氧化应激在阿尔茨海默病发病机理中作用

1、氧化应激在阿尔茨海默病发病机理中作用【摘要】随着我国人口老龄化速度加快，阿尔茨海 默病（ad）对人类健康的威胁日趋严重，探讨ad的发病机 制，寻求治疗ad的措施成为当前神经科学亟待解决的问题。 氧化应激是轻度认知损害（mci）和ad发病的最早期改变之 一，它的出现早于sp和nft,在ad发病机理中占有很重要 的地位.本文就近年氧化应激在阿尔茨海默病发病机理的研 究做一综述。【关键词】阿尔茨海默病；活性氧；氧化应激；b淀粉 样肽；线粒体功能障碍；细胞凋亡；bdnf【中图分类号】r602【文献标识码】a【文章编号】 1004-7484 （2013） 03-0087-02阿尔茨海默病（alzheim

2、er' s disease, ad）又称老年 性痴呆，是老年期痴呆最常见的一种，占所有痴呆患者的 50%-60%。ad是以发病早期近记忆减退，进行性认知功能障 碍和行为损害为特征的脑神经退行性疾病1,最先因德国 巴伐利亚的神经病理学家alois alzheimer于1906年报道, 1910年由他的同事emil kraepelin命名而得名2, 3。ad 在老年人群发病率很高，仅次于心脏病、肿瘤、脑血管病， 排名第四位，65岁以上老年人群发病率5%,而85岁及以上 高达20%-30%4, 5。神经细胞外b淀粉样肽（amyloid 3 -peptide, ab)聚集形成的老年斑(serd

3、le plaques, sp)、神经细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠 结(neurofibri 1 lary tangles, nft)、神经元丢失和胶质 增生是其重要病理特征6。目前研究认为ad发病机理复杂, 其中ab瀑布学说、过度磷酸化tau蛋白、胆碱能神经损害、 氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡、炎性机制等是ad 的主要发病原因，但神经科学发展自今仍不能彻底揭示ad 的发病机理，ad目前仍是老年神经病学研究中的一个重点和 热点问题。随着我国人口老龄化速度加快，ad对人类健康的 威胁日趋严重，因此探讨ad病因和发病机制，寻求治疗ad 的措施成为当前神经科学亟待解决的问题。氧化

4、应激是轻度 认知功能障碍(m订d congnitive impairment, mci)和 ad 发病的早期改变之一，它的出现早于sp和nft,在ad发病 机理中占有很重要的地位7-9 o本文就近年氧化应激在阿 尔茨海默病发病机理的研究做一综述。1. 自由基、活性氧与氧化应激概述自由基是机体代谢过程中不断产生的，带有一个以上不 配对电子的原子、原子团或分子。活性氧(reactive oxygen species, ros)有时也叫氧自由基，指从氧衍生出来的自由 基及其产物10,主要有務自由基、超氧阴离子、过氧化氢、 一氧化氮等。氧化应激(oxidative stress)的发生是由于 机体活性

5、氧的产生与抗氧化防御系统之间的平衡被打破，活 性氧产生过多，而活性氧具有高度氧化活性，能损伤生物大 分子或细胞成分，引起糖基化终末产物(advanced glycation endproducts, ages)的产生、脂质过氧化、蛋白质氧 化和dna损伤等，从而导致疾病的发生11-13 o2. 活性氧与a bab是ad发生的始动因子，它的生成并聚合沉积，继而 形成老年斑同时伴神经元损害是ad病理机制的中心环节14。sp的主要成分是ab , ab的异常增多是由于b分泌 酶和v分泌酶作用于b淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, app)生成增多的ab异常聚积及ab

6、的清除功能障碍形成的15。ab通过氧化应激参与ad的发 生与发展已成共识。有研究显示ab主要与细胞膜ages受 体结合激活nf- k b,导致活性氧的产生；也可通过影响神经 细胞膜钙通道及与 n-甲基-d-天冬氨酸 (n-methyl-d-aspartic acid, nmda)受体结合，使通道开 放增多，增加细胞外钙内流触发细胞内线粒体钙释放，致钙 稳态失衡，导致大量活性氧的产生16, 17；还可通过与金属离子结合发生fenton反应诱导活性氧 的产生18 o活性氧的产生不仅损伤生物膜，影响细胞功能, 减少对ab的清除；也能提高b分泌酶和v分泌酶的活性, 促使更多的app转变为ab,进而增加

7、ab生成，导致老年 斑的形成；ab增多进一步增加活性氧的产生，形成恶性循 环19。3. 活性氧与线粒体功能障碍正常情况下线粒体摄取的氧中的1%-4%转化为活性氧， 是体内活性氧的主要来源。因缺乏组蛋白等dna保护蛋白的 保护，当活性氧浓度明显升高时线粒体质膜对氧化应激相当 敏感，线粒体dna受到氧化损害的风险远远大于细胞核dna, 活性氧可破坏线粒体酶及分子靶点，导致线粒体电子传递链 和氧化磷酸化功能障碍，引起胞外的大量钙内流，线粒体释 放大量的钙，引发钙超载，从而导致线粒体功能降低、atp 生成减少、氧利用及膜电位异常等又进一步加快了线粒体释 放活性氧，加剧氧化应激的发生，形成恶性循环，进而

8、促进 细胞凋亡的发生20 o而细胞凋亡是ad患者神经元丢失的 主要原因。4. 活性氧与细胞凋亡目前研究表明阿尔茨海默病患者的神经元丢失的主要 机理是细胞凋亡的发生。ab、氧化应激、线粒体功能障碍、 钙超载等在细胞凋亡中起关键作用。活性氧攻击线粒体分子 靶点及酶系统，激活jnk通路，磷酸化bcl-2和ecl-xl,促 进线粒体内的细胞色素c (cytc)释放，cytc进入细胞质激 活半胱氨酸蛋白酶(caspase),引发一系列级联反应，导致 细胞凋亡。活性氧还能使jnk通路介导的fasl和fas表达 增强，fasl与fas死亡结构域fadd和tradd等结合成复合 物，激活caspase,导致细

9、胞凋亡的发生21。ab、tau蛋 白等可加剧活性氧的产生，进一步加剧细胞凋亡的发生。5. 活性氧与脑源性神经营养因子研究发现脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, bdnf)对中枢神经系统多种神经元 的生长、发育、分化和损伤修复等具有重要作用，此外bdnf 能通过激活一系列转录因子进而调节海马突触传递和突触 可塑性，从而影响学习与记忆过程。可以说bdnf是维持和 改变神经元结构和功能可塑性的重要分子22 o michalski 等23实验证实ad患者大脑皮质和海马等部位的bdnf含量 下降，bdnf的减少可降低海马突触可塑性及减少对海马等神 经

10、元的支持营养，出现学习记忆功能障碍。bdnf可通过提高 抗氧化酶活性增强神经元对氧化应激的耐受性，减轻自由基 对大脑的损伤，起到保护神经元，改善学习记忆的作用24。 总之，ad发病机理复杂，ab是ad发生的始动因子，是ad 病理机制的中心环节。ab通过氧化应激参与ad的发生。氧 化应激也参与ad其他发病机理过程，是很多发病机理中复 杂环节的重要参与者。氧化应激在ad发病中的重要地位已 成共识，为治疗ad提供了一个理论依据。但目前研究揭示 单一干预某一发病机制不能逆转ad的退行性改变。在ad的 治疗方面仍要考虑多靶点、多途径联合治疗。我们相信随着 分子生物学、神经生物学和神经药理学等相关学科的艰

11、难而 深入的发展，ad的发病机理会越来越清晰，治疗方面也会有 新的突破。参考文献：1 mattson mp. pathways towards and away from alzheimer? s disease j nature, 2004, 430： 631 639.2 zilka n, novak mthe tangled story of alois alzheimerj. bratisl lek listy, 2006, 107： 343-345.3 jucker m, et al. alzheimer: 100 years and beyondm germany： springer

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