上海药检所_谢沐风讲义(更新版)

1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验所上海市食品药品检验所 请大家将手机调至请大家将手机调至“振动振动”档！档！( (包括闹钟、叫醒、工作包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等安排、约会等) ) 谢谢您的配合！谢谢您的配合！本人工作经历与行业成长史的融合本人工作经历与行业成长史的融合 1990年年1998年年 本科（本科（5年）年）+ 硕士研究生硕士研究生 1998年年至今至今 在上海市药品检验所工作至今在上海市药品检验所工作至今 经历了经历了“1998年年2002年强仿期年强仿期”和和“20022006仿制药疯狂仿制药疯狂期期” 十分了解行业现状、内幕十分了解行业现状、内幕 在在2003年赴日本进修前

2、，对国内仿制药研发中年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。找不到科学合理的答案。 带着太多的疑问踏上了征途带着太多的疑问踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙单位领导厚爱、公承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，家药品检验所）进修，主要收获如下：主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评

3、师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失（引申至技术门槛与批准数量的关系）（引申至技术门槛与批准数量的关系） 如口服固体制剂仿制药研发要求如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批连续三批、每批10万片。万片。 在有针对性的溶出度试验条件下，批批在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅（再辅以有关物质的以有关物质的“锦上添花锦上添花”） 今后市场抽查今后市场抽查只抽只抽“多条溶出曲线多条溶出曲线” (2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方掌握

4、了药物各剂型关键评价指标与检测方法，法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。检验出来。关键就看设定的检测法关键就看设定的检测法/检测指标检测指标能否能否“一针见血、切中要害一针见血、切中要害”，这也是我们这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标（口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线多条溶出曲线 ） 片剂片剂/硬胶囊硬胶囊 ：多条溶出曲线多条溶出曲线/释放曲线释放曲线、崩崩解时限（如需要）、有关物质、解时限（如需要）

5、、有关物质、含量均匀度、硬度含量均匀度、硬度/脆脆碎度碎度。 注射用粉末：注射用粉末：(1) 表面层次指标：表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、水分、pH值、无菌、热原值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒内毒素和不溶性微粒等等。(2) 深层次指标：深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 复溶复溶/溶解时间溶解时间列举各剂型关键性评价指标列举各剂型关键性评价指标(3) 其时其时恰逢恰逢该国该国药品品质再评价工程如火药品品质再评价工程如火如荼开展如荼开

6、展，师从该项工程技术负责人，全面系，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作进行了与原研品一致性的再评价工作” 。（该（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。国注射剂仿制药很少，无必要进行）。(4) 系统学习了系统学习了ICH Q系列指导原则系列指导原则 该系列该系列指导原则指导原则是本行业的精髓与核是本行业的精髓与核心，心，可谓可谓“武林秘籍武林秘籍”和和

7、“葵花宝葵花宝典典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！业内研发高手！回国后所做的主要工作：回国后所做的主要工作：一、一、撰写了多篇撰写了多篇药品质量评价文章（主要为药品质量评价文章（主要为溶出度溶出度 文章）文章），在国内在国内率先提出率先提出“采用体外多条溶出采用体外多条溶出 曲线进行口服固体制剂曲线进行口服固体制剂研发与品质评价研发与品质评价”的的 理念理念和和观点观点。二、二、2009年伊始年伊始，在国内知名药学网站在国内知名药学网站丁香园丁香园 开办了开办了“溶出度研究溶出度研究”专栏专栏；其上文章迄今为；其上文章迄今为止止 已成为国内做口

8、服固体制剂仿制药研发的已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的必必 读手册读手册。三、三、2009年年5月起月起，担任国家食品药品监督管理局担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室顾问，在市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验全国评价性抽验 工作工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果测手段，收到显著效果。四、四、2010年年，为国家药品审评中心翻译了日本为国家药品审评中心翻译了日本 橙皮书橙皮书 近近700个品种的溶出曲线数据库个品种的溶出曲线数据库。五、五、2012年年6月月起，作为专家组成员参与到国家起，作为专家组成员参与到国家仿仿

9、制药一致性评价制药一致性评价工作中。负责撰写工作中。负责撰写如何测得如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则原研品多条特征溶出曲线指导原则和和如何比如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则 以及各品种具体测定法。以及各品种具体测定法。本本 人人 体体 会会 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因思维要开

10、放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。循守旧。 研发人员的思路与方向研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！如何验证是否存在超过原料药鉴定限的漏检杂质如何验证是否存在超过原料药鉴定限的漏检杂质 对于包裹于主成分峰的杂质，一般可通过二极管阵列检对于包裹于主成分峰的杂质，一般可通过二极管阵列检测器（测器（DAD）探明；）探明； 对于对于“逸出逸出”于所建色谱条件以外的杂质，可通过至少

11、于所建色谱条件以外的杂质，可通过至少两法测定主成分含量、观测结果是否两法测定主成分含量、观测结果是否“殊途同归殊途同归”的办法的办法予以探明；予以探明； 自会在其后样品的检测中显现出来。自会在其后样品的检测中显现出来。对于含量不断增加的杂质，自会在稳定性考核（加速和对于含量不断增加的杂质，自会在稳定性考核（加速和长期）试验中长期）试验中“主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅相成性上体现出来，此时再着手亦不迟。相成性上体现出来，此时再着手亦不迟。 实际工作中，出现以上实际工作中，出现以上4种情形的概率均是极少的，因我种情形的概率均是极少的，因我国合成高手实在太

12、多！国合成高手实在太多！深度解读深度解读探求药物内在稳定性的四级探求药物内在稳定性的四级”手段手段”（按由弱到强顺序按由弱到强顺序）(1) 长期试验（包括中间试验）长期试验（包括中间试验）(2) 加速试验（加速试验（重中之重、不可或缺！重中之重、不可或缺！） 杂质研究的全面性与完善性杂质研究的全面性与完善性 制剂处方筛选与工艺合理性评价制剂处方筛选与工艺合理性评价 制剂包装的合理性制剂包装的合理性 其他诸多方面其他诸多方面(3) 影响因素试验影响因素试验（现在还要求（现在还要求30天了）天了）(4) 强破坏试验强破坏试验客观理解影响因素试验和强破坏试验的作用客观理解影响因素试验和强破坏试验的作

13、用(1) 是期望通过较为激烈外界刺激来洞悉药物易受是期望通过较为激烈外界刺激来洞悉药物易受何条件影响、发生降解或质变，从而在药物生产、何条件影响、发生降解或质变，从而在药物生产、包装、贮藏、运输等环节上规避掉该条件，以保证包装、贮藏、运输等环节上规避掉该条件，以保证药物在效期内的质量稳定性药物在效期内的质量稳定性(2) 保证在遭遇不知情的某极端条件时、即便产生保证在遭遇不知情的某极端条件时、即便产生杂质也能保证被检出。杂质也能保证被检出。(3) 因此绝对无需研究该两条件下产生的杂质，仅因此绝对无需研究该两条件下产生的杂质，仅验证分离度即可。验证分离度即可。强破坏试验的意义强破坏试验的意义 研究

14、主成分的杂质谱、研究主成分的杂质谱、有可能的有可能的降解途径降解途径 和和 帮帮助建立助建立有关物质有关物质测定法。测定法。 可知晓主成分易受何条件影响，从而来指导处可知晓主成分易受何条件影响，从而来指导处方开发与工艺设计，预防杂质生成。如易受热降解，方开发与工艺设计，预防杂质生成。如易受热降解，则湿法制粒应被排除，而采用干法制粒。则湿法制粒应被排除，而采用干法制粒。（这才是（这才是该试验的最大用处）该试验的最大用处） 杂质产生杂质产生515%最佳。最佳。强破坏试验的深度剖析强破坏试验的深度剖析 对该理念产生的历史背景对该理念产生的历史背景 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是试验结论

15、：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是 破坏方法：没有统一规定、自己看着办破坏方法：没有统一规定、自己看着办 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定 如何应答如何应答“物料平衡物料平衡/质量守恒质量守恒”要求。（要求。（该试验理念与该试验理念与14号资料稳定性考核中的号资料稳定性考核中的“含量与有关物质变化应相辅相含量与有关物质变化应相辅相成成”理念是不一致的，所以不应强求）理念是不一致的，所以不应强求）摘自摘自“有关物质的研究与新药注册有关物质的研究与新药注册”一文一文 CDE陈震老师发表于陈震老师发表于中国医药工业杂志中国医药工业杂志 201

16、0, 11期期 在破坏试验中应关注物料平衡情况，但在破坏试验中应关注物料平衡情况，但是由于降解产物和主药的响应可能存在差异是由于降解产物和主药的响应可能存在差异或降解产物无法被检出、降解产物可能进一或降解产物无法被检出、降解产物可能进一步降解以及存在多条降解途径等因素，步降解以及存在多条降解途径等因素，物物料不平衡的现象还是较为常见料不平衡的现象还是较为常见的的。方法学验证的核心与实质是什么方法学验证的核心与实质是什么方法学验证分为两部分：方法学验证分为两部分：(1) 确定试验各参数的思考过程与试验结果，确定试验各参数的思考过程与试验结果，即测定法各参数是如何确定的？资料中应即测定法各参数是如

17、何确定的？资料中应逐一详尽说明。逐一详尽说明。这才是分析技术的体现！这才是分析技术的体现！(2) 确定后的方法学验证，这几乎没有不好的，确定后的方法学验证，这几乎没有不好的，这不是高科技，都是走形式这不是高科技，都是走形式摘自摘自“有关物质的研究与新药注册有关物质的研究与新药注册”一文一文 CDE陈震老陈震老师发表于师发表于中国医药工业杂志中国医药工业杂志 2010, 41(11) 分析方法的建立包括分离检测条件的筛选和优化、分析方法的建立包括分离检测条件的筛选和优化、方法的验证两个方面的研究工作。方法的验证两个方面的研究工作。需要注意的是，方需要注意的是，方法验证工作是在检查方法确定后开展的

18、，其目的是证法验证工作是在检查方法确定后开展的，其目的是证明采用的方法适用于相应检测要求，检查方法的筛选明采用的方法适用于相应检测要求，检查方法的筛选优化研究不能代替方法的验证工作，尽管二者的部分优化研究不能代替方法的验证工作，尽管二者的部分研究内容有交叉研究内容有交叉（如有关物质检测中供试品溶液浓度（如有关物质检测中供试品溶液浓度的确立验证过程，就与方法学验证中的最低检出限和的确立验证过程，就与方法学验证中的最低检出限和最低定量限息息相关）最低定量限息息相关）。本人举例说明：有关物质测定时供试品溶液浓度确定法本人举例说明：有关物质测定时供试品溶液浓度确定法各溶液备注浓度倍数关系相当于供试品溶

19、液最大进样/点样量随着浓度增加，峰面积不再（呈线性）增加，或峰形极端恶化/或斑点严重拖尾甚至断腰0.5mg/ml（第6级）50000倍供试品溶液0.2mg/ml（第5级）20000倍100%1.0%自身对照液2g/ml（第4级）200倍1.0%报告限制剂一般为0.1%0.2g/ml（第3级）20倍0.1%最低定量限一般为最低检出限的35倍，且不得大于报告限0.05g/ml（第2级）5倍最低检出限无需按信噪比3倍推算，采用直接测定法即可0.01g/ml（第1级）1倍0.005%那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是(1)有区分力、有区分力、(2)有体内外相关性呢？有

20、体内外相关性呢？ 如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，本人给出直截了当的曲线形态，这些溶出曲这些溶出曲线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得。人在日本学习体会的经验总结所得。 这些曲线已基本包括以上这些曲线已基本包括以上2点！点！ pH1.0介质释放太快、介质释放太快、没有区分力没有区分力 pH6.8介质释放太快、介质释放太快、没有区分力没有区分力 pH3.0介质、介质、45-60mi

21、n达到达到85%以上，以上，释放速度适中释放速度适中。 pH4.5介质、介质、90-120min达到达到85%以上，以上，释放速度适中释放速度适中。(1) pH 值依赖性药物制剂（值依赖性药物制剂（50rpm） 如没有一条曲线能在如没有一条曲线能在45120min达到达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内样品批内/批间精密度为准，加大转速或加批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。也是最

22、理想的曲线。(2) 难溶性药物制剂（难溶性药物制剂（50rpm）(3) 缓控释制剂缓控释制剂 如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此时，只能通过大量的时，只能通过大量的动物实验动物实验或或人体预人体预BE实验实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，但耗资将很大！但耗资将很大！ 欧美与我国允许欧美与我国允许“殊途同归殊途同归” 日本要求制剂机理必须一致，因日本要求制剂机理必须一致，因BE实验实验 不是金标准、存在严重不足不是金标准、存在严重不足pH1.2 (桨

23、板法桨板法/50rpm)、测试、测试2h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例（ 共共9个条件均需一致个条件均需一致 ）pH5.0 (桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试4hpH7.5 (桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试22h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例水水 (桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试5h pH7.5 + 1.0%吐温吐温-80 (桨板法桨板

24、法/50rpm)、测试、测试12h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例 pH7.5 (桨板法桨板法/100rpm)、测试、测试12h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例 pH7.5 (桨板法桨板法/200rpm)、测试、测试6hpH7.5 (篮法篮法/100rpm)、测试、测试14h(3) 缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴

25、索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例 pH7.5 (篮法篮法/200rpm)、测试、测试12h 为防止剂量倾泻（为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生）现象发生 在最具区分力的溶出介质中，还要增加在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或或200转比较研究；肠溶制剂还要增加转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释溶出介质稀释5倍后倍后的比对研究。的比对研究。 在最具区分力的溶出介质中，增加在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20%和和40%有机溶剂溶出介质测定比对。有机溶剂溶出介质测定比对。 观测仿制制剂能否像原研制剂那样观测仿制制剂能否像原研制

26、剂那样“收放自如收放自如”！ 已上市缓控释制剂易发生已上市缓控释制剂易发生“剂量倾泻现象剂量倾泻现象”。体外溶出曲线比对的附加要求体外溶出曲线比对的附加要求()、弥补、弥补BE试验不足试验不足某一原研制剂某一原研制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一仿制制剂某一仿制制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂 应同缓控释制剂：在各转速下应同缓控释制剂：在各转速下 / 各介质中各介质中均应进行比较均应进行比较（还要附加（还要附加“剂量倾泻试验剂量倾泻试验”和和“添加消化酶试验添加消化酶试验”），

27、且均应与原研制，且均应与原研制剂溶出行为一致，剂溶出行为一致，以最大限度地保障临床用以最大限度地保障临床用药有效性和安全性。药有效性和安全性。 溶出度工作量确实较大，但值得且应该！溶出度工作量确实较大，但值得且应该！(4) 治疗窗狭窄药物制剂治疗窗狭窄药物制剂 酸性介质酸性介质(100rpm) pH6.8介质介质(50rpm) 请注意：延迟释放！请注意：延迟释放！(5) 肠肠 溶溶 制制 剂剂 pH6.0介质介质(50rpm) pH6.0介质介质(100rpm) 请注意：延迟释放！请注意：延迟释放！ 请注意：延迟释放！请注意：延迟释放！（ （5） ） 肠肠 溶溶 制制 剂剂发达国家发达国家向向

28、非发达国家非发达国家“发射的发射的三三枚烟雾弹枚烟雾弹” 一枚是有关物质：一枚是有关物质：目的为引入歧途。目的为引入歧途。 另一枚是溶出度：另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因往往韬光养晦、瞒天过海。因为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出来的来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品质仿制药来，即通常所讲的质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力标准就是生产力”！ 潜在杂质潜在杂质/基因毒性杂质（还有金属杂质）：

29、基因毒性杂质（还有金属杂质）：我我们研究时一定要把握好们研究时一定要把握好“度度”，不要陷入疑神疑鬼、，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！无穷无尽境地中！举例：盐酸普拉克索片（规格举例：盐酸普拉克索片（规格0.25mg）的仿制）的仿制v 进口质量标准：梯度洗脱、进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、个波长、12个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留 时间等。时间等。完全是完全是“烟雾弹烟雾弹”！）。）。 研发的最高境界研发的最高境界“有所为有所不不有所为有所不不为、绝非使蛮劲儿和轴劲儿为、绝非使蛮劲儿和轴劲儿”，呵呵，呵呵本行业的本行业的“四高性四高性”（高利

30、润、高附加值、（高利润、高附加值、高科技、高端制造业）决定了：高科技、高端制造业）决定了： 全世界都公开的就一定不是高科技，看不着的才是全世界都公开的就一定不是高科技，看不着的才是 高科技。高科技。 所以，很多品种的各国药典、进口质量标准等收载所以，很多品种的各国药典、进口质量标准等收载 的检测法要么是的检测法要么是“烟雾弹烟雾弹（有关物质）（有关物质）”、要么就、要么就是是 “韬光养晦、瞒天过海韬光养晦、瞒天过海（溶出度试验）（溶出度试验）”（详细讲（详细讲 述，并列举品种案例）述，并列举品种案例） 因此，我们决不能囿于其中便因此，我们决不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自沾沾自喜、夜郎自 大大，

31、一定要获取数批原研制剂样品，随后深度剖，一定要获取数批原研制剂样品，随后深度剖 析与解读其关键指标，如此才能科学合理地指导析与解读其关键指标，如此才能科学合理地指导 自我仿制药的研发与品质评价。自我仿制药的研发与品质评价。 ICH对制剂中杂质研究的对制剂中杂质研究的报告限要求报告限要求 报告限就是最小峰面积的设定：即小于该限度的报告限就是最小峰面积的设定：即小于该限度的杂质，没有任何研究价值，所以无需积分。杂质，没有任何研究价值，所以无需积分。 这是杂质研究的这是杂质研究的“度度-1”！主成分每日摄入量报告限(%)1g0.05%1g0.1% ICH对制剂中杂质研究的对制剂中杂质研究的鉴定限鉴定

32、限要求要求 解读：小于该限度值的杂质无需鉴定结构，因含量解读：小于该限度值的杂质无需鉴定结构，因含量介于报告限介于报告限鉴定限的杂质对于临床而言不会带来任何鉴定限的杂质对于临床而言不会带来任何安全性问题，故无需再做深入研究。安全性问题，故无需再做深入研究。 这是杂质研究的这是杂质研究的“度度-2” 主成分每日摄入量鉴 定 限2g0.1%或2mg/日（取低者）100mg 2g0.2%或2mg/日（取低者）10mg 100mg0.2%或2mg/日（取低者）1 10mg0.5%或20g/日（取低者）1mg1.0%或5g/日（取低者） ICH对制剂中杂质研究的限度要求对制剂中杂质研究的限度要求解读：解

33、读：超过该限度值的杂质必须对其进行毒理研究，超过该限度值的杂质必须对其进行毒理研究，以确定此种给药途径时该杂质对于临床的限度值。以确定此种给药途径时该杂质对于临床的限度值。对对于仿制药研发，与原研制剂共有的降解杂质限度借鉴于仿制药研发，与原研制剂共有的降解杂质限度借鉴既有质量标准即可。既有质量标准即可。主成分每日摄入量界定限(%)2g0.15%100mg 2g0.2%或3mg/日（取低者）10mg 100mg0.5%或200g/日（取低者）1 10mg1.0%或50g/日（取低者）1mg1.0%或50g/日（取低者） ICH对对原料药原料药中杂质研究的限度要求中杂质研究的限度要求每日主成分最大

34、剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值2g/天0.050.10或1.0mg/天（取低者）0.15或1.0mg/天（取低者）2/天0.030.050.05引申至：引申至：极小规格制剂极小规格制剂杂质绝对值含量已至极微量级；杂质绝对值含量已至极微量级；无论何种给药途径，这些杂质的存在均不会带来任何安全无论何种给药途径，这些杂质的存在均不会带来任何安全性问题，故无需研究，包括残留溶剂、炽灼残渣等一系列性问题，故无需研究，包括残留溶剂、炽灼残渣等一系列杂质。杂质。（要有（要有“有所为有所不为有所为有所不为”的思想意识！）的思想意识！）原研制剂原研制剂“杂质谱杂质谱”测定结果测定结果ABCD 杂质杂质A不断增加：

35、不断增加：0.15% 0.50% （限度（限度0.7%） 杂质杂质B不断增加：不断增加：0.20% 0.68% （限度（限度1.0%） 杂质杂质C不增加：始终保持在不增加：始终保持在0.43% 0.45% 杂质杂质D不增加：始终保持在不增加：始终保持在0.06% 0.07%仿制原料药和仿制制剂仿制原料药和仿制制剂“杂质谱杂质谱”测定结果测定结果 杂质杂质A不断增加：不断增加：0.12% 0.48% （限度（限度0.7%） 杂质杂质B不断增加：不断增加：0.18% 0.66% （限度（限度1.0%） 杂质杂质C不增加：始终保持在不增加：始终保持在0.41% 0.43% 杂质杂质D不增加：未检出。

36、不增加：未检出。 杂质杂质E不增加：着重讲述不增加：着重讲述。 杂质杂质F增加：着重讲述增加：着重讲述。 法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古 迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满；迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满； 英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典 会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲； 美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花 费几十万、甚至数

37、百万去购买一台美国造分析仪器，让费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让 他们移花接木地发大财他们移花接木地发大财 而国人仍在苦闷中：而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质为什么拿出愚公移山的精神与杂质 死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的的临床临床 疗效还是与原研药有差距，疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？无法获得医生与患者认可？有这样一个段子有这样一个段子 从宏观讲述杂质对于临床的意义从宏观讲述杂质对于临床的意义 口服固体制剂口服固体制剂 仅是仅是“锦上添花锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那若主成分尚未吸收

38、，遑论那0.5%杂质；杂质；解决主要矛盾后再来研究杂质。故解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是杂质不是高科技，生物利用度才是高科技高科技”。从宏观讲述杂质对于临床的意义从宏观讲述杂质对于临床的意义 静脉滴注注射剂静脉滴注注射剂 不良反应与杂质基本无不良反应与杂质基本无关（关（有点儿有点儿“颠覆颠覆”，呵呵，呵呵，详细讲详细讲述述） 世界卫生组织世界卫生组织N年前就已指出年前就已指出“能吃药能吃药不打针，能打针不输液不打针，能打针不输液”的用药原则，的用药原则，盖因盖因“是药三分毒是药三分毒”，药物（系指主成分），药物（系指主成分）是把是把“双刃剑双刃剑”，即有七分优点

39、、三分缺，即有七分优点、三分缺点，点，2012年本人看到媒体报道：年本人看到媒体报道：挪威人埃玛挪威人埃玛格里森在格里森在中国日报中国日报撰文，撰文，讲述自己在中国的经历讲述自己在中国的经历： 我生病了，被人带到医院以便打点滴。打我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止止1瓶液体，而是瓶液体，而是5瓶以上。瓶以上。My God!部分媒体报道（详见所附资料部分媒体报道（详见所附资料 ）1、过度医疗探因：患者热衷输液、过度医疗探因：患者热衷输液 医院

40、搞创医院搞创收收（来自（来自2014年年01月月09日日17:29 央视新闻央视新闻）2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险（来自（来自 21世纪经济报道世纪经济报道 2013-09-06） 对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些事件关系较为密切：事件关系较为密切： 剂量剂量 剂量（剂量（mg/kg或或mg/m2） 给药方案给药方案 疗程；疗程； 总剂量总剂量 其他基础特征，如肾功能状态其他基础特征，如肾功能状态人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族；人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族；伴随用药伴

41、随用药 药物浓度（如提供了数据）药物浓度（如提供了数据）（基本与主成分和个人体质差异相关，（基本与主成分和个人体质差异相关，与杂质无关与杂质无关!）导致药物不良反应发生的因素导致药物不良反应发生的因素 摘自摘自ICH通用技术文件通用技术文件M4E(R1) ：疗效（模块：疗效（模块2-临床回顾临床回顾和临床概述；模块和临床概述；模块5-临床研究报告）临床研究报告）开展合理用药主题宣传教育开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。活动十分重要、十分紧迫。药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。轻则

42、可能增加病人痛苦、不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。同时，公布了同时，公布了用药十大原则用药十大原则，其中第二条为：，其中第二条为：用药用药要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液的原则。口服不肌注，能肌注不输液的原则。2013年年12月月10日，国家卫生和计划生育委员会在日，国家卫生和计划生育委员会在举行的例行新闻发布会上说到举行的例行新闻发布会上说到：(1) 想必还是相当一部分同仁未能洞察想必还是相当一部分同仁未能洞察本行业作为

43、高科技行业的核心之处，本行业作为高科技行业的核心之处，以为杂质是高科技！以为以为杂质是高科技！以为“强破坏试强破坏试验验”是高科技！是高科技！本人臆断产生以上现象的原因本人臆断产生以上现象的原因 (2) 未能从制药产业链全局和高度理解专业未能从制药产业链全局和高度理解专业问题：问题：药化药化药分药分工业药剂学工业药剂学药分药分生生物药剂学物药剂学药理药理/药物代谢药物代谢对广大患者的临对广大患者的临床有效性（这才是重点、也是终点）床有效性（这才是重点、也是终点） 。仅片仅片面强调其中某一环节的技术要素，如此就会面强调其中某一环节的技术要素，如此就会造成以偏概全的专业思维，造成以偏概全的专业思维

44、，最终最终“用大炮打用大炮打蚊子蚊子”，并将，并将“技术做成了艺术技术做成了艺术”！本人臆断产生以上现象的原因本人臆断产生以上现象的原因 (3) 因因20062007年间注射剂药害年间注射剂药害事件，不知从何时开始被认为事件，不知从何时开始被认为是杂是杂质所为质所为，从此拉开了对杂质深入研，从此拉开了对杂质深入研究的大幕！究的大幕！本人臆断产生以上现象的原因本人臆断产生以上现象的原因 已基本呈现已基本呈现“剑走偏锋、误入歧途剑走偏锋、误入歧途”之状态，之状态，甚至甚至“上天入地、走火入魔上天入地、走火入魔”的窘境！的窘境！ 具体试验时，已陷具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼刻舟求剑、缘木求鱼

45、”的的学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研发思维桎梏。发思维桎梏。想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日（于（于2013年年12月月15日在丁香园日在丁香园-分析技术版分析技术版开办了开办了“杂质研究专栏杂质研究专栏”） 遗憾的是：目前国内杂质研究现状遗憾的是：目前国内杂质研究现状 我们已经走得太远，以至于忘记了为我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。什么而出发。 黎巴嫩著名诗人纪伯伦黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）工工 作作 感感 悟悟令令 人人 欣欣 慰慰 的的 是是 2013年

46、年5月，国家药典委员会网站发布了月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准国家药品标准工作研讨会议纪要工作研讨会议纪要”。其中明确提出：。其中明确提出：药品质量标准的关键药品质量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不

47、一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑虑。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲穿。穿。无无 独独 有有 偶偶： 历经历经2年多筹备、万众期待的美国年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中药品审评与研究中心心(CDER)属下的药品质量办公室属下的药品质量办公室(OPQ)于于2014年年10月正式月正式成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文成立，该部门领导、华

48、裔科学家余煊强博士也曾多次撰文指出：新部门成立后的主要变革点就是指出：新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，方向上改变，即即过去的质量标准是和数据连在一起，而不是过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。和病人连在一起。今后，质量高不高，不是今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果看标准高不高，而是看对病人的效果”更令人欣慰的现象更令人欣慰的现象（详见所附资料（详见所附资料 ）1、 2014年年3月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院中中率先取消了普通门诊输液率先取消了普通门诊输液，剑指过度输液现象。，剑指过度输液现象。2

49、、2014年年8月，月，安徽省卫计委安徽省卫计委下发了下发了关于加强关于加强医疗机构静脉输液管理的通知医疗机构静脉输液管理的通知文件。文件。指出：指出：充分认识加强静脉输液管理的重要意义、严格掌握静脉输液充分认识加强静脉输液管理的重要意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科处方点评、进一步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范进行静脉输液的宣传。学规范进行静脉输液的宣传。3、为大医院取消门诊输液叫好！为大医院取消门诊输液叫好！（中国医药报中国医药报 20

50、14年年7月月25日报道）日报道） 推荐该书的推荐该书的“第第五篇五篇 FDA对药物杂对药物杂质的控制要求质的控制要求”中中的的“第一章第一章 原料药原料药与制剂中的有机杂与制剂中的有机杂质质”内容。请一定内容。请一定静心阅读，定会让静心阅读，定会让您受益匪浅的！您受益匪浅的！ FDA的的CDER部门于部门于2012年下半年推出的年下半年推出的“质量源于质量源于设计设计”理念应用于仿制药申报理念应用于仿制药申报2个模板。个模板。北京大学药物信息与工程研究中心北京大学药物信息与工程研究中心 组织翻译，购买网址：组织翻译，购买网址： /zh-cn/page/1

51、362044792 FDA的的CDER部门属下的仿制药审评办公室（部门属下的仿制药审评办公室（OGD）于）于2006年推出了年推出了2个个原料药原料药+制剂制剂仿制药申报模板，极赋仿制药申报模板，极赋参考价值。网址：参考价值。网址：/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，网页的，网页的 Model Quality Ov

52、erall Summaries for an extended release capsule (PDF - 235KB) for an immediate release tablet (PDF - 314KB) 里面的杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们的里面的杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们的部分部分CDE老师那样老师那样，不信您看看不信您看看 抛砖引玉一下抛砖引玉一下 申报资料的撰写充分体现了：文以载道、文如其人申报资料的撰写充分体现了：文以载道、文如其人 研发是一个团队的综合比拼。研发是一个团队的综合比拼。 材料的撰写绝非简单堆砌，要提炼浓材料的撰写绝非简单堆砌，要提炼浓

53、 缩，且文字表达要简明扼要，来龙去脉阐述缩，且文字表达要简明扼要，来龙去脉阐述 要清清楚楚。要清清楚楚。 其中既蕴含智商、又包括情商，呵呵其中既蕴含智商、又包括情商，呵呵 阅读起来要有图文并茂，有赏心悦目之感。阅读起来要有图文并茂，有赏心悦目之感。 研发的出发点：研发的出发点： 您若想脱颖而出、事半功倍地完成研您若想脱颖而出、事半功倍地完成研发工作，首要一点是发工作，首要一点是“打铁还需自身打铁还需自身硬硬” 先提升自我的专业水准，唯有先提升自我的专业水准，唯有自己先相信了、才能在申报材料中说服自己先相信了、才能在申报材料中说服CDE审评老师。审评老师。否则、等待您的极有可否则、等待您的极有可

54、能就是能就是“劳民伤财、走火入魔劳民伤财、走火入魔”的杂质研的杂质研究！究！ 不信您试试不信您试试没啥好说的，拭目以待吧！没啥好说的，拭目以待吧！= 仅是在技术上依然有争论：仅是在技术上依然有争论：体外溶出行为体外溶出行为的一致性替代体内生物利用度的一致性概率的一致性替代体内生物利用度的一致性概率到底有多大？有没有必要做到底有多大？有没有必要做BE试验？试验？ 建议：在未有国家明确政策出台之前、企建议：在未有国家明确政策出台之前、企业切忌盲动，因很有可能是徒劳。业切忌盲动，因很有可能是徒劳。 第第3部分部分：国内药企发展的正途！：国内药企发展的正途！ 2015年年3月月4日日 “2015医药界

55、全国医药界全国两会代表委员座谈会两会代表委员座谈会“上，国家总局副上，国家总局副局长吴浈莅临座谈会现场局长吴浈莅临座谈会现场。吴局长发言吴局长发言内容摘录并点评如下：内容摘录并点评如下：http:/ 当前药品的问题最核心问题是什么？是当前药品的问题最核心问题是什么？是一个好的问题，绝对不是行业关心的快而社一个好的问题，绝对不是行业关心的快而社会关心药品质量好。整个社会的药品水平在会关心药品质量好。整个社会的药品水平在大踏步提高，但是与发达国家比我们有差距大踏步提高，但是与发达国家比我们有差距。解读：解读： 各企业仅关注申报数量与品种、还各企业仅关注申报数量与品种、还有何时获批，有何时获批，但是

56、否能将品质做到与原研制但是否能将品质做到与原研制剂一致呢？剂一致呢？（其实这不是企业责任、是（其实这不是企业责任、是CDE的责任！）的责任！）(2) 另一方面解决中国的健康问题，降低医另一方面解决中国的健康问题，降低医疗费用要靠仿制药，别小看仿制药，中国的疗费用要靠仿制药，别小看仿制药，中国的药品基本大部分是仿制药，仿制药不容易，药品基本大部分是仿制药，仿制药不容易，仿制里面有研究，仿制里面有创新，如果我仿制里面有研究，仿制里面有创新，如果我们的仿制药能做的跟国外的药一模一样，那们的仿制药能做的跟国外的药一模一样，那么我们离创新就是一步之遥。么我们离创新就是一步之遥。解读：吴局长此次讲话对创新药只字未提，解读：吴局长此次讲话对创新药只字未提，难道是对难道是对2008年国家大力鼓吹创新药研发年国家大力鼓吹创新药研发的一种的一种(3)别小看仿制药。一个药做的好不好谁说别小看仿制药