柳叶刀综述- 多发性骨髓瘤

1、柳叶刀综述：多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统常见的恶性肿瘤，德国 Röllig 教授最近将 MM 的流行病学、发病机制及疾病诊疗进行综述，于 2014 年 12 月 23 日在线发表于 The Lancet 杂志上。MM 是一种肿瘤性疾病，以骨髓中克隆性浆细胞增殖、血清和尿液中可检测出其分泌的单克隆免疫球蛋白为主要特点。随着对骨髓微环境中肿瘤性浆细胞及骨髓龛位关系，及其在疾病进展及治疗耐药中的作用的认识进一步加深，可更好的研究新的治疗药物，以达到与细胞

2、抑制治疗起协调作用。随着自体干细胞移植技术及支持治疗的改善，在过去的几年时间里，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新药的使用，已经大大地提高了患者的反应率及生存率。目前临床研究多集中在治疗疗效及生活质量之间的平衡、最佳的治疗顺序、通过多种治疗方式达到长期缓解抑或治愈的问题、高危冒烟骨髓瘤的抢先治疗以及维持治疗所起到的作用。随着目前进行的临床试验结果逐渐得出，以及一系列令人振奋的新的治疗方式，使得在未来持续改善患者的预后成为可能。流行病学MM 是一种恶性浆细胞疾病，易侵犯骨及骨髓，在欧洲及美国的年龄校正的年发病率为 6/10 万，在非裔美国人中的发病率是其 2-

3、3 倍。MM 诊断的中位年龄为 69 岁，其中四分之三的患者在诊断时年龄超过 55 岁，三分之二为男性。随着更多有效治疗措施的出现及支持治疗的改进，在过去二十多年的时间里，中位生存期由 3 年增加到 6 年。在美国 2006-2010 年期间，年龄校正的死亡率为 3.4/10 万。发病机制MM 具有较强的骨髓依赖、体细胞免疫球蛋白基因高度突变、无 IgM 表达。与正常浆细胞不同的是，骨髓瘤细胞具有返回到低增殖状态的潜能。微环境的作用目前

4、有关骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互影响的研究多集中在细胞与细胞及细胞与基质的相互影响，生长因子及细胞因子。微环境的细胞构成包括骨髓基质细胞、成骨细胞、内皮细胞、固有及适应性免疫系统细胞，后者包括调节性 T 细胞。骨髓瘤细胞及骨髓微环境的可相互影响。骨髓瘤干 / 祖细胞由于目前所有的治疗措施，包括干细胞移植，均不能治愈多发性骨髓瘤，目前正在研究一种治疗方式，能够靶向根除一群能不断补充肿瘤的细胞群。连续性移植模型及体外克隆试验发现，MM 干细胞是 CD38-CD19+CD27+ 的 B 前体细胞群的一部分，不表

5、达 CD38、CD138 等骨髓瘤细胞的典型分子标记。MM 的克隆演化全面的高分辨率基因组研究阐明了骨髓瘤在诊断及疾病进展时的克隆组成，与之前所认为不同的是，包括 MM等肿瘤并非源于单个肿瘤干细胞，而是由多种不同克隆亚群的肿瘤细胞组成，并且具有很大的遗传学差异性。在临床上常出现双克隆疾病，抑或在复发的 MM 患者出现单克隆免疫球蛋白转换，也更加支持这个理论。在MM 自然病程中的克隆演化，以及疾病治疗及复发过程中主要及次要克隆的转化是目前一个新兴领域。MM 的症状、诊断及疾病监测症状性 MM 最常

6、见的临床表现有贫血、感染、溶骨性或骨质疏松性骨病及肾功能衰竭，偶尔有部分患者在无症状期得以诊断。总体而言，对于 MM，目前较以往能够得到更早的诊断。对于背部疼痛（尤其是老年患者），不明原因的贫血，需立即筛查是否存在 MM。MM 标准的筛查项目包括血清总蛋白，血尿蛋白电泳，血尿免疫固定电泳，血清免疫球蛋白游离轻链（FLC）的检测，以及其他的指标，包括：全血细胞计数、血肌酐水平、电解质测定、LDH 及2- 微球蛋白水平等。对于可疑的 MM 患者，需进行骨髓涂片或骨髓活检。若血尿蛋白电泳可发现单克隆蛋白、FLC 比例病理

7、性异常、以及浆细胞比例10%，则可诊断为 MM。对于符合上述标准但浆细胞比例10% 的患者，若单克隆蛋白3g/100ml 时，同样可诊断为 MM。对于不分泌型MM，其诊断需要求骨髓浆细胞比例超过 30% 或活检发现浆细胞瘤。对于骨及骨外单一部位的浆细胞受累，并且骨髓浆细胞比例10% 及较低的单克隆蛋白水平，则可诊断为孤立性浆细胞瘤，其在预后及治疗方面，同症状性 MM 均明显不同。对于 MM 患者，出现终末器官损害是治疗的适应症，无终末器官损害的 MM 称之为冒烟型&

8、#160;MM。MM 患者需进行全身放射性骨质检查，以发现溶骨性损害、严重骨质疏松及病理性骨折。当出现症状的部位通过常规 X 线未发现异常时，可以应用 MRI 级 PET-CT 检查。对于具有单克隆球蛋白的患者，但骨髓浆细胞比例10% 或较低的 M 蛋白水平，则诊断为意义未明的单克隆丙种球蛋白血症 (MGUS)，其无需治疗但需定期随访，因为其具有进展为 MM 的潜在可能，其每年仅有约 1%的患者进展为 MM。对于出现肾病综合征、心力衰竭、非糖尿病

9、患者的神经病变、超声心动图提示左室肥大而无相应的心电图表现、肢体导联低电压、正常影像学表现的肝肿大及蛋白尿的患者，需仔细评估以明确是否因轻链分泌而致的轻链淀粉样变性。为了检测治疗反应及监测疾病的活动度，血清 M 蛋白是一种良好的替代指标。对于轻链型 MM，24h 尿本周氏蛋白 (B-J 蛋白 ) 可用于监测疾病活动；对于非轻链型 MM，FLC 是监测疾病活动有用指标；对于少数不分泌型MM，仅有骨髓浆细胞计数及脏器损害能用于检测疾病及疾病疗效评估。流式细胞术、荧光原位杂交、聚合酶链式反应等检测技术

10、能够用于 MM 微小残留病（MRD）的检测，其也更新了疾病完全缓解的定义，并且可以将治疗起反应的患者分为 MRD 阳性及阴性两大类，而两类患者在无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）方面具有显著性差异。疾病治疗治疗指征冒烟型 MM 无治疗指征，但需监测疾病进展，因为早期启动治疗并不能临床获益。该疾病在前 5 年进展的风险最大，随后逐渐减低，前 5 年疾病总的进展风险为每年 10%，接下来 5 年为每年 3%，再接下来的 10 年每年仅

11、约 1%。对于高危冒烟型 MM，建议入组临床试验。终末器官损害主要是依据 CRAB 标准，即高钙、肾功能衰竭、贫血及骨质破坏，这些症状与浆细胞增殖性疾病有关且不能由相关疾病进行解释。此外，侵袭性骨髓瘤诱发的肾功能不全，应在肌酐达到 177 mol/L 之前即启动治疗。如果能够早期治疗，MM导致的肾功能衰竭是可以逆转的。当确定有管型肾病时，需尽快启动适当的治疗措施。一旦患者的肾功能损害达到缓解后，其预后类似于无肾功能损害的患者。局部疾病控制及系统性治疗对于孤立性骨及骨外的浆细胞瘤，给予根治放射治疗，使局部累积照射剂量达到 45

12、Gy 及以上。如果需要的话，骨外的损害部位可进行外科切除。尽管治愈是孤立性浆细胞瘤治疗的首要目标，但其进展为系统性 MM 的比例仍达 30-60%，因此也需要定期随访。对于具有终末器官损害的系统性、活动性 MM 患者，需给予全身性化疗以预防进展及减少疾病诱发的症状。对于系统性治疗后达非常好的部分缓解（VGPR）及完全缓解（CR）患者，其具有更好的长期生存。因此新的治疗措施的目标是增加所有患者的反应率。对于老年患者，同样需要考虑到副作用及生活质量，因为更好的缓解率并不一定对应于生存获益。若骨质相关的并发症出现时，可考虑手术及放射疗法。自

13、体干细胞移植同传统的细胞抑制治疗相比，大剂量清髓性化疗联合自体干细胞移植能够明显延长患者生存，其已成为 MM 治疗的一个重要组成部分。由于其毒副作用较强及多数 MM 患者年龄均较大，全面的评估患者是否适合移植至关重要。认为患者适合移植的最常见标准有：患者倾向于移植，年龄在 65-70 岁之间，无器质性心肺疾病、肾脏疾病及肝功能异常，以及其它不能控制的并发症，如糖尿病等。符合条件的患者在予标准的一线诱导治疗达缓解后，接受马法兰进行清髓性处理，对于老年患者或有实质性脏器功能损害的患者，需接受减低剂量的马法兰进行预处理。法国的一项随机试验发

14、现，串联移植优于单次移植，然而这种获益仅限于在首次移植后未达到 VGPR 的患者。源自一项系统性综述的结果显示，串联移植与单次移植患者的 OS 无显著性差异，但前者具有更高的无事件生存率（EFS）及总反应率。目前多数临床中心在开始仅进行单次自体移植，其中一个原因是在诱导治疗中使用目前新的治疗药物，可使化疗后完全缓解率增加一倍以上。此外多个非随机试验显示，在复发患者中，干细胞移植能再次起效。大剂量治疗在新的治疗药物应用之前已显示具有益处，并且 Meta 分析显示其可改善 EFS，因此自体干细胞移植多年来一直备受争议。然而，这些纳入新药的随机试验初

15、期结果已显示，大剂量治疗对于持续的无进展生存具有重要作用。虽然尽快行自体移植是目前标准治疗的一项方案，但回顾性分析建议在目前新药层出不穷的时代，应推迟自体移植时间，直到复发，并且患者无不良预后因素。不适合移植患者的一线治疗许多 MM 患者因年龄大而不适合大剂量治疗，对于这类患者，因强调患者对治疗的耐受性，以减少过度的治疗相关死亡率。患者应给以多个循环周期的治疗，因为治疗反应的程度会随着时间逐渐增加。生活质量是目前疾病治疗中特别强调的问题，尤其是针对 MM 这类不能治愈的疾病。为避免过度治疗可能带来的毒副作用及提高患者对治疗的耐受性，我们需考虑到根据年龄减

16、低剂量、修改治疗方案及提供足够的支持治疗。标准的治疗选择包括马法兰、强的松等传统药物及免疫调节药、蛋白酶体抑制剂等新兴治疗药物。多项临床试验结果显示，在 MP 方案（马法兰 + 强的松）中加用沙利度胺能够增加反应率及无进展生存率，并可能提高总体生存率。来自一项大型国际临床试验的结果显示，在 MP 方案中加用蛋白酶体抑制剂硼替佐米较 MP 方案具有更好的疗效，并且明显改善生存预后。但仍没有用于比较 MP 联合沙利度胺及 MP 联合硼替佐米的随机试验报道。然而，最新的一项

17、0;Meta 分析显示，尽管 MP 联合硼替佐米较联合沙利度胺具有更高的反应率，但是两者之间PFS 及 OS 并无显著性差异。另一项针对两者比较的间接 Meta 分析表明，MP 联合硼替佐米在完全反应率及3/4 级不良事件的发生率上可使患者明显受益，除此之外，两种方案之间所有的治疗结果均无统计学差异。由于联合治疗具有生存获益，因此如果患者可以耐受的情况下，优先选择 MP 联合硼替佐米和 MP 联合沙利度胺方案。对于老年 MM 患者，来那

18、度胺联合地塞米松是一种有效的治疗方案。一项大型随机对照试验的初步结果表明，与 MP 联合沙利度胺方案相比，来那度胺联合低剂量地塞米松治疗多个循环后，其具有更高的反应率及类似的PFS。当给予沙利度胺及来那度胺治疗时，需采用预防性抗血栓措施；在应用硼替佐米治疗时，推荐预防性应用阿昔洛韦，以预防带状疱疹活化。在治疗过程中需仔细的临床监测并进行剂量调整，以减少治疗的毒副作用并确保患者能够坚持治疗，为达到更高的反应率及为长期缓解提供最大的机会。为减少 MM 治疗的毒性作用，接受沙利度胺及来那度胺治疗时可能需要减少治疗剂量；然而，接受沙利度胺治疗的患者，可能还需要轻

19、泻药。对于硼替佐米诱导的多神经病，可有 3 大预防措施，分别为：延长每个循环中的用药间隔时间，将第 1、4、8、11 天用药改为第 1、8、15、22 天使用；使用皮下注射而非静脉使用；减低剂量。适合移植患者的一线治疗与不适合大剂量治疗的 MM 患者相比，适合者多为年轻、体健患者。由于患者的生存同治疗反应的深度具有正相关，因此诱导治疗的目标是在大剂量治疗前达到最大的反应，其在自体移植后会对应转化为更高的缓解率。因此有许多有效、强化措施用于改善治疗结果，类似于不适合移植的患者，沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等新药联合标

20、准药物，较既往的标准 VAD 方案（长春新碱 + 阿霉素 + 地塞米松），具有更高的反应率。因此，若能获得相应药物且无医学禁忌时，需应用联合这些新药的方案作为诱导治疗。包含一种或两种新药的三药联合方案较两药联合方案具有更高的反应率，如硼替佐米 + 地塞米松联合环磷酰胺、阿霉素或沙利度胺等。但是增加第四种药物用于诱导治疗，并未发现进一步增加反应率。基于这些研究，专家及指南优先推荐应用三药联合方案对适合移植的患者进行 3 到 6 个循环的诱导治疗，若存在禁忌症时，可选择两药联合方

21、案。但目前仍需要用于比较不同的一线方案、两药及三药联合方案的随机对照试验，其不仅要考虑疾病进展，同样需考虑总体生存。巩固及维持治疗为进一步减少自体移植后患者体内的肿瘤负荷，可在移植后再进行少数几个循环的治疗，这种治疗措施称之为巩固治疗，其可以提高反应的深度。随着与传统抗 MM 药物相比具有更低毒副作用的新药问世，其已复活了连续治疗或维持治疗的概念。既往的维持药物有激素、干扰素等，其具有较弱的治疗效果，并且因长期的副作用及耐受性差而严重受限。沙利度胺作为第一种新药，已有大量患者接受沙利度胺进行持续治疗。针对适合移植患者随机试验的 Meta 分析显示，与非维

22、持患者相比，使用沙利度胺进行维持治疗能够明显改善 PFS 及 OS。这些阳性结果需考虑可能存在的长期毒副作用，其中最主要的是周围神经病，从而导致治疗时间缩短。在一项有关沙利度胺维持治疗的大的临床试验中，具有高危细胞遗传学异常的患者在应用沙利度胺维持治疗后，其OS 较非维持治疗组明显缩短，导致这种差异的原因是沙利度胺维持治疗组耐药性疾病的发生率更高，而其对挽救治疗的反应较差。四项针对老年患者在 MPT 方案化疗后应用沙利度胺维持治疗的临床试验中，仅一项研究显示其能使 OS 延长。来那度胺作为第二种新药，已经在三个大型

23、临床试验中进行广泛的研究。与沙利度胺相比，由于其毒副作用较少且主要为血液学副作用，因此长期应用是可行的。IFM-2005 及 CALGB-100104 是两项随机试验，用于评价大剂量治疗后应用来那度胺维持治疗的疗效。IFM-2005 试验显示，中位随访 45 个月，来那度胺较安慰剂能明显延长 PFS；CALGB-100104 试验中位随访 34个月，患者出现疾病进展的时间较安慰剂明显延长；尽管 IFM-2005 试验显示来那度胺并不能使 OS 获益，但是 

24、CALGB-100104 试验表明来那度胺组 3 年 OS 较安慰剂明显增加。另一项研究探讨对于不适合大剂量治疗的老年患者，来那度胺维持治疗的作用。结果显示，MP 联合来那度胺组的 PFS 是 14 个月，当在联合治疗后加用来那度胺维持治疗时，PFS 可延长至 31 个月；中位随访 30 个月，两组间 OS 无显著性差异。在三项试验中，接受来那度胺维持治疗的患者，第二原发性恶性肿瘤较非维持治疗组增加。FIRST 临床

25、试验的初步结果显示，对于 MM 患者，持续给予一线的来那度胺联合地塞米松方案治疗直至疾病进展，而非给予固定循环次数的方案治疗，其 PFS 及 OS 能够明显延长。尽管第三种新药硼替佐米是非经口给药，Dutch-Germa 随机试验表明应用硼替佐米进行维持治疗是可行的，该试验将基于硼替佐米的方案进行诱导治疗后硼替佐米维持治疗，同 VAD 方案后应用沙利度胺进行维持治疗进行比较，维持治疗中主要的不良反应是感染、神经病变及胃肠道症状。中位随访 41 个月后，硼替佐米组的 PFS&#

26、160;较沙利度胺组明显延长；两组 5 年 OS 分别为 61% 及 55%，在 Cox回归模型中，仅在对不平衡危险因素进行校正后，两组的差异才具有统计学意义。硼替佐米组出现第二原发性恶性肿瘤的风险并未增加。另有一项研究由于评价 MM 患者自体干细胞移植后应用 6 个循环的硼替佐米进行巩固治疗，同非巩固治疗的疗效差异。中位随访 38 个月，两组的 PFS 分别为 27 个月及 20 个月（P=0.

27、05），而两组的 3 年 OS 均为80%。其耐受性是可以接受的，其中硼替佐米巩固治疗组严重神经病变的发生率更高。总体来讲，维持治疗的概念仍是一个具有争议的问题。支持者强调其能够延长 PFS，并能潜在使 OS 获益，其耐受性尚可并且具有可控制的副作用。反对者更关心无化疗缓解期，而其是影响患者生活治疗的重要因素，并且强调 OS、副作用、出现第二原发性恶性肿瘤的风险等不确定的结果，以及高昂的治疗花费。到目前为止，仍没有一种药物被批准由于维持治疗，专家认为针对个体患者的治疗决定需仔细平衡潜在的风险与获益，因为到目前为止仍

28、未达成广泛统一的标准。异基因干细胞移植针对 MM 患者进行异基因干细胞移植已经有几十年的历史。尽管在预处理的耐受性、支持治疗及供者选择方面得以改进，异基因干细胞移植所具有的强有力抗肿瘤效果在一定程度上因移植相关的并发症所抵消，其中最主要是移植物抗宿主病（GVHD）。到目前为止，多数研究仍未报道异基因移植患者具有较高的生存，因此对于大多数 MM 患者，异基因干细胞移植仍非是一种能够明确治愈疾病的手段。总体来说，对于未经选择的 MM 患者，并不支持常规应用异基因移植作为前期治疗。然而仅有少数年龄在 30-40 岁的 MM

29、0;患者，更加倾向于在清髓性治疗后选择异基因干细胞移植，因为这类患者很难通过传统的治疗达到 5-10 年的生存。复发及进展期患者的治疗对于复发及进展期患者的治疗决策，需仔细权衡疗效、风险及患者的生活质量。其不仅决定选择何种治疗方案，而且决定何时启动治疗。当出现 CRAB 症状为特征的临床复发时，需立即治疗；然而，对于生化复发患者，如仅仅血或尿中蛋白标记物增加而无症状时，即便符合正式的复发及进展标准，仍需首先观察动力学，增殖性复发较缓慢复发的 MM 患者，需更快启动治疗。如果单克隆蛋白的倍增时间2 个月，即便不符合 

30、CRAB 标准，仍需启动治疗。对于复发性 MM 患者，有多种治疗选择，包括传统的细胞抑制剂，如马法兰、环磷酰胺及苯达莫司汀、脂质体阿霉素及激素，以及新的药物，如沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等。多数推荐的治疗方案包括这些药物的组合。泊马度胺作为一种新的免疫调节剂，已经被美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局批准，用于之前至少接受 2 个疗程含来那度胺及硼替佐米的方案治疗，并且在末次治疗结束的 60 天内出现疾病进展的患者。即使对于来那度胺及硼替佐米耐药的患者，泊马度胺仍是有效的。在随机对照试验中，其较大剂量地塞米松，具有更高的

31、反应率、PFS 及 OS，差异具有统计学意义。其最常报道的副作用为血液学毒性及发热性粒细胞减低。卡非佐米作为另一种被批准的药物，是一种新的蛋白酶体抑制剂，其对之前进行大剂量治疗的患者展现活力，并且较硼替佐米具有更低的神经毒性。卡非佐米已经被美国食品药品监督管理局批准，用于之前至少接受 2 个疗程含硼替佐米及免疫调节剂的方案治疗，并且在末次治疗结束的 60 天内出现疾病进展的患者。早期试验中最常见的副作用疲劳、贫血、恶心及血小板减少。选择一种特定的治疗方案取决于年龄、行为状况、合并症及之前存在的毒副作用等患者相关因素，疾病的特点及疾病的

32、侵袭性等。对于既往有反复及严重血栓栓塞事件的患者，需谨慎使用沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等药物，并给以适当的预防。对于具有神经病变及胃肠道疾病的患者，硼替佐米及沙利度胺应避免使用或减量使用。肾功能不全的患者需限制马法兰、环磷酰胺、多柔吡星及来那度胺的应用剂量。激素作为多数复发方案中的组成部分之一，尤其对于因血液学异常而其它的药物需减量使用或不能使用的患者，激素可作为有用的单一疗法。如果复发及进展出现在一段较长的无化疗缓解期之后，重新应用之前的特定的药物通常是可行的。美国将其定义为 6 个月，而欧洲推荐为 12 个月。大量前瞻性及回顾性研究显示，在后期重新使用硼替佐米是可行的，并且可使大部分病人达缓解。重新使用免疫调节剂，主要是来那度胺，同样可行并且可以具有较高的反应率，即便是对那些使用来那度胺维持治