【精品】谢沐风No5药学研究主要信息汇总表(深度剖析)

1、注：本信息汇总表与国食药监注2010387号文中附件中的ctd格式申报主要研究信息汇总表略有不同。本汇总表适用于已经按照药品注册管理办法附件2提交申报资料的品种。为了提高审评效率，请注册申请人按本汇总表的要 求重新整理研究信息并电子提交。个人体会（1）cde愈发强调研发过程与方法制订根据。（2）要明确质量标准为什么这么订？而非制订后的单纯检测。仿制药药学研究主要信息汇总表原料药2.3.s.1基本信息2.3.s.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.s.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.s.1.3理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点

2、或沸点；比旋度, 溶解性，溶液ph,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、 或水合物），生物学活性等。2.3.s.2生产信息2.3.s.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）、地址以及生产场所的地址。2.3.s.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图/反应方程式：此处可仅提供反应方程式，标明各步反应的工艺参数、 收率、所用溶剂和反应试剂。注明信息来源的申报资料编号和页码。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、怪 化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等; 特殊的反应条件

3、（如高温、高压、深冷等）应说明。按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。注明信息来源的申报资料编号和页码。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。注明信息来源的申报资料编号和页码。（4）大生产的拟定批量:kg (g) /批。2.3.s.2.3物料控制提供生产用起始物料和重要物料的质量控制信息（包括来源/生产商信息、质量标准等）。注明信息来源的申报资料编号和页码。2-3.s.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。并说 明关键步骤是如何界定的、关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持【

4、增加“如何控制 中间体”、有哪些主要检测指标o注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.s.2.5工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：“，版本号：“）和验证报告（编号：版本号:）。注明信息来源的申报资料编号和页码。其他原料药：工艺验证方案（编号：“，版本号：“）和验证报告（编号：，版本号:-）;或者，工艺验证方案（编号：，版本号：）和批生产记录（编号：“，版本号：“）。注明信息来源的申报资料编号和页码。简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、 批次、规模、哪些是关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。2-3.s.2.6生产工艺的开发简

5、要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生 产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。注明信息来源的申 报资料编号和页码。提供工艺研究数据汇总表，示例如下:工艺研究数据汇总表批号试制日期批量收率试制目 的/样品用途样品质量含量杂质性状等2.3.s.3.特性鉴定2.3.s.3.1结构和理化性质（1）结构确证列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、ir、uv、nmr、ms等）和结果。简 述结合合成路线以及各种结构确证手段对产品结构进行的解析，如可能含有立体结构、结晶 水/结晶溶剂或者多晶型问题要简要说明。注明信息来源的申报资料编号和页码。

6、提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯 度及批号。注明信息来源的申报资料编号和页码。（2）理化性质简述已研究的产品理化性质信息，包括：性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点;比旋度，溶解性，吸湿性【制剂为胶囊剂的、需提供原料药的吸湿性数据】，溶液ph,分配 系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。如:多晶型的研究方法和结果：【难溶性口服固体制剂应关注晶型与粒度】 溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：粒度检查方法和控制要求：【对生物利用度有影响的、必须进行粒度研究与控制】-1ch q6a粒度研究决策树原料药粒度考

7、察【该逻辑树很好地诠释了粒度研究必要性】注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.s.3.2 杂质此处重点提供有机杂质的信息，说明杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的 副产物【中间体】或者是降解产生的），并提供控制限度。此处可不提供无机杂质、残留溶剂 的信息。有机杂质的情况示例如下：有机杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否 进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于特定杂质需说明如何进行的结构确证，提供必要的解析说明。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2-3.s.4原料药的控制

8、2.3.s.4.1质量标准按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为hplc,或中国药典方法等）。 注明信息来源的申报资料编号和页码。检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清 度溶液的ph值鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量【国外特别关注晶型】 32s.3结构和理化性质国外特别关注晶型：住产工艺的重复性，能否忌定地生产出目的晶型.目的晶型的稳定性，在稳定性过程中是否有转晶现象发牛不同的晶型溶解度是否有差异 3.2.s.3.2 杂质杂质分类在产品中确定存在，收入至质呈标准中的杂质(specified impurity)已知结松j但未收入至质

9、蚩标准中的杂质(unspecified impurity).遗传诲性物质：欣洲申报特有，美国也逐渐疋视【重金属检查中，目前较为关注点的金属催化剂。1a组：pt /钳金;pd/耙；1b组：lr/ 铁；rh/ 铐；ru/ 钉；os / 娥；1c组：mo / 钮(mil)； ni/ 鎳；cr/ (ge); v/ fl(fan)相关指导原则如下:】3 2. s. 4. 5信息链接ema/chmp金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则按风险级别分类管理 亠士“第1类金厲:具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性1a亚组：pt、pdaib亚组：lr> rh、ru、os01c亚组：mo、

10、ni、cr、v。第2类金属:具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。cu、mn等冷3类金履:安全性担忧最小。无明显奉性。fe、zn等限度控制允许日接杀量（penniucd daily exposure. pde）浓度限度（conccntmion limits）乂度限度（ppm） =pde g/天）/每日给药量（g/天）3. 2. s4 5ema/chmp金属催化剂和金属试剂的分类、pde和浓度限度分类口服眾話盘弄脉衆鶴吸入累露fit pt以六氯钳酸形式pdeu g/day浓度ppmpdeu g/day浓度 (ppm)pde(ng/day)1a亚组:pt, pd10010101pt: 70 ib亚组

11、：it, rh, ru, os100»*10所列金属残留总和不得超过指定的3艮度10*1*1c亚组:mo, ni, cr, v25025252.5xi: 100cr (vi): 10一第2类:cu, mn250025025025第 3类:fe, zn1300013001300130ema/chmp|3 2 s. 4. 5分析方法合适的、经验证的、专属性的方法。金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式公认的药典方法或其他适宜的方法仅有第2类或第3类金厲，可采用非专属性的方法。对于1e亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限。 chp重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于金属的定量

12、测定。23s42分析方法提供质量标准各项目具体检测方法。有关物质、残留溶剂、含量等如采用色谱方法，需列明色谱条件。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.s.4.3分析方法的验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。示例如下:含量测定方法学验证总结项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性（主要通过验证另一型号色谱柱 即可）注明信息来源的申报资料编号和页码。2-3.s.4.4批检验报告说明产品批检验情况，包括批号（明确是否连续生产【必须是3批连续生产样品】、批 产量、检验项目、检验结果等信息。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.s.4.5质量标准制定依据说明各

13、项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 逐项简要说明质量研究资料显示的产品质量情况，如和已上市产品进行了质量对比研究，简述相关研究资料及结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.s.5对照品药典对照品：来源、批号。自制对照品：简述含量【分别采用容量法、归一化法和外标法测定，结果应殊途同归（相差在0.50%以内）】和纯度【限度要较质量标准表】标定的方法及结果。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2-3.s.6包装材料和容器（d包材类型、来源及相关证明文件:项目包装容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、

14、规格等。例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。说明是否提供了包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）（2）阐述包材的选择依据 （3）简述针对所选用包材进行的支持性研究注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.s.7稳定性2.3.s.7.1稳定,性总结样品情况：（按下表填写）批号生产日期生产地点批量包装试验类型例如，影响 因素、加速 或长期试验考察条件：（按下表填写）试验条件计划取样点已完成的取样点注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.s.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期样稳定性考察，并对每年生产的至

15、少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。说明是否提供了上述相关承诺，明确拟定贮存条件和有效期。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.s.7.3稳定性数据按以下例表简述研究结果:考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视观察，应符合质量标在0至18月考察期间,准的规定各时间点均符合规定有关物质【采用每一项单列效果hplc法，杂质a不得过0.3%,其他单一杂质不得 在0至18个月考察期间, 杂质a最大为0.15%,单更加】xt 0.1%,总杂质不得过一杂质最大为0.08%【说0.8%明每一次积分限度统一hplc法，不少于98.0%在0至18

16、个月考察期间,为0.02%或0.05%】，总 杂质最大为0.4%,未显 示出明显的变化趋势含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6% （最大值），未显示出明显的变化趋势注明信息来源的申报资料编号和页码。制剂2.3.p.1剂型及产品组成(1) 说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处 方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。剂的处方。成份用量过量加入作用执行标准工艺中使 用到并最 终去除的 溶剂带专用溶剂,式列出专用溶产品所使用的(3)说明包装材料及容器。(2)如附参照上表格方开发2.3. p.2 产品简

17、要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。2.3.p.2.1处方组成2.3. p.2.1.1 原料药简述原料药和辅料的相容性试验结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布、吸湿性、复方制剂还有多组分间的相容性试验等等)及其控制。【其中溶解性、即原料药在各ph溶出介质中的溶解度试验，现今测定显得尤为重要!它对于溶出度行为、溶出曲线的指示作用至关重要!】2.3. p.2.1.2 辅料简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。注明信息来源的申报资料编号和页码o2.3.p.2.2制剂研究3.2.p.2.2.1处方开发过

18、程简述处方的研究开发过程和确定依据【主要采用溶出度评价】，包括文献信息（如对照药 品的处方信息【查询pdr可知晓】）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与已上市对照药品的质量特性对比研究结果【固体制剂：溶出度与有关物质/液体制剂：杂质与其他指标等】，并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。注明信息来源的申报资料编号和页码。以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下:处方组成变化汇总小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据如存在过量投料现象，说明其必要性和合理性及其依

19、据。2.3.p.2.2.2制剂相关特性简要对与制剂性能相关的理化性质，如ph,离子强度，溶出度，再分散性，复溶.粒 径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例 如：（d 口服固体制剂的溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点;说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。（2）有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。 注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.p.2.3生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程【一定要有过程，千

20、万不能直接写结果】，以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。示例如下:生产工艺变化汇总小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下:批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质f含量杂质其它指标应再增加一项“溶出度”注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.p.2.4包

21、装材料/容器项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三 层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规 格为250ml;铝塑泡罩包装，组成为：3.2.pvc/铝、3.2.pvc/3.2.pe/3.2.pvdc/铝、3.2.pvc/3.2.pvdc/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2:表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。女口：塑料输

22、液容器 用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）（2）阐述包材的选择依据（3）简述针对所选用包材进行的支持性研究在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体 制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果,考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3. p.2.5相容性简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性试验的方法和结果。注明信

23、息来源的申报资料编号和页码。2.3. p.3 生产2.3. p.3.1生产商生产商的名称（一定要写全称，公章名称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电 话、传真等。2.3. p.3.2批处方以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。 如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列 出。成份用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂2.3.p.3.3生产工艺和工艺控制（d工艺流程图：此处可不提供工艺流程图，仅注明信息来源的申报资料编号和页码。（2）工艺描述：以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），

24、明确操 作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的ph值范围；活 性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材 种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放 置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标f0值。注明信息来源的申报资料编号和页码。（3）主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机

25、类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。注明信息来源的申报资料编号和页码。（4）大生产的拟定规模：制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液 剂、注射剂等）。例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。注明 信息来源的申报资料编号和页码。2.3.p.3.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围o简述相关研究结果，支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度【中间体测溶出，有关物质的控制和流动性（休止角测定、粒度分布等）】，注明信息来源的申报资料编号和页码。2

26、.3.p.3.5工艺验证和评价无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：工艺验证方案（编号：“，版本号：-）和验证报告（编号：“，版本号：“），并简述验证方案，提供验证结果摘要。注明信息来源的申报资料编号和页码。其他制剂：工艺验证方案（编号：“，版本号：t和验证报告（编号：“，版本号：）； 或者，工艺验证方案（编号：“，版本号：）和批生产记录（编号：“，版本号：“），说明是否提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。注明信息来源的申报资料编号和页 码。简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、哪些是关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。2.

27、3.p.4原辅料的控制按下表提供相关信息成分生产商批准文号质量标准工艺过程 中溶剂的 使用与去 除如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、简述的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应说明是否分别提供了制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。说明是否提供了原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的 检验报告。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.p.5制剂的质量控制2.3.p.5.1质量标准

28、按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。注明信息来源的申报资料编号和页码。【杂质情况分析列表陈述】杂质情况分析杂质来潔杂原控企限度是否定入驀标堆【粒度分布测定法验证内容】3. 2. p. 5. 3. x粒度分布粒度分布测定法的验证结果概要见表3. 2. p. 5. 3-x通过检测精密度、溶液稳定性及耐用性来确认方法的适用性觀2上53橄分布麒法验潴果輾（不事刑、不同人员）d,: =?；甌 3傑;d3： m耕魅1咖臧蹤池内隸麵分継鹘龊os鵝谢耕釧饨耦酬腳精密度以试验时间和试验人员作为可变因素，进行 不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果 如表3.2.p.5.3-x

29、所示，全部实测值的相对标准 偏差d10为2.2%； d50为3. 4%； d90为7. 7%,可证 实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样 的结果，本方法具有良好的精密度。衣3.2.p6 3-x解密度试側果（样晶批号）££分比（畑）九血10. 2580. 41<0.76sa.20.260. 4360. 875t 1:30.2750.4560.96910.2700. 4490.964b20.2760.1610、9830. 2750.159|:0.97210. 26 50.1360.9032a20,2670. s ha 936130.-0. 1360/911半均債（畑）

30、: j0. 4430.922标徐偏上（问）q. 00600.01490. 07072.23.4样本液稳定性配制后至120分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结 果如表3.2.p.5.3-x所示，样本液自配制后至120分钟，试验结果无变化，即样本液较稳定。表3.2. p. 5.3-x样本液稳定性试验结果（样品批号）时阿(sin.)叽djd00.2740.4370. 86650.2570.4170.834100.2660.4140.818200. 2510.4130.863300.2600.4220.836600.2580.4140. 7761200. 2630.417

31、0.761平均值（uie）0. 2600. 1190.822标准侷差（阴）0.00670.00840.0404相对标准偏差（%）2.62.04.9（三个批号精密度试验皆要如此进行测定池内加入样本液后的稳定性将测定池加入样本液后的溶液于室温下保存,检测其粒度分布随时间的变化。结果如表32p53-x所示，加入样本液后至60分见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性较好。表3. 2. p. 5. 3-x擁定池内溶液稳定性试验结果（样品批号）时间(min.)dio00.2600. 4200.8146 2520. 4060. 764100.2520. 4040. 750200.2460, 3930. 7

32、20300.2620.4220.803600.2590.4150. 769平均值（阻）0.2550.4100. 770标准偏差（问0.00610.01100. 0345相对标准偏差（32. 42.74.5（三个批号溶液稳定性皆要如此进行）耐用性（稳健性）测定池内加入的样本液量为0. 7ml. 1.0ml （ 试验方法条件）及1.3ml,测定粒度分布。结果 如表3. 2. p. 53-x所示，当在0. 7ml1. 3ml范围 内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方 法对样本液加入量具较好的稳健性。表3.2卫53x祥本枷入量的辦样本加入量显）d询djc0.70.2690.4470.9511.0

33、0.2670.4460.9811.30.2710.4410.9412-3.p.5.2分析方法提供质量标准以及进行过研究，但未订入质量标准的各项目具体检测方法。列明各色谱 方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.p.5.3分析方法的验证以表格形式逐项总结验证结果。示例如下：有关物质方法学验证结果项目验证结果专属性辅料干扰情况；特定杂质分离；难分 离物质对分离试验；强制降解试 验；特定杂质1线性和范围特定杂质2定量限、检测限特定杂质1【最低定量限以该已知杂质最低限要特定杂质2求量来测定，以rsdv5.0%评估】准确

34、度【采用加样回收率验证已知杂特定杂质1质，分别配置限度要求范围内的高、中、特定杂质2低二浓度样品测定，大于90.0%即可】精密度各杂质测定结果的重复性、中间精密 度、重现性等溶液稳定性耐用性色谱系统耐用性【更换色谱柱，因其必 要性最大】、萃取（提取）稳健性【换 人试验】【强制降解试验】32p.5制剂的质量控制3.2p5.3分析方法的验证强制降解试验测试条件：昂口样品暴露在强制降解条件下v暴幽至至少有10%的样品被降解（回收率为90%）或者达 到最长的放置时间。最氏的暴務时间由冋收率测定。-如果样品在特定条件下暴踞48小时后的回收率仍然 >90%,则可判定该强制降解条件不址主要的降解途径。

35、如果样品在暴露48小时询便已经降解至回收率<90%,则 可判定降解的终点已经达到，需终止降解。降解物质婆根据ich的要求定出标准并作鉴别【耐用性各条件、现今要求逐一参数进行验证，用评价指标予以说明未发生本质性改变。工作量大大增加】色谱条件的耐用性ut.5j-x3hplc 肖釧注|耐耐沁1.2级沖液那睨$.011闵段金煖神液的浓麼b5«145idmoll21.6 mamll謝液的比借a = 98.75*9.15乙购比镯b=6f 6.2(=1妙1.1淞僦鶴分織釧引型it-加分50°cf曲c注明信息来源的申报资料编号和页码o2.3.p.5.4批检验报告说明产品批检验情况，包

36、括批号（明确是否连续生产）、批产量、检验项目、检验结果等信息。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.p.5.5杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于特定杂质给出化学结构，并提供控制限度。以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。示例如下:杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应说明依据。2.3.p.5.6质量标准制定依据简述各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。注明信息来源 的申报资料编号和页码。逐项简要说明质量研究资料显示的产品质量情况，和原研上

37、市产品进行了质量对比研究,简述相关研究资料及结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。【原研品至少应有2个批号：一者临近有效期、一者生产不久】 【说明每一次积分限度统一为0.03%或0.05%1【杂质限度参照表】原料药中杂质的限度毎日厳人剂fit限度<2 g/dayreport口 0.05id* -0.10 or 1.0 mg/day intake=0.15 or 1 .omg/day intake>2 g/dayreport=0.03id*and q0.05ich对杂质限度分：1、报告限度report,指超过该限度杂质，需进行标识。2、鉴定限度：identify ,指超过该限度的杂

38、质需当成已知杂质，不能当成未知杂质控制。3、质控限度：quality,指杂质不能超过该限度，如果超过该限度，需要有足够的证据证 明该杂质超过该限度对药品无影响。我们做仿制药，最好是参考药典标准，比如usp 收载某杂质小于2% （即便是大于ich规定的限度），但是我们也可以制定出2%的标 准。制剂杂质的限度人剂量眼度report=0.1reporto.05<1 mgid=1.0 or 5 pg tdi1-10 mg-2gid=0.5 or 20 pg tdi>2gid =0.10<10 mgq-to or 50 pg tdi10-100 mgq = 0.5or 200 pg tdi>100q = 0.2 or 3 mg tdi>2 9q = 0.15id=1.