杨水祥教授谈从降脂到抗炎他汀22年历程新启示

1、从降脂到抗炎：他汀22年历程新启示关键词：他汀急性冠脉综合征(acs)高血压动脉粥样硬化心肌梗塞杨水祥冠心病编者按：强化降脂，关注抗炎，是他汀时代的新视点。无论冠心病人的血脂水平如何，都应该进行降脂治 疗；即使血脂正常的''正常人群也可能需耍进行降脂治疗。我们期待着新的循证医学资料和新指南的血世。 无论怎样，我们相信现在可能己经开始了他汀抗炎和一级预防的一个新起点。虽然主流观点认为，他汀的临床获益主要得益于ldl-c水平降低。但他汀降脂以外的作用越来越受到重视, 特别是他汀抗炎作用的循证资料已成为人们关注的新视点。c反应蛋白(crp)是独立于血脂，还是二者相关？是冠心病的原因还

2、是结果，是标志物还是靶点？成为他 汀治疗所而临的新挑战。jupiter研究提示，对以hscrp为代表的炎症反应进行早期干预取得了一级预防的临床显著获益；ldl-c 维持水平要比现行标准低得多。因此，冠心病及血脂异常防治指南可能需耍重新修改。crp未來在临床实 践中的系统化、规范化应用可能需要更多的关注。动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂质作用可能根本不可分割，所以我们设想，他汀获益的降脂和抗炎作 用也可能不可分割。人们可能首先强调了降脂作用，而后才逐渐认识到了抗炎作用。从降脂到抗炎，本文 综述了这方面的进展。他汀降脂的循证之路从20世纪50年代初jesse huff教授开始胆固醇生物合成，到19

3、86年第一个随机欢肓、安慰剂对照多中 心临床研究完成，发现洛伐他汀治疗组总胆固醇和ldl-c水平分别下降32%和39%,历时35年的研发， 孕育了"他汀"这个神奇的药物。1987年9月1日，美国fda批准全球首个他汀类药物洛伐他汀上市，从此开始了降脂的他汀时代，至今 已经22年的历程了。1994年，4 s研究开始了他汀严谨而漫长的''循证之路"。随后care、lipid、woscops. afcaps/texcaps 等研究，奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的地位。2000 年以后，miracl, hps、prosper. allhat-lla.

4、ascot-lla、cards 等研究证实，急性冠脉综合 征(acs)、高血圧、糖尿病患者、老年人等应用他汀均可获益；2004以后，prove it. atoz、tnt、ideal 等研究提示，''强化降脂"能进一步减少高危患者的复合终点事件；asteroid. reversal等研究提示，他 汀可稳定和逆转粥样斑块；2006年sparcl研究证实了他汀在脑血管病二级预防中的作用；2008年 jupiter研究、显示，早期干预hscrp为代表的炎症因素取得了一级预防的显著临床获益。未能预期获益之研究 在2007年radiance i、radiance ii以及illu

5、strate三项研究结果农明，胆固醇酯转换蛋白(cetp) 抑制剂torcetrapib虽然能显著升高高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)水平，进一步降低ldl-c水平，但并未 能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。2007年corona研究显示，瑞苏伐他汀10mg虽能使ldl-c卜降44%,但未能减少收缩性心力衰竭患者 的复合终点事件和全因死亡率，但可能由于减少缺血相关事件降低了再住院率(p<0.001)o2008年gissi-hf研究同样显示了降脂治疗对心力衰竭患者治疗的阴性结果。2008年search研究，即进一步降低胆固醇和同型半胱氨酸的研究，12064例既往有心肌梗

6、死的患者，辛 伐他汀80mg/d较20mg/d组进一步降低了 ldl-c 14%,但终点事件和全因死亡率无显著差界。进一步降 低同型半胱氨酸，终点事件也无差异。在2008年enhance研究显示，虽然联合应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布与辛伐他汀可以显著降低ldl-c 的水平，却未能延缓动脉粥样彼化斑块的进展；seas (simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis)研 究旨在评估无症状性主动脉狭窄患者应用依折麦布/辛伐他汀(vytorin) 10/40 mg/d强化降脂可否改善其 心血管预后，但与安慰剂组相比，联合降脂治疗并未降低主要心血管复合终点事件

7、的发生率。降脂与抗炎，获益新视点虽然主流观点认为，他汀的临床益处主要得益于ldl-c水平的降低。但他汀降脂以外的作用越来越受到重 视，如改善内皮功能、抑制血管炎症、稳定和逆转动脉斑块体积、降低c反应蛋白、减少血栓形成、改善 总体血管功能，恢复心室口律功能等。这些降脂以外的作用是否主耍与他汀的抗炎作用相关，循证资料成 为人们关注的焦点。特别是jupiter研究显示，17, 802例血脂不高，但hscrp增高的正常人群受试者，平均随访1.9年后， 瑞舒伐他汀使ldl-c和hscrp分别降低50%和37%,使心血管事件风险减少44%。jupiter研究对于现 冇降脂药物的作用，对心血管危险评估的策略

8、提出了挑战。是否应当根据jupiter研究的结果扩大他汀类 药物的适应症？以及在临床中如何应用crp测定？成为人们关注的焦点。nissen i専上认为，在降低ldl 水平的同时进行抗炎治疗是治疗成功的原因之一。他汀抗炎的循证依据人型临床试验表明，他汀使高危人群的临床获益与基线ldl水平无关。hps研究中，有超过一半的受试者ldl水平不高，但所有ldl水平组的患者均可获益。ascot-l3证实，高血压组血脂水平中等的高危人群中，阿托伐他汀组临床事件显著减少，获益可能源于 他汀降脂以外的效应。prince研究结果表明：一级预防队列中试验组与对照组相比可减少crp中位数水平达16.9%(p<0

9、.001)o 英基线ldl-c水平与crp水平无关，再次展示了他汀类独立于降脂的抗炎效应。miracle试验显示，在ldl-c'p位数vl25mg/dl的患者，治疗16周后与安慰剂组相比，阿托伐他汀显著 降低crp达34% (pv0.0001),血清淀粉样蛋白a (saa)达13% (p=0.0006, il-6没有显著性差异)， 提示crp可作为炎症消退的标志物。care试验衣明，经过5年治疗后，普伐他汀组crp中位数水平比安慰剂组低21.6% （p=0.007）,这种改 变与ldl-c降低水平无关。一级预防研究afcaps/texas caps试验表明，他汀类药物町以冇效预防高cr

10、p人群的急性冠脉事件，无 论患者的ldl-c水平，总胆固醇/hdl比值如何。woscops的亚组研究表明，他汀类药物带來的临床益处部分源于降低ldl,而他汀类药物抗炎作用的机 制，似乎决定了他汀类药物降低临床主要终点所带来的益处，但尚需要进一步研究证实。tnt亚组分析也阐明，降脂、抗炎及二者相互作用带來了临床益处。jupiter研究不再赘述。因此，以上研究显示，他汀类药物可有效减轻全身性和血管的炎症反应。crp的价值何在crp是独立于血脂，还是二者相关？是冠心病的原因还是结果，是指标还是靶点？这是他汀治疗而临的新 挑战。内科医师健康研究（phs）和女性健康研究（whs）的数据表明，hs-crp

11、的价值明显高于传统冠心病危险 因素生化指标如：总胆固醇（tc）, hdl-c, ldl-c或lp （a）, apo al, apo b及同型半胱氨酸。对传统 危险因素（肥胖、高血压、糖尿病、家族史）的多变量分析显示，仅hs-crp和tc/hdlc具有独立的预测 价值，其它的炎症指标弱于hs-crpo新近采川年龄和吸烟配对研究发现，女性血清基线crp增高者，3年后心血管事件发生率较crp正常者増 加5倍，心肌梗塞和中风的危险性则増加7倍。一项健康男性研究中发现，crp水平最高的1/4人群比最低的1/4人群发生mi危险高3倍，发生缺血性 卒中危险性高2倍。提示crp可预测其发生第一次mi及缺血性卒

12、中的危险性，且独立于其他危险因索， 如吸烟、体重指数（bmi）、血压、高密度脂蛋白胆固醇（hdl-c）.甘油三酯（tg）、脂蛋白a、组织型凝 血酶原激活物（卜pa）抗原、d-二聚体、纤维蛋白原及同型半胱氨酸等。crp被认为是一种心血管危险因子。crp在全而判断心血管事件方而起到重要作用。acs早期血运重建后, crp增加是近期和长期预后的独立预测因了。较高水平的c反应蛋白与心血管疾病危险增加相关，但经其 他危险因素校正后该相关性预测发病的能力大大减弱。对于c反应蛋白比冠心病常规标志物新増价值的临床意义到底有多人，尚存争议。c反应蛋白是作为冠心 病的-种标，忐物、-种致病因素或与冠心病转归相关的

13、因素？首先让我们看一下炎症与冠心病的研究资料。炎症、as与冠心病的发生发展炎症被认为是人类动脉粥样硕化（as）形成的潜在机制，炎症在动脉粥样哽化全过稈中均起到重要作用。 crp与氧化低密度脂蛋白（oxldl）和巨噬细胞共同存在于动脉粥样斑块之中，促进粥样硬化形成，并直 接诱导动脉粥样硬化的发展。crp显著增加巨噬细胞oxldl的摄取，增加巨噬细胞mmp-9活性。巨噬细 胞oxldl的摄取冇助于泡沫细胞形成，mmp释放增加斑块不稳定性。在粥样斑块内，crp和终末补体复 合物一并存在。crp还通过结合clq和h因子激活经典的补体活化途径。crp也通过单核细胞引起组织因 子表达。这可能是促成acs发

14、病的重要机制之一。血浆crp水平是急性冠脉综合症的独立预测因子。在acs症状出现的最初72 h, sicam-1.可溶性p选 择素和svcam-1持续增加，并表明svcam-1浓度増加与不良预后冇关。souza jr等认为斑块不稳定的患 者炎症反应更强。crp±调mmpjmrna农达促进基质降解从而增加斑块不稳定性。在进展期斑块，crp 和mmp-10定位于内皮层和富巨噬细胞区域。crp相关的mmp活化可能提供了炎症和斑块易损性的关联。crp和代谢综合征(mets)都是新发心血管事件的独立预测因子。伴发糖尿病的acs患者crp水平高于 其他患者。crp反映出的炎症活动似乎在糖尿病患者

15、更加强烈。rutter等发现crp水平升高与胰岛素抵抗 及mets相关，尤其在女性。devavaj等指出，mets与对照组比较具有较高hscrp水平和较低的总脂连素 水平。mahadik等研究了亚洲印第安人crp与脇岛索抵抗和脂肪细胞因子的关系，发现三者密切关联。crp已被认为是一种心血管危险因子。crp在全面判断心血管事件方面起到逼要作用。acs早期血运巫建 后,crp增加是近期和长期侦后的独立预测因子。炎症与脂质过氧化和脂代谢紊乱近儿十年來形成的脂质过氧化学说，比较更合理的将脂质、炎症同动脉粥样硕化联系了起來。目前认为， 低密度脂蛋白(ldl)侵入血筲内膜后进行氧化修饰，经过修饰的脂质诱导

16、巨噬细胞和血筲壁细胞中粘附 分子、化学因子和炎症前因子，以及其他一些炎症调节因子的分泌，促进炎症反应发生。亦有证据表明 3-vldl颗粒也可以激活内皮细胞的致炎功能。糖尿病可引发一些大分子的糖基化修饰，并通过添加前聚糖末端(age)到表面受体如rage (age受体) 上，使血管内皮细胞中炎症前细胞因子如纤溶酶原激活物抑制因子(pai-l)、crp含戢増加，并启动一 些新的炎症反应路径等促进炎症反应发生。crp在体内通过pkc、erk和jnk磷酸化，刺激nadph氧化酶诱导氧化应激，并通过上调pkc、p38mapk、 jnk、ros和nf kappa-b诱导组织因子促进凝血活性，只冇通过阻断f

17、cy受体、cd32和cd64才使这些 作用消失。这进一步提供了 crp参与动脉粥样硬化的证据。il1b可调节crp基因表达，il1b遗传变异性参与crp水平调节，口受肥胖影响。crp1059g/c基因变异 性与冠心病显著相关(or = 0.50；95% ci = 0.27,0.94； p = 0.032)。提示动脉粥样硬化是一种由不同遗传和环境因子导致的炎症性疾病。他汀类药物的抗炎作用他汀类药物的抗炎机制包括：降低血清crp,影响白细胞的粘附性，降低黏附因了和细胞因了水平，降低 il-6水平，显著下调体内mmps的表达，并通过降低巨噬细胞的活性稳定斑块，降低斑块中t淋巴细胞的 活性，干扰tnf

18、cj的转录途径，并下调其在斑块中的含戢。他汀类还可改善内皮功能，改善enos表达的 稳定性，清除氧自由基，以及抗血栓等作用。研究发现，他汀类药物能增加血管壁的纤溶活性，能降低正 常人凝血活性，可能与降低单核细胞组织因子的表达有关。他汀类药物能降低许多炎症因子的表达，如saa、 基质金属蛋白酶(mmps)、白细胞介素(il)等。这方血的基础研究很多，这些观察进一步说明，在体外 实验中，他汀不依赖于降脂途径抗炎作用的存在。在高胆固醇鼠模型上，氟伐他汀明显降低leca对血小板激活因子和白三烯b4的反应，此作用独立于降脂 作用。辛伐他汀可降低高胆固醇患者循环单核细胞粘附分了的表达，使白细胞向炎症区域浸

19、润减少，减轻 组织损伤.pruefer和romano等发现，他汀类药物能降低p选择素水平，使内皮细胞粘附分子和白细胞 粘附分子下调bellosta等发现，氟伐他汀可明显抑制体外培养的巨噬细胞mmp-9的活性，并呈剂量依赖性。也有研究发 现氛伐他汀和辛伐他汀在培养的人平滑肌细胞匕 能明显抑制血管紧张索ii (angll )诱导的il6分泌， 同时，氟伐他汀和辛伐他汀在人类脐静脉内皮屮能降低il-6和il-1p的产物。人量研究己经证实，他汀类药物对炎症的过程有多种抑制作用，而且这种抗炎作用并不依赖于血脂的调节。 有人把它作为对付心血管疾病有效的抗炎药物，甚至称之为心血管界新的阿司匹林。从经验到指南

20、：他汀治疗的新目标循证医学资料的不断出现，使我们跨过了从经验到指南的鸿沟。现在的临床实践更多地关注循证资料的结 果，和不断地寻找新的治疗靶点及冃标。以往的指南基于过去的循证医学资料，曾对临床实践发挥着极大的指导作用。如2001和2004年的ncep atp iii, 2006年aha/acc冠心病和其他动脉粥样硬化性血筲病二级预防指南，2006年aha/asa缺血性 卒中-级预防指南、缺血性卒中或tia卒中预防指南，以及2007年中国成人血脂异常防治指南等，虽然 积极推荐强化降脂治疗，但还没有将crp作为动脉粥样硬化性疾病的重要干预靶点。根据jupiter研究结果，ldl-c维持水平比现行标准

21、低得多。collins说，''我们所冇人的胆固醇水平应该维 持在lmmol儿左右。"因此，冠心病及血脂异常防治指南可能需要重新修改。crp未來在临床实践中的系 统化、规范化应用可能需要更多的关注。所以，我们不仅需要将血脂降得更低，而且需要将炎症水平控制 得更好，特別是crp水平需要进一步降低，特别是可能需要对''正常人群"的血脂和crp,进行必要的t-预。 但这还需要大量的循证原学资料的支持。综上所述，现冇研究提示，血消crp水平与chd的发生冇关，h在预测chd患者的预后等方血具冇一定 价值。血淸crp主要受炎症影响，且血液浓度-般相对稳定

22、(除外感染和损伤的情况)，具有敏感、经济、 易行等优点，不少学者建议将crp测定作为心血管疾病的检测项h之一。tein博士指出，推测我们会越 来越多的测定crp.从治疗到预防，他汀开创了新时代jupiter研究最主要的结论是，那些看似正常实则存在心脏病风险的人群也可以通过他汀获得极大的益处。 因此，可以说，jupiter研究是他汀开展一级预防的里程碑式的研究。从此，很可能开创了他汀一级预防 的新时代。jupiter研究也使人们对他汀抗炎作用的认识上升到了新的高度。但目前还不适宜捉倡在普通 人群中普遍使用他汀类药物。还需要大戢的循证医学的资料，包括ldl-c和hscrp水平均正常的人群的研 究资

23、料。总之，强化降脂，关注抗炎，是他汀时代的新视点。无论冠心病人的血脂水平如何，都应该进行降脂治疗; 即使血脂正常的''正常人群也可能需耍进行降脂治疗。我们期待着新的循证医学资料和新指南的面世。无 论怎样，我们相信现在可能己经开始了他汀抗炎和-级预防的一个新起点。综上所述，他汀22年的临床利循证历程，用其大量雄辩的循证资料揭示，他汀临床获益的根基在于对动脉 粥样硕化斑块的稳定和逆转作用。对斑块的稳定作用，训能更多地消除易损斑块，使急性冠脉综合症患者 获益；对斑块的逆转消退作用，可能更多地使稳定性心绞痛患者和无症状的''正常人群获益，二者均可降 低复合终点事件和全因

24、死亡率等。这可能就是无论二级预防还是一级预防均有效的原因。稳定斑块和逆转 斑块的机制可能不仅在于他汀的降脂作用，也在于他汀的抗炎作用。动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂 质作用可能根本不可分割，所以我们设想，他汀获益的降脂和抗炎作用也不可分割。稳定斑块可能更多地 在于抗炎作用，而逆转斑块史多地在于降脂作用。人们训能首先强调了降脂作用，而后才逐渐认识到了抗 炎作用。其实可能二者不可偏废。他汀未获益的临床试验可能与降脂幅度小、他汀的抗炎作用被干扰或超 出了他汀影响粥样斑块作用的范围等。相信随着他汀抗炎时代的来临，他汀-级预防的新时代也必将来临。他汀改善内皮功能作用的研究进展研究表明，降脂药物他汀在心

25、血管疾病治疗中具冇巫要的非降脂作用：改善内皮功能；减轻炎症；抗氧化 作用；恢复受损的内皮抗凝特性；抑制器官晚期排斥反应等1。目前对他汀的非降脂作用进行了细致而广 泛的研究。本文力图在他汀对内皮功能的作用方而作一详尽的综述。1. 内皮功能生理功能及在动脉粥样碘化中的病理改变内皮分泌或表达一些活性物质调节血管舒缩状态；影响机体凝血及纤溶过程；介导免疫及炎症发生。病理 因素刺激下，内皮作出适应性特性改变，持续过度的改变即为内皮功能紊乱具体表现为： 分泌功能紊乱, 如no缺乏、氧口由基及et-1生成过多；选择素、粘附分子(icam-1、vcam-1)表达坍强；内皮 抗凝特性改变改变。内皮功能紊乱是as

26、形成的小枢性启动环节，协同其他病理机制参与as病变发生和发。2. 他汀改善内皮功能的作用及机制2. 1改善内皮介导的血管舒张高脂血症导致内皮源性.血管舒张功能(edr)减退。经pet证实，他汀降脂治疗可改善冠心病患者静息及 潘心丁药物负荷试验后心肌缺血程度及缺血血积；短时间停药后心肌缺血再度加重，说明他汀改善血管舒 张功能参与了这一变化2。合并脂质紊乱的轻度高血压患者在接受普伐他汀治疗后，出现血压降低，冷加 压反射迟钝及血液et-1水平降低3,说明他汀保护内皮的作用有助于高血压的控制。血脂降低并不能解释他汀改善内皮功能的作用。给子whhl家兔普伐他汀4-6天，在血脂尚无明显改变前, 可观察到e

27、dr改善，而且动脉壁丙二醛及胆固醇含量减少4。他汀改善edr与no利用度提高冇关。洛伐他汀改善edr的成分仅对nos抑制剂敏感；但对高浓度kci 耐受5,提示内皮源超极化因子(edhf)不参与他汀该作用。他汀治疗显著减少野生型小鼠脑卒中缺血面积，此保护效应在enos基因缺乏小鼠上缺如，提示他汀通过 专一上调enos表达或活性治疗脑缺血性疾病的可能性6。然而，在生理条件下，洛伐他汀并未对大脑血 流调节机制产生影响刀。硏究表明，他汀仅通过基因转录后机制上调l-arg/no途径：增加mrna稳定性和蛋白合成、增加酶活性和减少no灭活8, 9., ®如：他汀可对抗0x-ldl促enos mr

28、na降解作用8。他汀増加enos解衣达是通过抑制mvt及其衍生物ggpp,从而阻断小g蛋白rho gg修饰化和膜gtp结合活性所致10：而fl,他汀 通过同样途径减少et-l生成10o氟伐他汀增加体外培养ecs前列环素生成，减少其et表达11,这可能与他汀改善edr作用有关。辛伐他汀减弱na+ca+交换抑制剂哇巴因对shr主动脉坏的收缩作用12；他汀尚可抑制angll以及血管加圧索刺激下smc胞内ca+增高，保护细胞受损，抑制平滑肌细胞增殖13,14。可见，他汀影响细胞内ca+动力学参与了 edr改善。局部angll作用-t vsmc影响着血管舒缩。随着as进展内皮ace表达増强，而r内膜、中

29、膜相继出现异 常ace表达15,我们研究表明，他汀抑制了 no缺乏性高血压人鼠主动脉ace活性（未发衣）。这是否 参与了他汀改善edr的作用尚需进一步研究。2. 2减少内皮介导的炎症反应as病变是一个炎症性疾病，血管炎症活动加重as斑块不稳定性。而功能受损的内皮异常表达粘附分子和趋化因子，重要地参与炎症发生和发展。高脂饮食促进肠系膜微循环内皮p选择素、icam1和vcam-1表达以及白细胞与内皮间柑互作用16, 而西立伐他汀降脂后减少whhl家兔as斑块形成17。阿托伐他汀抑制内皮损伤和高脂饮食家兔内膜增 厚及巨噬细胞浸润18o他汀抗炎作用并不依赖与降脂作用。西立伐他汀通过抑制rho gtpa

30、se环节抑制脂多糖诱导体外培养ecsicam-1表达19。静脉给予大鼠l-name或凝血酶可导致内皮p-选择素表达和肠系膜微血管白细胞粘附、滚动及渗入；辛伐他汀预处理抑制了上述变化20。mcp-1基因敲除动物难以诱发as形成。他汀抑制炎症浸润可能与抑制细胞趋化因子mcp-1表达有关。多 种他汀可抑制il-邛、脂多糖刺激及衣原体感染后ecs和巨噬细胞mcp-1表达21,22；在体内，他汀在降脂或不降脂的惜况下，均减少动物血管壁mcp1表达，抑制白细胞浸润18, ?o器官移植后慢性排斥反应实质上是移植血管病变。移植血管ecs在排斥反应发生具多重身份：提呈抗原； 接受主体病理因子刺激，增强炎症反应；

31、排斥损伤的主耍靶器官。移植器官的血管ecs iii现mhc1抗原表 达、p选择素、icam-1及vcam-1表达増加23o小鼠心脏移植早期，单抗阻断lfa-1和icam-1可抑制 冠脉内膜增厚24。他汀是唯一有效抑制器官移植后慢性排斥反应发牛的药物25,其作用可能与降脂和 协同免疫抑制有关。研究是否与抑制粘附分了、趋化因了等的表达有关对于器官移植血管病变的治疗有重 要意义。2. 3恢复内皮受损的抗凝及纤溶特性组织因子的表达、血小板聚集程度、血浆纤维蛋白原水平、纤溶活性常是冠心病危险性的预测指标。tf因子表达是斑块表而或斑块中血栓形成的关键机制。脂溶的辛伐他汀、氟伐他汀抑制人类单核细胞源tf因了

32、的表达，从而可能抑制血管损伤时外源性凝血途径激活26o高凝状态是诱发器官移植后血管疾病发生的又一途径。大鼠异体心脏移植后冠脉壁tf表达异常增强，以ecs明显27o辛伐他汀抑制大鼠异体心脏移植后外周循环单核细胞tf表达，降低血液高凝状态，并提高心脏移植后存活率28；同期transplantation评论认为激活的ecs是tf的主要来源，外周单核细胞tf可能不是高凝状态的主要因素29o所以，我们似乎可以认为他汀抗凝作用与其保护内皮功能有关。纤溶活性取决于纤溶酶原激活物和激物抑制剂之间的平衡。三年内有心肌梗塞的年轻患者冠脉再狭窄发生率与pai-1 ifll浆水平呈正相关。然而多种他汀对pai-1水平

33、影响不一30o辛伐他汀抑制pdgf或tgf-p刺激ecs和vsmcs pai-1抗原表达，增强卜pa表达31。普伐他汀对纤溶凝血机制作用较为明确，减少血小板血栓形成，延长凝血时间，减少血液纤维蛋白原浓度等30,其抗凝和增强纤溶活性的作用与降低pai-1水平、增高tpa表达有关，而口该作用与降低ldl程度无相关性32。他汀对体内凝血、纤溶的作用及其在临床上的意义尚需临床试验的进一步验证。他汀多效性与研究展望胆固醇合成中间产物甲拜戊酸及其下游产物类异戊二烯等广泛地调节细胞内信号传导、细胞生长以及呼吸 链功能。十五碳haem a和辅酶q是参与细胞内呼吸的重要分子，长惦醇是糖蛋白合成的必需分子30。

34、一些细胞内功能蛋白的酯化影响希蛋白疏水性及其和膜性结构的亲和力，从而影响细胞信号转导，由十五 碳gg-pp及十一碳法呢酯焦磷酸所致的异戊二烯化是重耍的一种酯化方式之一 33。他汀抑制这些中间产物生成是其作用广泛的主要原因。以冠心病或其他as疾病危险因素来衡量是否应用 他汀类药物的來治疗这一点己成为共识。一项健康调查表明27%的高血压患者需要他汀治疗作为冠心病的 一、二级预防34c我们一项研究表明，他汀在不降压和影响血脂情况下，明显减轻no缺乏性高血圧大 鼠主动脉巫构。可见，在高血压领域，他汀的应用性可能亦需得到进一步的重视。瑞士和徳国心肌梗塞患 者的注册资料显示，他汀早期应用可明显减少一年期死

35、亡率；几项观察他汀在急性冠脉综合症中的应用对 心肌缺血的人型临床研究正在进行之中。基础研究表明，他汀尚具有抗癌、抗骨质疏松症等作用。他汀通过t-预细胞内功能蛋白、影响信号传导和调节细胞生长而发挥其多种作用，这样的作用模式令人感兴趣。进一步研究他汀类药物对心血管疾病治疗的以及他汀调节细胞功能机理的研究对于未来心血管疾病的控制和共他疾病如癌症的治疗具冇相当重大的惫义。refere nee:1. davignon j, laaksonen r. low-density lipoproteinindependent effects of statins. curr opin lipidol1999 ;

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