变。但是在1950年以前，由于染色体制备技术的限制，染色体标本的质量比较差，人们并不十分清楚到底人类的体细胞有多少条染色 体，人们一直认为人类染色体数目为48条。1952年，美籍华人徐道觉博士在用胚胎组织进行常规培养时，由于一位助手失误，把配制冲洗培养的平衡盐溶液错配成了低渗溶液，而细胞膜在低渗液中很容易胀破，结果他无意中发现显微镜下染 色体溢出后铺展良好、清晰可辨。本来这个由误配出现的低渗处理法, 正是窥视人类染色体正确数目的好方法。因此，是徐道觉博士发

11、现了 染色体低渗制片技术。1956年，另一位美籍华人蒋有兴教授，采用徐博士的低渗处理制片技术进行反复试验之后，于1954年12月郑重提出了人类染色体 是46条而不是48条的论点，即46, xy或46, xx,这一研究成果发表在1956年的杂志上。正是由于确定了人类染色体的数目，随后的三年中，诊断出染色体数目异常的三个主要疾病：down综合征、turner综合征和klinefelter 综合征。人们不断开展了人类染色体的研究，发现的染色体变异日益增多，为了使人类染色体的识别和分析标准化以及国际间的交流方便, 在1960年（丹佛）、1963年（伦敦）、1966年（芝加哥）相继召开了 三次人类细胞遗

12、传学国际会议，讨论并制订国际命名体制。将22对 常染色体逐一定编，定为122号染色体，每对染色体都其正常的形 态并有一个编号，将性染色体定为x染色体和y染色体。（图）li>1451133il16171846 xy 男性k n is加前a至今已发现染色体结构畸变的类型近万种，染色体综合征100余个。随着绒毛取材、羊膜腔穿刺取材进行胎儿细胞染色体检查等技 术的建立，染色体病的诊断与产前诊断得以迅速发展，20世纪70年代中形成了 “临床细胞遗传学”这一崭新的学科。我们对染色体和基因有了初步的认识，我们已经知道，人类的细胞在细胞分裂时出现的染色体有46条，是成对出现的，其中22对男 性及女性都有

13、，称常染色体，染色体编号为1一22号；另外有1对是 性染色体。每对染色体中一条来自父方，一条来自母方。每对染色体 都有特定的形态和编号。每对染色体相互称为同源海染色体，每条染 色体都是由两条碱基互补的染色单体组成，这2条染色单体互为姊妹 染色单体。染色体上分布着基因，每个基因都在染色体上有自己特 定的位置。因此，在常染色体上基因也是成对出现的，这对基因互 称为等位基因。等位基因占据着同源染色体上相同的位置。四、细胞的增殖生殖繁衍和自体细胞的增殖是生命的基本特征。遗传也正是在这两个过程中体现的(一)、体细胞的增殖我们先说自体细胞的增殖。人类的体细胞都是通过有丝分裂来复制的。有丝分裂是细胞核分裂的

14、过程。有丝分裂保证了物种遗传的连 续性和稳定性。有丝分裂的特点：dna复制一次，分离一次，细胞分裂一次,结果使1个细胞变为2个细胞，而且两个子细胞与母细胞遗传物质在 质量上和数量上完全一致，即子细胞含有同母细胞相同的遗传信息。有丝分裂的过程：这就要从细胞增殖周期说起，连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成，称为一个细胞增殖周 期。包括间期(interphase)和分裂期(m phase)两个大的阶段。间期阶段：细胞除行使正常功能外，还为进入分裂期做准备，包 括dna、rna和蛋白质的合成，使基因座dna含量增加一倍，此 时核内染色质呈松散纤维状态。分裂期阶段包括前(prophas

15、e)> 中(metaphase)、后(anaphase)> 末(telophase)四个时期。前期：染色质凝聚成染色体。中期:染色体排列在赤道板上，核膜、核仁消失。后期：纺锤丝牵引，染色单体分开。末期:核膜形成，细胞板形成,细胞一分为二。mmtrnq训后期动物细|也有丝分裂伙式图(二)、生殖的过程我们再说说生殖的过程 我们知道正常人类体细胞的染色体为二倍体，即含有46条(23对)染色体，其中1-22对染色体为男女共有，称为常染色体(autosomechromosome )，另一对的组成与性别有关，称为性染色体(sex chromosome),女性为2条x染色体，男性为1条x染色体和

16、1条y染色体。每条染色体又由二条染色单体组成，这二条染色单体又互为姊妹染色单体。女性的卵子和男性的精子结合才孕育出新的生命，新生婴儿具有 来自母亲的23条染色体和来自父亲的23条染色体。也就是说，卵子 和精子各自提供了 22条常染色体和1条性染色体。男性的成熟的精子和女性的成熟的卵子称为生殖细胞，也称为配 子，配子与体细胞截然不同，其染色体为单倍体（haploid）,即只含 有23条染色体，而不是46条染色体。精子与卵子的发生上虽然存在 着一些差别，但它们经过的基本过程、基本规律是一致的，也就是都 要经过减数分裂，也称成熟分裂，使原本有46条染色体的原始生殖 细胞演变形成成熟的只有23条染色体

17、的配子。生殖细胞是怎么样生成的呢？我们先来介绍一下什么是减数分前面我们已经讲过，一个正常的体细胞有23对，46条染色体,这23对染色体的每一对染色体都包含了 2条染色体，这2条染色体一条来源于父亲，一条来源于母亲。因此，就必须存在一个机制使每个配子（也就是精子或卵子）的染色体数目，由含有46条染色体的 原始生殖细胞演变成染色体呈单倍体的成熟生殖细胞,这样一个使生 殖细胞染色体数目减半的分裂过程，称为减数分裂，减数分裂是生殖 细胞特有的分裂方式，实际上也是生殖细胞逐渐成熟的过程。减数分裂（meiosis）的特点是：dna仅复制一次，细胞连续分裂两次，所形成的配子只含有23条染色体，即单倍体的精子

18、 和卵子。精子和卵子的减数分裂过程又不尽相同，我们分别介绍精 子和卵子形成的过程。k精子的发生：（见图）淋敵分製ii減歇分裂i級科田細胞胡細虧分化i"細随i精母细胞是最原始的生精细胞，男性在性成熟后，睾丸的精曲小管上皮细胞产生大量的精母细胞。精母细胞的染色体是二倍体，即具有23对（46条）染色体。精母细胞通过生长发育，体积增大，变为 初级精母细胞。初级精母细胞染色体数仍为2倍体，为46条染色体。初级精母细胞在成熟过程中，将进行两次连续的细胞分裂，即减数分裂i和减数分裂ii,在第一次减数分裂中，初级精母细胞通过dna的复制，形成有23对，46条染色体的成熟细胞后，每对染色体的两条染色体

19、分离，同时细胞分裂，形成2个单倍体的二级精母细胞；每个二级精母细胞含有23条染色体；二级精母细胞形成后便立即开始第二次减数分裂，在这次减数分裂过程中二级精母细胞含有的23条染色体的姊妹染色单体分离，同时进行细胞分裂，形成只含有23条染色单体的精细胞；至此减数分裂结束。所形成的精细胞逐渐成熟, 在成熟的过程中，这23条染色单体自我复制，形成23条染色体，同 时精细胞也经过形态改变、发育后，形成运动灵活的成熟精子。实际 结果是1个初级精母细胞经过1次dna的复制及2次减数分裂，最终 形成了 4个含有23条染色体的成熟的精子。精子发生的一个周期约需两个月左右。2、卵子发生:卵子发生开始于胚胎发育早期

20、的胎儿卵巢中，最终成熟于输卵 管，从卵母细胞到成熟卵子的形成的整个过程，需经十几年，甚至几 十年的时间。卵母细胞和初级卵母细胞是在胚胎期形成的，胚胎的卵巢生发上 皮产生的卵母细胞大约有400万500万个，胚胎发育到6个月左右, 全部卵母细胞发育生长形成初级卵母细胞，但出生后只有400多个初 级卵母细胞可以继续发育，其余均退化、消失。个体出生后，可能继 续发育的初级卵母细胞，都停留在第一次减数分裂前期，即初级卵母 细胞的染色体仍为2倍体。在性成熟后，每月有一卵泡成熟排放，其内所含的一个初级卵母细胞，将继续分裂过程，并停止于第二次减数分裂的中期，此时的这 个二级卵母细胞的染色体为23条染色单体。待

21、受精时，才完成全部 分裂过程；如未受精，二级卵母细胞就不能完成减数分裂的全过程而 死亡。一个初级卵母细胞，经过全部的减数分裂过程一般也只能产生一个成熟的卵子，而不象男性生殖细胞经过减数分裂产生4个配子。这 是由于初级卵母细胞经过减数分裂i时，胞质发生不均等分配，产生 一大一小两个细胞，大的为二级卵母细胞，小的为第一极体；二级卵 母细胞和第一极体进行第二次分裂时，二级卵母细胞再形成一大一小 两个细胞，大的为卵细胞，已后发育成含有23条染色体的卵子；小 的为第二极体。第一极体则分裂成二个小的第二极体。极体以后都不 能继续发育而退化、消失。实际情况是，1个初级卵母细胞经减数分 裂后，只形成了 1个成

22、熟的卵子，其他三个配子形成了极体，退化消失。女性生殖细胞发生的这种特点，造成卵巢内初级卵母细胞从出生后，即长期停顿在第一次减数分裂前期，与精子在青春期后不断从精 原细胞发育形成相比，未成熟的卵则因长期受内外因素影响较多，往 往导致在减数分裂过程中染色体不分离，而产生染色体异常的卵子。这种有染色体数目异常的卵子与正常精子受精后，即可产生染色体数目异常的后代。3、受精各含23条染色体的精子和卵子通过受精作用结合后，所孕育的合子又恢复二倍体，呈现46条染色体。减数分裂过程中同 源染色体间、等位基因之间可以发生交换，使配子的遗传多样化, 增加了后代的适应性，因此减数分裂不仅是保证生物种染色体数 目稳定

23、的机制，同时也是物种适应环境变化不断进化的机制。由性染色体为2条x染色体的母亲所产生的卵子，其性染色体必 定是x染色体，由性染色体1条为x染色体.1条为y染色体的父亲 所产生的精子，则有半数精子的性染色体是x染色体，另半数精子的 性染色体是y染色体。含有x染色体的精子与卵子结合，形成的合子 含有2条x性染色体，以后发育成女性；含有y染色体的精子与卵子 结合，形成的合子含有1条来自卵子的x染色体及1条来自精子的y 染色体，以后发育成男性。精子与卵子通过受精作用形成一个新的合子，在这个合子的每对常染色体上的每一个基因座都有2个等位基因,如果两个等位基因相 同则称为纯合状态，如果两个等位基因不同则称

24、为杂合状态。在杂合 状态下若其中1个等位基因表达其性状,则这个等位基因称为显性基 因。相反，若这个等位基因只有在纯合状态下才能表达其性状，则称 为隐性基因。现在我们通过基因组研究计划，已经知道了编码在基因组内的全部碱基排列，但是并没有完全搞清楚人体各个基因的具体作用。研究 人员目前正在对基因组工程所得到的碱基排列进行认真的分析，希望=1尽早查明每一条染色体上究竟包含了哪些基因及其功能。第二节遗传病简介、遗传性疾病、先天性疾病及家族性疾病的概念及其关系:遗传性疾病：简称遗传病，是指由于遗传物质（基因或染色体）发生突变（或畸变）所引起的疾病，通常在上.下代之间按一定的方式垂 直传递。先天性疾病：是

25、指个体出生后即表现出来的疾病，如果主要表现为形态结构异常，则称为先天畸形。应该指出，许多遗传病在出生后 即可见到，因此大多数先天性疾病实际上是遗传病。但也有某些先天 性疾病是胎儿在子宫中获得的，如风疹病毒感染引起的某些先天性心 脏病，药物引起的畸形等。反之，有些出生时未表现出来的疾病，也 可以是遗传病。如原发性血色病是一种铁代谢障碍疾病，80%的病例 发病年龄在40岁以上。家族性疾病：是指某种表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中不止一个成员患病。一般地说，遗传性疾病是有一定家族倾向, 但也有不少遗传病（特别是隐性遗传病和染色体病）并不一定都能有 家族史。因此，绝不是所有家族性疾病都是遗传病

26、，如由于饮食中缺 乏维生素a所引起的营养性夜盲症以及肝炎、结核病等，这些都是 由于家庭中相同生活习惯及地区性营养缺乏，或全家人聚居在一起由 感染所致。二、遗传病的特点:（1）垂直传递：具有上代往下代传递的特点。在患者的亲祖和 子孙中可以一定数量比例出现的，即家系中患者和正常成员间有一定 的数量关系。一般不延伸到无血缘关系的个体，例如配偶、婶娘、舅 母等，这是遗传病区别于其他疾病的主要特点之一。（2）遗传物质的突变，在患者的染色体分析等本相关检查中,常能找到基因突变或染色体畸变。这是遗传的物质基础。（3）不是人体任何细胞的遗传物质改变都可以传给下代的。只有在生殖细胞或受精卵的遗传物质发生改变时,

27、才会将遗传变异传给 后代。三、遗传病的分类:在临床应用上，为方便起见，常将遗传病按临床表现分类，如消化系统遗传病、呼吸系统遗传病、内分泌系统遗传病.血液系统遗传 病.代谢性遗传病.多系统遗传病、染色体病等等。这种分类方法多 见于为医务人员阅读的教课书及参考用书中。遗传学家们认为，在医学实践中，遗传学的意义主要在于病因学上的阐明。从这一角度遗传病可分为基因病和染色体病两大类。基因 病又可分为单基因病和多基因病,单基因病又可分为常染色体显性遗 传病（ad）、常染色体隐性遗传病（ar）、x连锁显性遗传病（xd）.x连锁隐性遗传病（xr）和y连锁遗传病。(一) 单基因病(single-gene dis

28、easesmonogenic disease)：单一基因突变引起的疾病,符合孟德尔遗传方式，所以又称为孟德尔式遗传病。单基因病通常呈现特征性的家系传递格局。包括以下几类:1、常染色体显性（autosomal dominant, ad）遗传病：致病基因位于常染色体上，其性质是显性的。常染色体显性遗传病人的家系谱 具有以下特点：患者双亲中一方患病，致病基因由亲代传来；患 者同胞中1/2发病，男女机会相等；患者子女中1/2发病；双亲 无病时，子女一般不发病，只有偶然的基因突变才发病，但这种患者 向下患传。a1型短指症是第一例被证实人类显性遗传的疾病，这是一种表现为骨骼异常的常染色体显性遗传病(图1)

29、。我国科学家贺林院士 已将该病的致病基因克隆。丄m丄1234567891011121/ 23456789101112图1 -例a1型短指症的系谱从系谱中看到第一代女性发病，生了 9个孩子，4个发病。这4个病人中3个结婚，又生了 12个孩子，其中7个病人。2常染色体隐性(autosomal recessive, ar)遗传病；致病基因位于常染色体上，杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合子 时才表现相应性状。ar家系谱具有以下特点：患者的双亲都无病, 但肯定其双亲皆为该病的致病基因的携带者；患者的同胞中1/4将 会发病，男女机会平等；患者子女中一般不发病，但是致病基因携 带者，在系谱中看不

30、到连续传递；近亲婚配中，子女发病风险增高。白化病是一种常见的常染色体隐性遗传病，由于患者体内编码酪 氨酸酶的基因发生突变，导致酪氨酸酶缺乏，使黑色素的合成发生障从而引起白化症状。患者的虹膜、皮肤.毛发缺乏色素。当一对 夫妇均为携带者时，他们的后代将有1/4的概率是白化病患儿，其余3/4的概率为表型正常的个体，在表型正常的个体中，2/4的概率为 白化病基因携带者。该病家系谱见图。iiiii图2常染色体隐性遗传(白化病)的典型系谱从系谱中可以看到，第一代表型正常，但他们都是白化病基因的 携带者，生了 4个孩子，有一个发病，但第2代中的1和3应该是白 化病基因的携带者，他们各自将基因传给自己的女儿和

31、儿子，而这2 个人近亲结婚后又生了1个白化病的儿子。3、x连锁显性(x-linked dominant, xd)遗传病：显性致病基因位于x染色体上，随x染色体传递。系谱特点：女性患者多于男 性患者，前者病情常较后者轻；患者双亲中必有一方是发病患者; 男性患者女儿全部发病，儿子正常，女性患者子女中各1/2发病; 可以看到连续传递。图3 抗维生素d佝偻病家系图正常男性o正常女性男性患者女性患者本家系患者6人，男3人，女3人，均表现身材矮小，前额突 出，自然站立双腿呈” o”形，智力及体力正常，能从事一般劳动。4、x-连锁隐性(xx-linked recessive, xr)遗传病：隐性致病基 因位

32、于x染色体上，随x染色体传递。男性细胞中只有一条x染色 体，故只有成对等位基因中的一个基因，称半合子，所以有一个致病 基因即可发病。而女性细胞中有两条x染色体，致病基因要成对时 才能致病，如果只有一个致病基因则不会发病，仅为携带者。其系谱 特点：男性患者多于女性患者；双亲无病时，儿子可以发病，致 病基因来自携带者母亲；在非突变家系中，由于交叉遗传，患者兄 弟、舅舅等有1/2患病风险。图4红绿色盲家系从图4红绿色盲系谱分析，男性红绿色盲患者ii (xby)和正常辩色 能力女性12结婚，他们的女儿全部是杂合子(iii, 3, 5, 7),因为儿子 (ii9)只能从母亲处得到xb,故表型正常，在下一

33、代中，携带致病基因的女性(xbxb)与正常男性(xby)结婚时，他们的儿子有1/2可能 是正常的(xby), 1/2可能是红绿色盲(xby) (di3, 6, 7, 8,11),女儿中 1/2可能是携带者(xbxb) , 1/2可能完全正常(xbxb),这样出现代与代间明显的间隔遗传现象。该系谱先证者di8的妹妹皿9, 10姨表(hi4, 5,12,-14虽表型正常，但有1/2可能是携带者，她们结婚后也有可能把致病基因传给儿子o5> y-连锁遗传病(y-linked inheritance disease)：致病基因位于 y染色体上，它将随y染色体而传递，父传子再传孙，有致病基因即 发病

34、，呈全男性遗传，女性中不会出现相应的遗传性状。该家系先证者男性,56岁，未婚，主诉自幼夜盲，25岁以后视 力逐渐减退，目前白天行动亦困难，并诉其家族中凡男性均患此病, 故对该家系进行调査。追溯家族史，先证者之母回忆丈夫系夜盲症患 者，到晚年视力极差，其夫之父也有此症，其母正常,二人仅生一子 其夫，而先证者母系则无此疾病史。患者家族共有8例病人，其中3 人已故。（二）多基因病（polygenic diseases）：是由于多个基因与环境因子共同作用所引起的遗传病。包括两种情况：由一个主基因和其他基因 加上环境因子共同作用所引起；由相当多的微效基因（minor gene）共同参与加上环境因子引起。

35、由于这类疾病是由多个基因所控制的, 因此它的遗传方式十分复杂，有家族聚集现象，但无单基因病那样明 确的家系遗传传递格局，即其遗传规律不遵循孟德尔遗传规律。这类 疾病过去在临床上常常说有一定的遗传因素（异感性）。近年来的研究 表明，它们所具有的就是多基因（易感基因）决定的遗传基础，这类疾 病具有常见性、多发性的特点，是目前医学研究的重点。（三）染色体病（chromosomal disease）:是由于染色体畸变即数目异 常和（或）结构畸变所引起的疾病。可因生殖细胞发生和受精卵早期 发育过程中发生了差错，从而产生染色体数目超过或少于二倍体数的个体。由于每条染色体都载有许多基因，染色体畸变导致的染色

36、体病往往涉及许多基因，所以常表现为复杂的综合征。在妊娠前3个月的 自发流产中，染色体畸变约占50%。目前发现的人类染色体数目异 常和结构畸变的有10 000多种，已描述过的综合征有100多种。这些染色体畸变如涉及1一22号染色体，称为常染色体病；如涉及性染 色体(x、y染色体)，则称为性染色体病。第三节染色体病染色体数目或结构异常所引起的疾病为染色体病o染色体异常的发生率在一般新生儿群体中为0. 5%07%。据统计我国每年的新生儿中有染色体病患儿约6万。染色体病可造成胎儿流产.患儿先天性智 力低下、先天性多发性畸形、以及癌肿等。在早期自然流产者中，约 有50%60%是由染色体异常所致。一、染色

37、体的结构异常许多物理、化学和生物因子可以引起染色体断裂(breakage),这些因子称为致断因子(clastogenic factor)或染色体断裂剂。此 外，染色体也能自发断裂。断裂端被认为具有“粘性”，即易与其它 断端接合或重连(reunion)。因此，一次断裂产生的两个粘性末端 通常重连而修复如初。但有时出现非正常的重连，结果导致多种染色 体结构异常。常见的染色体型结构异常有以下几种：1.缺失染色体部分丢失称为缺失(deletion,用del表示)(图1)o当一条染色体发生两次断裂，其间的片段丢失，称为中间缺失（intersititial deletion）。虽然缺失是中间缺失，但在显微

38、镜下像是末端缺失。2. 环状染色体当一条染色体的两臂各有一次断裂，有着丝粒节段的两个断端如彼此重新连接，可形成环状染色体（ringchromosome,用r表示）（图2）。这在辐射损伤时尤为常见。3等臂染色体一次染色体断裂如果发生在着丝粒区，使着丝粒横断，则两个臂的姐妹染色单体可分别互相连接，结果形成两条与短 臂和长臂相应的等臂染色体（isochromosome,用i表示）（图3）。当然，等臂染色体还可能有其它的形成机理，如通过两条同源染色体 着丝粒融合，然后短臂和长臂分开，两条短臂和两条长臂借着丝料分别各自连接成一条等臂。kb!www.bi*图1染色体缺失（中间缺失） 图2环状染色体图3等臂

39、染色的形成4.倒位如果两次断裂形成的片段倒转180度重新接合，那么，虽然没有染色体物质的丢失，但基因顺序颠倒，称为倒位(inversion, 用inv表示)。如果倒位发生在同一臂内，称为臂内倒位(paracentrie inversion);如果两次断裂分别发生在长臂和短臂，则称为臂间倒位(paracentric inversion)。在应用显带技术以前，臂内倒位是无法检出的，因为染色体的长度和臂率(p/q长度比)都没有改 变。至于臂间倒位，如果两断点距着丝粒不等，则能被发现(图4)。倒位因无染色体物质的增减，一般没有明显的表型效应。图4染色体的臂间例位5易位 染色体片段位置的改变称为易位(t

40、ranslocation,用t 表示)。它伴有基因位置的改变。易位发生在一条染色体内时称为移 位(shift)或染色体内易位(intrachromosomal translocation)； 易位发生在两条同源或非同源染色体之间时称为染色体间易位(int rachromosomal translocayion)。罗氏易位为相互易位的一种特殊 形式。两条近端着丝粒染色体在着丝粒处或其附近断裂后形成两条衍 生染色体。一条由两者的长臂构成，几乎具有全部遗传物质，而另一条由两者的短臂构成的小染色体常丢失。在减数分裂时，形成不正常 的配子。这种配子在受精后形成三体性或单体性的合子。（图5, 6）.bef

41、ore translocationafter transtocaoon图5染色体相互易位示意图r 4? 54-图6罗氏易位的机理及结果10r11121314151618202122图 7 45,xx,rob(l3q;l3q)从染色体核型中可以看到2条13号染色体对头接了起来，在减数分裂时，会出现以下情况:减数分裂时出现下列情况45,xx,rob(13q;13q)46,xy13+131313三体13单体图7a图7减数分裂的情况从图中可以看到只能生13-三体综合征和13-单三体综合征的患 儿。13-三体综合征的患儿智力低下，13-单三体综合征的患儿不能存 活表现为流产。有一位女性患者28岁，结婚3

42、年，自然流产13次, 其染色体检测如图7o这种染色体核型的患者很难生出好孩子。如想 生好孩子育最好是选择赠卵的ivfo图 845，xy,der(14q;21q)从图8中箭头所指可以看到，在14号染色体的位置有一条21号染色体和一条14号染色体对头接了起来，而在21号染色体的位置少了一条21号染色体。总的染色体数目是45条，但没有染色体的丢失。罗 氏易位的携带者尽管只有45条染色体，但除偶有男性不育外，没有 表型异常。这是因为易位染色体几乎包括了两条长臂的全部，没有基 因的大量丢失，而丢失了两条短臂几乎全是结构异染色质。但生殖细 胞在减数分裂时会出现下列情况:b配干c与正a联金ita21qu号疋

43、4 | 14<j>h i 2!丿«<eu号二体14,21 l4m?1<|i 14 致死敎死"号除休f4r211县位sb*者"号三律m41 mi lltqslq/ ! 1 嗣幻lfu 正第寢刼doirn绦合征 正常a色体 u21 m2】丿图9罗氏易位（14q21q）杂合体减数分裂时染色体的联会（a）分离（bx正常配受子精结果（c）及某些具有代表性的核型（d）减数分裂时出现下列情况45,xy5der(14;21)46,xx正常1/6易位携带者1/614三体1/621三体1/614单体1/621单体1/614, 2114/2114, 14/211

44、4, 2114/21, 21-14it m h h y1 ftii2113a456789101112苏italsi131415161718图 10 46,xy,der(14q;21q),+21图10是图9罗氏易位携带者与染色体核型正常者婚配后生的一个易位的21-三体综合征的患者。二、染色体数目异常正常人的体细胞具有46条染色体(2n),配子细胞(精子和卵)具有23条染色(n)，前者称为二倍体，后者称为单位体。染色偏离 正常数目称为染色体数目异常或数目畸变。1. 多倍体和多倍性 体细胞染色体倍数超过2倍，即是3n=69, 4n=92等时，这些细胞称为多倍体细胞，而这种状态称为多倍性(polypl

45、oidy)。在人类，全身三倍性是致死的，因而极为罕见，但 三倍性在流产胎儿中较常见，是流产的重要原因之一。全身三倍性可 能是由于被受精的卵细胞为二倍体而非单倍体,或由于双精子受精所 致。全身四倍性更罕见，但四倍体和其它高倍细胞在一些组织如肝脏、 子宫内膜、骨髓细胞、瘤组织和培养细胞中并不罕见。发生的原因是 如果细胞在分裂之前再复制一次，或由于纺锤体的缺陷或缺如，细胞 未能分裂，都会使染色体数目倍增。2. 异倍性或非整倍性(aneupoloidy)细胞的染色体数不是23 的整倍时，称为异倍体细胞，如细胞具有44, 45, 48, 67, 90条染 色体时都是异倍体细胞，44和45略少于46,故可

46、称为亚二倍体；47. 48略多于46,称为超二倍体。同理，67可称为亚三倍体等。异倍体细胞在肿瘤组织十分常见。发生的原因是染色的丢失，某些染色体的 核内复制(endoredplication)或染色体的不分离。3. 三体性和单体性 体细胞在减数分裂时如发生某号染色不分离，则导致该染色体增多一条(三体性，trisomy)或减少一条(单 体性，monosomy)。除21、13> 18、和22三体性外，其它三体性多导致流产(嵌合状态者除外，如嵌合性的& 9. 10号三体性等)。性染色体三体性比较常见。常染色体的单体性严重破坏基因平衡，因 而是致死的。但x染色体单体的女性可见于儿童或成人

47、。4. 染色体数目异常的机理：在细胞分裂时，如果某一染色体的两条单体在分裂后期不能正常地分开而同时进入某一子细胞,则必然 导致该子细胞增多一条染色体而另一子细胞缺少一条染色体,这称为 染色体不分离(nondisjunction)。如不分离发生在减数分裂，所形成的异常配子与正常配子结合 后，就会出现合子细胞中某一染色体的三体性或单体性。不分离可以 发生在第一次减数分裂，也可以发生在第二次减数分开。不分离产生的异常配子在受精后导致合子染色体异常，因此由合子分裂得来的全 身细胞都具有该种异常（图11） o另一情况是，合子细胞最初是正常的，但在以后的某次有丝分裂时发生不分离，这也能导致染色数目异常。这

48、种异常细胞如能存活和 继续分裂，将构成异常的细胞系，并与正常细胞系并存。具有染色体 组成不同的两种或两种以上细胞系的个体称为嵌合体（mosaic）（图12） o还有一种造成个别染色体数目异常的原因是染色体丢失（chromosome loss） o这是由于有丝分裂后期染色单体的迟（anaphase lag）所致。导致本应向子细胞移动的某一染色体（此时为单体状态）未能与其它染色体一起移动而进入了细胞，并随后丢失,这就导致某一子细胞及其后代中该染色体减少一条。（图12）。不分离三体第二次l数分製弟三亦龙毀第一次襪戳分裂子与黑啬体合子图11减数分裂时染色体不分离a合干第一次即裂时的不分wh 所有子细腕

49、均为不平価者三综中网'鲁畫瑟体单体可能死亡仅余 三律细起）后期* 一餐姊姊采 色体不分高中期血体整倍体c螯借s细胞分总 时樂色休之毛失后»h条柴色单体耨蛰 并丢失/h第二庆卵型时的不分离。 如单体细胞死亡. 则菌下正語和三体扫j8乐=«垂倍停整倍体/知一"裂不分海图12嵌合体形成的机理示意图有丝分裂不分离（a, b）及染色体的丢失（c）染色体异常病分为常染色体异常和性染色体异常。常染色体异常 最常见的是三体综合征。三体综合征中最常见的是唐氏综合征。第四节唐氏综合征 唐氏综合征（down，s syndrome, ds）又称21-三体综合征，是人类最常见的染色

50、体病，也是人类认识最早的染色体病。1866年英医生langdon down首次报道,故称down" s综合征,当时曾将它作为一种独立疾病而引起医学界的高度重视；1932年wardenburg提 示染色体异常是导致这一疾病的根源;1959年法国医生lejeune等人将他们的9例down' s综合征病人的组织进行培养，结果均发现有47条染色体，首次确认本病21号染色体多了一条，即为三条，因此又称为21 -三体综合征，1960年，polani首次报告了易位型down' s综合征。lejeune的发现开创了医学遗传学的一个重要分支一临 床细胞遗传学。1 发病率：新生儿中21三

51、体综合征的发病率约为1 / 800新生儿或1.25%,但男性患儿多于女性。母亲年龄是影响发病率的 重要因素。根据国外资料，如果一般人出生时的母亲年龄平均28.2岁，则本病患儿母亲平均年龄为34. 4岁，如母龄20岁后生ds儿的风险为2000, 35岁后为1： 300, 40岁后为1： 100, 45岁后升至1： 50o2 临床表现:(1) 智力低下，主要是抽象思维能力严重受损;(2) 常有相似而特殊的面容，脸圆而扁平、眼距宽.外眼角上斜、鼻根低平、常张嘴、伸舌、流口水等，俗称“国际脸儿”;(3) 四肢短小，手短而宽，第5指橈侧弯曲，指中节骨骼发育不全;(4) 生长发育迟缓，四肢关节柔软易屈，肌

52、张力低下;(5) 约50%合并先天性心脏病，以室间隔缺损、房室通道发育不全及动脉导管未闭常见;(6) 约45%合并消化道畸形：气管食管痿、膈疝.幽门狭窄、十二指肠闭锁等较为常见，常有腹直肌分离或脐疝;(7) 有发生急性白血病的倾向，发病率比正常人群高20倍，最常见的是急性粒细胞性白血病;(8) 男性无生育能力，50%有隐睾，女性可无月经，偶有生育能力,但所生子女中有1/2为ds儿;(9) 患儿免疫功能低下，尤其ige水平低，易患呼吸道感染等;(10) 如存活至成人，则常在30岁以后出现老年痴呆症状。3. 核型：根据唐氏综合征的染色体核型不同可分为标准型(游离型).嵌合型和易位型三种类型，其中标

53、准型大约占95%,核型为47, xx(xy),+21,标准型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型而且显著。1%2%为嵌合型，核型为46, xx (xy) /47, xx (xy), +21,由于嵌合型通常具有两个细胞系,其症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较 典型者为轻。如果三体细胞很少，则表现与正常人无异。3%4% 为易位型，最常见的是21号染色体与d组或g组染色体易位，核型 为 46,xx(xy), -d/g, +der(d/g;21)o dq21q,占全部易位型的54. 2%,其次是21qgq占40.9%,其它易位型5%。一般说来， 易位型的症状比典型的要轻些，

54、在dq21q中，最常见的是14q21q, 占 dq21q 的 58. 5%,其次为 13q21q,占 22%,而 15q21q 占 19. 5%。 21qgq易位中，21q21 q占83. 3%,而21q22q仅占166%。无论何 种易位，患者虽然只有46条体，但因一条21号易位到了另一条d组或g组染色体上，加上正常的两条21号，仍多了一条额外的 21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。12113u ll4k5h678910111296hi>iulali13141516171819it2021 22jlxy标准型ds核型nil12345 112 il

55、6789101112ll'dcribax131415161718*1920> a21 22ixy易位型ds4遗传学：典型的21三体几乎都是新发生（de novo）的，与父母的核型无关。是减数分裂时染色体不分离的结果。不分离发生在母 方生殖细胞，约占病例数的95%,另5%见于父方，而且主要发生在 第一次减数分裂。典型的21三体只有极少一部分是遗传的，即母亲 是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细 胞较少的嵌合体，因而她们的子女有可能获得额外的21号染色体。男性患者不能生育，没有遗传给下一代的问题。嵌合型患者有两个或两个以上的细胞系。它们是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离,就会产生47, +21和45, 21两个细胞系。而后一种细胞是 很维存活的。因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝 分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系（图12）。易位型的21三体征患者细胞中有一条易位的染色体，后者通常由一条d组或g组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合（罗氏 易位）而成。d