血糖控制对防治糖尿病及其并发症的临床研究

1、血糖控制对防治糖尿病及其并发症的临床研究【关键词】循证医学；糖尿病；血糖控制effe cts0fb 10o d - g1u c 0 se c ontr o1 inprevent1ng d'iabetesm e 111t u sandc0m p1 icat10nsthec 11n1ca1st u d1es /zhangme19liucha0keyw 0rdsevdence-b a se d m <e (di ci n ed1abetesm e 111tus ；i)1o o d-g1 u c 0sec0nt ro 1auth ors ?疾address：d e p ar t m en

2、t0f end0crn010gy，'t :h ef1r :s ta ff11 i a te d h0sp it a10 fnanj1ngm ed1ca1uni v ersi t y ,nanj1n g2 10029ch1n a糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，其慢性并发症涉及全身大小血管，病变广泛累及心 脏、肾脏、神经等多个器官，是导致患者生活质量下降及死亡的主要原因。近十年來，随着 循证医学在糖尿病领域中的应用与发展，明确了高血糖与糖尿病慢性并发症之间的直接联 系。这些研究以无可辩驳的事实证明了有效的血糖、血压、血脂控制对糖尿病的预后有着举 足轻重的意义。在糖尿病领域，随机对照人型

3、临床研究结杲成为科学治疗糖尿病的可靠的” 金指标”。然而，糖尿病领域中仍然有许多悬而未决的问题，尤其是长期的血糖控制是否可 预防糖尿病慢性血管病变一直是临床研究的焦点，廿前正有多项前瞻性、多中心、大样本、 双盲临床试验在活跃而深入地进行着。1针对糖尿病慢性并发症的临床研究11美国糖尿病控制与并发症研究美国糖尿病控制与并发症研究(diabetes control and c o m p 1 i cations trial, dcc t)是第一个针对1型糖尿病的人型临床试验1 。 试验从19 8 1年开始，通过多中心对1 4 4 1例1型糖尿病患者进行长达1 0年的前瞻 性研究。研究比较了强化治疗

4、和常规治疗的利弊。受试者随机分组，强化治疗包括每口至少 注射3次胰岛素或使用胰岛素泵，而常规治疗每天注射胰岛索12次。d c c t结果显示, 严格控制血糖的患者糖化血红蛋白(hemoglobin ale, h b a 1 c )水平(72 %)低于对照纽(9 . 1 %)。患者发生糖尿病神经病变的儿率较常规治疗低将近 6 0 %。严格控制血糖可使微量白蛋白尿发生率下降3 9 %,大量白蛋门尿下降5 4 %。强 化胰岛素治疗可延缓患者肾脏病变、神经病变、视网膜病变等慢性并发症的发生和发展；1 9 9 2年在dcct结束后乂进行了 8年的随访，研究命名为“糖尿病干预和并发症(d i abetes

5、 int ervent ions and complications, ed i c)的流行病学研究“，其中，部分常规治疗的患者改为强化治疗。结果显示，从常规治 疗改为强化治疗的患者的血糖水平开始下降，虽然其血糖水平类似强化治疗病人，但肾脏受 益仍见于先接受强化治疗的病人。这一结杲提示，早期强化治疗t预十分重要，能够越早对 病人进行干预，保持hbal c于低水平，病人将获得越好的远期结杲。1 . 2英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究(the u k prospect ive diabetes stu d y, ukpds)是在英国进行的坟大的关于2型糖尿病的研究，目的是明确通过严格地 控

6、制血糖，能否降低2型糖尿病慢性并发症的危险2。同时，对伴有高血床的患者，观 察能否通过严格的血压控制降低慢性并发症的发生。共有51 0 2例新诊断为2型糖尿病的患者入选，在3个月的饮食治疗后，被随机分配入组，传统治疗组给予磺豚类或胰粘索, 并选择性加用二甲双弧;强化治疗组使用磺豚类或胰岛素加强治疗，超体垂者服用二甲双恥。 研究结果显示，与常规治疗组相比，强化的血糖控制可以使发生任何与糖尿病相关并发症的 危险性降低1 2%。此外，强化治疗还可以使发牛微血管并发症的危险性降低2 5%,但是 糖尿病相关死亡风险(10%)和各种原因所致的死亡风险(6 %)并无显著降低。严格控 制血床使糖尿病和关性死亡

7、率降低3 2 %,使任何与糖尿病相关的终点爭件减少2 4 %，脑 卒中的危险性减少4 4 %,微血管并发症的危险性降低3 7%,心力衰竭的危险性降低5 6 %。1 . 3 s t e n o 2研究3 s t eno 2研究比较了多因素干预强化达标治疗与常规治疗对2型糖尿病患者心血管疾 病危险因素和微量白蛋口尿的控制作用。主要终点事件为心血管疾病死亡、非致死性心肌梗 塞和卒中、血管重建术以及截肢。患者随机分组，平均年龄5 5. 1岁，平均随访7. 8年。 结果显示，强化治疗纽发生心血管疾病、肾病、视网膜病变和植物神经病变的危险性均低于 常规治疗组。针对2型糖丿亲病的多重危险因素和微量蛋白尿进行

8、长期强化治疗使各项指标达 标，可将心血管疾病和微血管疾病的危险性降低5 0%左右。14正在进行的临床研究1 . 4. 1退伍军人糖尿病事件研究(the veterans a f f a i r s d i a betes tr i a 1, vadt)4： vadt的目的是观察严格的血糖控制能否降 低老年2型糖尿病患者的心血管病死亡率。1 7 9 2例入选者，强化治疗组血hba 1 c 水平控制在6%,预计随访57年，2 0 0 8年结束。1. 4. 2控制糖尿病心血管危险因素行动(the a c t i o n t o control cardiovascular risk i n diab

9、etes trial, acc o r d ) 5 ：这是第一个大型的在对糖尿病病人加强血糖控制的同吋控制血压和血脂的研 究b的在于对比强化干预和常规干预能否降低糖尿病主要心血管事件的发生率；预计将有 1 0 0 0 0以上的参与者，于2 0 1 0年结束。accord将实施三种治疗策略，即控 制血糖：确定将血糖达到基木正常水平，是否能减少心血管爭件风险；控制血压：确定在 血糖控制到较好水平时降低血压的作用，即与目前的临床治疗(收缩压 14 0 mmll g)相比是否血床降低到止常(收缩压 12 0 mmh g )会减少心血管事件风险；控 制血脂：常规治疗组川辛伐他汀，强化治疗组川辛伐他汀加川

10、非诺贝特，以改善血脂水平。 这一部分研究还将比较降低低密度脂蛋白胆固醉和廿油三酯，同时增加高密度脂蛋白胆固醇 与仅仅降低低密度脂蛋门胆固醇的不同作用。主要终点指标为主要心血管事件的发生率。2糖尿病预防研究葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance, i g t )和空 腹葡萄糖耐量降低(impaired fasting tolerance, ift)是 正常血糖和糖尿病高血糖之间的一种代谢状态，对这一阶段进行血糖控制干预对阻止及延缓 糖尿病的进程有何影响是人们关注的又一热点。口2 0世纪8 0年代起，针对i gt的发 生发展，研究者设计进行了多项临床研究，其中数项按循

11、证医学原则进行的规模较大的临床 研究已获得初步结果，一些药物已初步显示出其在预防糖尿病及心血管并发症中的价值。2. 1生活方式t预的临床研究2. 1. 1中国人庆研究6：此研究的主要|的是对糖耐量降低人群进行合理的饮食、 运动及合理饮食加运动等干预措施，观察其对预防糖丿求病发生的作用。入组i g t患者共5 7 7例、3 5个医疗中心，按中心随机划分为对照组、单纯饮食治疗组、单纯运动治疗组及 饮食加运动治疗纟ii。观察时间为19 8 6 1 9 9 2年，随访6年。施行严格的饮食、运动 控制，每2年复查口服葡萄糖耐量试验。6年后，对照组糖尿病年发病率为1 5 . 7%,单 纯饮食治疗组、单纯运

12、动组及饮食加运动组的糖尿病年发病率分别为10. 0%、 8. 3% 和96 %。经统计学分析，饮食、运动等干预措施使发生糖尿病的危险下降了 3 3%4 7%,差异具有统计学意义。人庆研究在世界上首次以较人样木、随访6年证明了合理的饮 食、运动可以减少糖尿病的发病率。2. 1. 2 芬兰糖尿病预防研究(the finnish diabetes p r e v e n t i o n study, dps)7：dps为多中心、随机、对照试验，共入选5 2 2例患者，平均随访3年。强化生活方式的干预要求体重下降至少5 %,总热量降低的同吋 强调脂肪摄入要少于总热量的3 0 %，饱和脂肪酸要少于总热量

13、的1 0 %,每10 0 0 kc a 1食物至少要有1 5 g纤维素，每天运动吋间要多于3 0 m i n。经过3年生活方式 的强化干预，糖尿病发牛的危险下降达5 8% (p < 0 . 0 0 1 )o2. 1. 3 美国糖尿病预防计划(the u s diabetes prevent ion program, dpp)8： dpp是美国由2 7个中心针对3 2 3 4例i gt个 体进行的随机、对照研究。单纯强化生活方式改变组，体重下降达7 %的约有5 0%,体力 活动每周至少1 5 0 m i n者达7 4%,平均为每周2 2 4 min。结果与对照组比较, 生活方式干预组发生糖

14、丿求病的危险下降了 5 8 %。上述三项前瞻性研究均对己存在糖耐量异常的人群进行合理生活方式干预，得出了相近的结 果，发生糖尿病的危险均下降了 5 0 %左右，表明强化的生活方式干预可以有效地预防糖尿 病的发生。2 . 2药物干预的临床研究2 . 2 . 1 d p p： d p p是一项多中心、随机化、对照、igt干预试验，3 2 3 4 例患者入选，强化牛活方式改变组10 7 9例，二甲双弧组10 7 3例(8 5 0 mg,每天2次)，安慰剂对照组1 0 8 2例。研究结果显示，二甲双呱治疗3年后，2型糖尿病 的发生率降低3 1 %。而生活方式干预组发生糖尿病的危险下降了 5 8 %,作

15、用强于二甲双 弧治疗组。2.2.2阿卡波糖预防非胰岛素依赖性糖尿病研究(the study t o p r e v ent noni nsul in d e p e ndent diabetes, stop ni ddm)9： stop-n i d dm为一项用&alpha; 葡萄糖昔酶抑制剂阿卡波糖进行的i gt干预试验，共纳入1 4 2 9例i gt患者，随访3年。研究噩示，糖尿病3年累计发 病率，阿卡波糖组为3 2.8%,明显低于安慰剂组的4 1.8%,发生糖尿病的危险度绝 对值降低9%,相对危险度降低3 3 %。值得重视的是，stop-niddm后续分析还 发现，阿卡波糖干预组

16、3年后不但糖尿病发病的危险下降，同时髙血压和心肌極塞发病的危 险也分别下降了3 4 %和9 1 %。这提示在i gt阶段进行血糖干预有助于减少心血管疾 病。2. 2. 3曲格列酮预防糖尿病的研究(the trogl i tazone i n the prevent ion o f diabetes m e 1 litus s tudy,trip 0 d) 1 0 ： trip 0 d是一项用曲格列酮进行的i g t干预试验，共入选2 6 6例有 妊娠糖尿病史的妇女，随机接受曲格列酮或安慰剂治疗。在平均随访3 0个月z后，服用曲 格列酮的妇女进展为糖尿病的危险性降低5 6 %。t r i p o

17、 d试验证实，格列酮类药物在 预防糖尿病发生上有良好效杲。由于曲格列酮的毒性作用，tr i pod的后续研究毗格列 酮预防糖丿亲病的研究(p i o g i i t a z o ne i n the prevent ion o f diabetes, p i p 0 d ),改川毗格列酮干预治疗。研究入选了 1 1 7例原先 参加tr i pod研究的女性个体。入选对彖中，4 6例原先在曲格列酮治疗组，5 6例在 安慰剂治疗组，使用毗格列酮后，两组患者血糖和胰岛素水平都有显著降低。说明毗格列酮 同样具有预防和治疗糖尿病的效应，从而进一步证明了此类药物在糖尿病预防屮的作川和意 义。2. 2. 4

18、奥利司他对肥胖受试者的糖尿病预防作用(xenical i n t h e p r eve ntion o f diabetes i n obese subjects, x e n dos)： 1 1 ： xendo s系一项为期4年的双盲安慰剂对照临床研究，是迄今为止对 减肥药所进行的规模最大、历时最久的临床研究。研究共纳入3 3 0 4例体重指数(b o d y mass i n d e x , b m i )&ge;3 0的肥胖症患者，其中6 6 1例为i g t患者, 其余纳入者糖耐量正常。治疗组患者服用了4年奥利司他，同吋改变生活方式；对照组仅改 变生活方式。研究发现，与仅改变

19、生活方式相比，服用奥利司他减肥可使患者2型糖尿病的 发病危险减少3 7%。对于糖耐量降低的患者，可减少5 2 %的患病危险。与仅改变生活方 式相比，奥利司他明显显示出长期减吧和减少心血管病危险因素(如高血压、高血脂)的效 果。该项研究还证实，奥利司他具有长期的安全性。xendo s研究结果首次证实了接受 减肥药治疗可以预防或延缓2型糖尿病的发生。有意义的是，在一些非糖尿病干预措施的临床试验中也发现了一些非降糖药物对糖尿病预防 的有益效果，如血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张索ii受体拈抗剂具有降低心血管事件及 2型糖尿病发生率的双重作川1 1 , 12。但是，由于上述两项研究屮糖尿病的发生仅 作

20、为次要终点，这些试验没有用來评估糖尿病的进展，故其严谨性受到质疑。23正在进行的主要针对糖尿病预防的临床研究2 . 3 . 1雷米普利和罗格列酮减少糖尿病事件评估研究(the d i a b e tes r e d u c t i o na ssessmenl with ramipril and r o s i g 1 i i a z o n e study, dre am) 12： dre am试验是正在进行的较 大规模的i g t药物干预研究。5 2 6 9例i g t或i f t患者入选，干预药物为雷米普 利和罗格列酮。1=1前，噬哇烷二酮类药物对2型糖尿病患者心血管病变的长期影响还没有

21、定 论，这一大规模研究将为能否通过改善胰岛素敬感性和降低餐后血糖减少i g t人群心血管 病发生的危险提供答案。2. 3. 2那格列奈和纟颉沙坦干预糖耐量异常事件研究(the n a t e g 1 i n i d e and vai sartan i n i m p a i red glucose t o 1 era nc e outcomes research, navigator) 1 3： n a v i ga t 0 r为一项国际多中心采用那格列奈和缄沙坦干预糖耐量异常患者并观察夯物対糖尿病 和心血管事件发生率影响的研究。试验筛选了 7 5 0 0名匍萄糖耐量降低的患者作为受试 者，

22、分析了那格尼奈、缠沙坦以及两者共同对糖尿病病情的进展和心血管疾病发病率的影响, 平均随访时间为5年，试验预期2 0 0 7年结束。2 . 3 . 3甘精胰岛素干预改善预后的研究(the out come r e d u c tio n with a n initial g 1 a r g i n e intervention, 0 r i g i n) l 1 4 ： 0 r i g i n研究采川甘精胰岛索干预空腹血糖异常、葡萄糖耐量降低 或者早期糖尿病患者，并观察胰岛索替代治疗对心血管事件发生率的影响。研究从2 0 0 3 年开始，预计随访35年，最后的研究结果将在2 0 0 8年公布。3

23、针对2型糖尿病心血管病变的大型临床研究糖尿病是动脉硕化的主要危险因索，糖尿病患者冠心病发病率较高，伴有内皮功能障碍、高 凝状态，并常有糖代谢异常、胰岛索抵抗、脂代谢紊乱等代谢异常综合征。心血管病是糖尿 病患者的主要死亡因素。目前，一部分临床医学研究正寻求新的安全有效的药物，川于预防 2型糖尿病心血管病变的发生。而另外一部分人型临床试验研究是评价己有的措施对糖尿病 前期患者进展为糖尿病及其心血管并发症的影响。止在进行的主要大规模的临床研究如下。3. 1糖尿病事件进展研究糖尿病事件进展研究(a diabetes outcome progress ion tr i a 1 , adopt)是一项随机

24、、安慰剂对照、双盲试验，目的是评价罗格列酮单药治 疗对疾病进展、&bem；细胞功能及早期2型糖尿病人血管并发症危险因素的影响】15。4 3 5 6例新诊断的糖尿病患者入选，3 6 0 0例2型糖尿病患者未用药。患者被随机分 到罗格列酮、格列本脓和二甲双呱组，随访46年，计划在2 0 0 6年完成。3. 2罗格列酮对糖尿病患者心脏预后和血糖调节的评价罗格列酮对糖尿病患者心脏预后和血糖调节的评价(the ros igl i tazone evaluated for cardiac outcomes a n r e g u 1 a t i o n o f g 1 y c e m i a i

25、n diabetes, record)的目的是评价罗 格列酮联合二甲双呱或磺腺类药物治疗是否优于二甲双呱联合磺腺类治疗对2型糖尿病心 血管疾病的影响16。共纳入3 9 6 6名受试者，研究观察6年，计划2 0 0 9年结束。 3. 3匹格列酮对心血管事件的评价匹格列酮对心血管事件的评价(the prospective piogl i tazon e cl i n i c a 1 trial in macrovascular event s , p ro a c t i v e )的研究口的是了解2型糖尿病患者在常规降糖、降脂、降压治疗基础上, 合用匹格列酮是否能够降低2型糖尿病患者的心血管事件的发生，预计4年完成17。 在这项随机、交叉、安慰剂对照、双盲试验中，5 2 3 8例具有心血管危险的2型糖尿病 患者入选，6 0. 9%6 1. 5 %接受二甲戏脈和磺麻类药物治疗，3 3 . 6 %同时合 并使用胰岛素治疗。