碳负离子及羰基化合物的反应

1、第四章 碳负离子及羰基化合物的反应(Carbanions and Reactions of Carbonyl Groups)中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University一、碳负离子的产生、结构和稳定性1、产生碳负离子：有机分子通过碳上失去质子形成的带负 电荷的活性中间体。1）强碱作用下；）强碱作用下； 2）邻近有使电子离域之基团。）邻近有使电子离域之基团。C H + B共轭酸C + HB共轭碱中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutica

2、l University举例：1）E1cb消除.BH-CH2-CH-CH2CH3XE1cb-CH2-CH-CH2CH3XCH2=CH-CH2CH32）羰基化合物的烯醇负离子互变 在碱性条件下：OR-C-CH2RB- -R-C-CH-ROO-R-C=CHR中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University3）通过加成-消除的亲核芳香取代反应NO2O2NORNO2NO2+-ORO2N-OR OR NO2NO2O2NOR NO24）通过金属有机化合物异裂）通过金属有机化合物异裂RLi、RMgX、RC = CNa中国

3、药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University2、结构两种合理构型推测：.10928C 3spC 2杂化sp90 杂化棱锥型平面三角型中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University举例：碳负离子的空间构型取决于所连基团。通常情形，棱锥型碳负离子的孤对电子处于sp3杂化轨道上，斥力小，稳定。.CC6H13HCH3中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutica

4、l University但对三苯甲基负离子，中心碳sp2杂化，碳负离子呈平面型，有利于三个苯环共轭，稳定碳负离子。 .PhCPhPh中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University桥头碳负离子，能形成稳定的棱锥形构型。1) CO2Cl.2) H3O+COOH中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University碳负离子构型证明：C6H12 CH CH3IBuLi1 CO 2C6H12CH CH3Li2 H 3OC6H12 CH

5、 CH3COOH0C ， 生成dl外消旋体-70C, 生成80% 外消旋体， 20%构型保持。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University.C6H13CHC6H13.CHCH3C6H13CO2CH3CHCH3CO2.CH3CHH3 +OH3O+C6H13COOHC6H13CHCH3COOH中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University思考：HCH3LiHCH3. . 1)H 2)HCO2 +H3OCH3COOHHH

6、H-HHHHH中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University3、碳负离子稳定性及测定方法将烃类视为碳氢酸，测定其酸离解常数，由pK来判定碳负离子的稳定性。R-H+B-R-+HB中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University可由两个酸性烃类化合物与其金属盐之间建立平衡，求得pKa值。R-H+RKRK+RH设法将两种烃的酸离解平衡常数或平衡酸度关联起来：R-HR-+-H+RHR pKa-pKa= log-RHR K =

7、logRHR K -R-HR+H+RHR -已知pKa值，可求pKa值。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University一些烃的酸度中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University4、影响碳负离子稳定性的因素1）诱导效应与共轭效应）诱导效应与共轭效应 (1) 中心碳上连有吸电子基时，C-稳定性增加 F3C-H(CF3)3C-H pKa 28pKa 11 -稳定性增加(2) p- 键共轭，Cph3CH ph2CH2 phC

8、H3ClCl( ClClCl)3C-中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University -R-C-COOR-C-CNCOC- NCO-C-CRSO-O-ONCCRSOOONC中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University思考：稳定性比较：OH-OO-O中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University（3）p-d轨道共轭 Ph季鏻盐：

9、P CH Br + - (CH叔锍盐： ) S Br + -季铵盐： ) N Cl (CH333 33 4+-PhLiPhLiPhLi +Ph3P(CH3)2S+CH2-Ph3 P(CH3)2SCH2C H2C H2 +(CH3)3 NCH2-反应活性：(CH3)2S+C H2 Ph3P-+-CH2 + (CH3)3 NCH2-中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University2) S电子成分效应电子成分效应RCC- R2CCH Ar- R3CCH2-sp杂化杂化S成分： 50%sp233.3%sp325%中

10、国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University3）芳香性）芳香性 -符合休克尔规则的CB：HRB：HR-R-稳定反芳香性，反应速度慢R4n+2=6, 芳香性，反应速度快中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University4) 溶剂 -非质子性的溶剂利于C-+的裸露 +HOH -+H OH-RM-O+ -+H RHCNCH3CH3 + OH -MOH- +H非质子性溶剂，正极埋在溶剂分子内部，负极与亲核试剂的正离子形成离子-偶

11、极键，将亲核试剂正负离子隔开，使碳负离子裸露，反应速度加快。质子性溶剂使C- 溶剂化，反应速度降低。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University冠醚的加入可将负离子亲核试剂裸露在外，促进反应。OO O + OMOOR-中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University二、烯醇和烯胺1、烯醇：羰基化合物可互变成酮式和烯醇式，派生出的、烯醇：羰基化合物可互变成酮式和烯醇式，派生出的 烯醇盐和碳负离子是羰基化合物反应的中间体

12、。 OH1）碱催化ORCB-ORCCH2-H+R R -BC-HO-CHRRCCHR+CHR例：OHO + H CH 2CHHOH +OCH 2 CHCH 2OCH中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University证明烯醇负离子方式：（1）同位素跟踪O R2CHC-ROR2 CC-BR2 COC-R -R2 COOCRR+SDR2 CDCR中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University（2）动力学证明O R2CHC-RO

13、 -R2 CCR慢 反应 - B-OR2 CC-RO -R2 COCR+O快反应X2R2 CXCR 反应速 度 R2CHC-R B - 去质子速度为反应速度控制步骤。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University去质子活性与电子效应和空间效应有关。OCH3CCH2CH3OBCH3CCH2C(CH3) 3B-O -CH3CCH-CH3-H3COCCHCCH3-CH3相对速度 41.5NHCHHH中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical

14、 University活性中间体烯胺在合成中应用酮的-烷基化OOCH2Ph中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityOH+HON-H2ON+NHN-PhCH2Cl+N+CH2PhH2OOCH2Ph+NH+H+中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityOH5C2OOCCH2CH2OCH2CH2COOC2H5例2：NH+N+CH2CHCH2CHCOOC2H5C2H5OHCH2-CHHCOOC2H5OC2H5COO

15、C2H5H5C2OOCCH2CH2OCH2CH2COOC2H5HCl,H2O, C2H5OH60%中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityOOCH3CH2CCHCH2CHCH3CH2例3：CH3CH2CCH2CH3OCH3CH2CCH2CH3+NHCH2+NCH3CH2OH2OCHCCH3CH2ClCH3CH2-+NC -CHCH3ClCH2CHCH2CHCH2CH3CH2CCHCH2CHCH3+NH+HCl中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pha

16、rmaceutical University三、羰基化合物的反应1、羰基的亲核加成反应、羰基的亲核加成反应机理1：碱催化NuO OA C B NuA C B慢 O 快A C B H Nu OHA C B Nu 试剂进攻羰基上C原子，生成氧负离子的一步 是决定反应速率的一步。 为使亲核试剂的负电荷裸露出来，增加亲核性， 常需碱催化。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University机理2：AC BOA COHB Nu快H慢A C OH NuA C B OHBA COHB羰基质子化，可以提高羰基的反应活性。羰基质

17、子化后，氧上带有负电荷，很不稳定，电子发生转移，使碳原子带有正电荷。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University举例：OH1)CO+ROHCOROH 2COR+半缩酮OHCOR+H+OH 2COROR + ROHORC+COR + H2OORCORCOR+CORH+ OR H +H缩酮中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University举例：2)O CH 2 5HCH3C6H5(1) NaBH4(2) H2OHH C2H

18、5 OHCH C6H53+ HOH C2H5 HCH C6H5375%25%中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University举例：与其它亲核试剂的加成反应：HCN、NaSO3H、NaC=CR、RMgX与亲核试剂加成-消除反应：RNH2、HONH2、NH2NHR、亚胺肟腙中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University羰基加成的立体化学：1）若）若R、R不含手性碳，则加成产物为外消旋体。不含手性碳，则加成产物为外消旋体。R

19、NuRCORCRONu 2杂化sp平面三角型 3杂化sp四面体羰基加成的立体化学：2）若羰基的邻近碳原子有手性，亲核加成遵循）若羰基的邻近碳原子有手性，亲核加成遵循Cram规则规则和Cornforth规则。Cram规则-1SMLCCOR +-H NuLSMCNuCOHR+EtPhOHH1) LiAlH42) H2OEtHOPhHCH3CH3羰基加成的立体化学：Cram规则-2LORSYH= -OH, -NH2 -OYHRLYHNuS举例：HOOPhPhCH3LiCH3HOPhPhLiCH3OCH3HOHO PhPhCH3CH3Cornforth规则：H3C C2H5MgBrOHClH2OHOC

20、lH3CH3CC2H5HCH32、Wittig 反应 （羰基与叶立德的反应）Wittig 试剂：Ph3P C R2Ph3P CHR(RO)3P CHRPh3P CH2(n-Bu)3P CHRWittig 试剂与羰基发生亲核加成反应，生成烯烃：C OPh3P CRRC RC R中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityGeorg Wittig反应机理：C O + Ph3PC OR2C PPh3CR2C OR2C PPh3CRO + PPh3C R C OR2C PPh3氧膦环丁烷中间体产物稳定，反应向右

21、进行。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityWittig 试剂是鏻盐在强碱的作用下制备的：-Ph3P + X CH RRBuLi +Ph3P-CRRPh3P CH R XX鏻盐R离子型的内鎓盐Wittig 反应的应用：R C O:R(H) =R, Ar，ZCH2 C O,R(H)Z: OH, OR, NR2O对C C C，试剂只与羰基作用。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityCHOPh3PCHCH

22、3COOCH 2CH 3CH CHCH 3Ph3PCOOCH 2CH 3OOHH2O+Ph3P CHOCH3CHOCH3CHO中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityOOCH2+ Ph3POCH2H2C+H2C中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University3、碳负离子与羰基的反应、碳负离子与羰基的反应通式：C-OOCC-+C1）羟醛缩合反应 (Aldol Condensation)带有-氢的酮或醛在酸或碱的催化

23、下发生缩合反应生成- 羟基醛或酮。分为自身羟醛缩合和混合羟醛缩合。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University(1)自身羟醛缩合反应举例：OHCH3CHO + CH3CHO OCH3CHCH2C H OH碱催化反应机理:OOHOH +CH 2 CHCH 2OCHStep 1HO + H CH 2CH形成烯醇负离子OOCH2 CHCH2OCHOOStep 2CH3CHCH3CHCH2CHStep 3OOHOHOHOOHCH 3CHCH 2CHCH 3CHCH 2CH生成的- 羟基醛或酮很容易逆转。可设法通

24、过脱水使总反应进行到底。举例：OH3CCCH3OOCH3-Ba(OH)2H3CCCHC+CH3CH3H3CCOH-H2OOH3CCCH2OHCCH3CH3酸催化机理：羰基质子化及烯醇的生成：OCH3CCH3 + H ClOHCH3C CH2 H + Cl-HClOHCH3C CH2烯醇进攻质子化的羰基： CH3CH3C CH2 + C OH CH3OHOHCH3C CH2CH3C OHCH3OCH3形成羟基酮，并进一步脱水形成,-不饱和酮OHCH3C CH2CH3C OHCH3 O H CH3 -H2O, -HCH3C CH C OH2 CH3CH3CCH CCH3(2) 分子内的羟醛缩合实例

25、：鲁滨逊关环(Robinson)反应：例1： O-H2OCH3OOOHOO例2：CH3OO共轭加 成CH2CHCOCH3CH3 CH2 CH2COCH3O+吡咯烷OCH3O(3) 混合羟醛缩合：涉及到二个不同羰基化合物的反应，需考虑反应选择性。有应用价值的混合羟醛缩合：克莱森-施密特(Claisen-schmidt)羟醛缩合：混合羟醛缩合反应实例：例1：碱催化，与甲基反应；酸催化，与亚甲基反应。酸催化下的反应历程：因此：碱催化得直链式缩合产物， 酸催化时得支链式缩合产物。混合羟醛缩合反应实例：O例2：O(CH3)3CCCH3+ PhCHOOH-CHCHCC(CH3)3例3：CHO + CH3C

26、H2COCH2CH3CHONaOEtO更多的Claisen-Schmidt反应的应用：OC6H5CHO + CH3CC(CH3)3OONaOHH2O-C2H5OHNaOHH2ONaOHPhCHH3O+CHHCCOC6H5CHO + CH3NO2NaOH,H2OCH3OHHClH2OPhCHCPhPhCHCNO2CN(83%-91%)H(80%-83%)HCCHCCOCH3Ph(90%-94%)H(60%-66%)C6H5CH=CHCC(CH3)3(88%-93%) +CHOCH3CCH3O2C6H5CHO + CH3CCH3 H O-C H OH 22 5C6H5CHO+C6H5CH2CNCH

27、3CH2ONaC2H5OH2）混合羟醛缩合的变相反应：）混合羟醛缩合的变相反应：(1) Knoevengal-Doebner condensation含活泼亚甲基的化合物在胺的催化下与羰基化合物发生羟醛缩合。XR2CO + CH2YR2CCYXX= -COOH, -COR, -CN, -NO2 ,-H;Y= -COOH, -COOR, -NO2 等举例：苯甲醛与硝基甲烷在丁胺及丁胺盐缓冲体系中的羟醛缩合。C4H9NH2CH3NO2ArCHO + C4H9NH2 + HArCH=NC4H9-CH2NO2H-CH2NO2ArCH=NC4H9 HArCH-NHC4H9CHNO2+ArCH=CHNO2

28、苯甲醛与乙酰基丙酸乙酯在哌啶催化下的羟醛缩合。OOOCH3-C-CH2-C-OC2H5+C6H5CHOCH3-C-CH=CHC6H5NHNH -CH3-C-CH-C-OC2H5OOC6H5CH=N +羰基化合物与丙二酸类化合物在吡啶催化下的羟醛缩合。OHPhCHO + CH2(COOH)2NArCHCHCOOHCOOHH+NArCH=CHCOOHPhCH=O+ CH3CH2CH(COOH)2NPhCH=CCOOHC2H5（2）Cope缩合：OONH4OAcOHOCH3CCH2C-OCH3+ NCCH2COOHNCCH-CCH2C-OCH3OCONH4OAcCH3HONCCH=CCH2C-OCH

29、3CH33） Mannich 反应醛、胺（氨、伯胺、仲胺）与含活泼氢的化合物 CH CH( CH NO 、 COCH 、 COCH COOR 等) 缩合，使全部-活泼氢都胺甲基化，得到-氨基酮。323332例1： 2NH HCHO MeCH2COCH3HHMe2NCH2CH2COCH3 通过二甲基亚铵离子与丙酮-C反应，生成-二甲氨基丁酮。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University例2：(CH3)2CHCH2CHOHCHO + HN(CH3)2OH(CH3)2CHCH=CHH+OH(CH3)2CHCH

30、=CHHHOCH2N(CH3)2+CH2+N(CH3)2CHO- H2O+CH2+N(CH3)2(CH3)2CHCHCH2-N(CH3)2(CH3)2CHC-CHOCH2中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityCO2HCOOHCH3NOCOOH- 2 CO2例3：CH2CH=OCH2CH=O+ H2NCH3+OCO2HCH3NO中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityCH2CH=OCH2CH=OCH2C=

31、NCH3CH2CH=O+ H2NCH3+-CO2HOCO2H-H2OCH2C=NCH3CH2CH=OCOOHCH3N H CHOOCOOH+H+-H+COOHCH3N +-COOHCOOHCH3NOCOOHO-H2O-2 CO2CH3NO中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University4） 羧酸衍生物与亲核试剂的反应 烯醇负离子与羰基化合物（如羧酸衍生物）发生加成， 并消除掉羰基上的一个取代基（如酯基），也称作亲核性 碳的酰基化反应。 H Nu反应机理： R C O Nu HO C R LLNu C R H

32、LONuRC O + HLL: X，RCOO，RO，NH2，NHR（1） Claisen 酯缩合两个酯分子至少有一个酯分子是含有氢，在强碱的作用下，相互缩合成羰基酯。酯自身缩合：O2 CH3COC2H5反应机理：OOC2H5 OCH3CCH2COC2H5OONaOC2H5C2H5OH第一步：CH3 COEtCH2 COEtCH2OCOEtOOOCH3 C OEtCH2 COEt+ OC2H5O第二步：CH3 COEt + CH2 COEtOOCH3 C CH2 COEt由于是可逆反应，反应需要过量的强碱，至少需要二分子的酯分子作为亲核试剂，使平衡向右移动。作为催化剂的烷氧化物须用与酯相同的醇组

33、份以免酯交换。两种不同酯，仅其中一种含 -氢，通常选用无氢的酯作为羰基底物。OO(1) NaOC 2H 5(2) H+OO(60%)COC 2H 5 + CH 3C OC 2H 5CCH 2C OC 2H 5O COC2H5CH COC2H5OOCH2COC2H5 +O (1) NaOC 2H5C2H5OCOC2H5 + (2) H(65%)应用举例：CH3COOC2H5+HCOOC2H5C2H5ONaHCOCH2COOC2H5C OOC2H5C OCH2COOC2H5CH3COOC2H5C OOC2H5COOC2H5C2H5ONaCOOC2H5 + (CH3)2CHCOOC2H5Ph3CON

34、aO CH3CCCH3COOC2H5OCH3COOC2H5+ CH3CCH3OC2H5ONaOOCH3CCH2CCH3COOC2H5+ CH3CPhC2H5ONaCOCH2COPhO+HCOOC2H5NaHEt2OOCHO（2）Dieckmann缩合：分子内关环酯缩合用于合成五元环、六元环。CH2CH2COOC2H5CH2CH2COOC2H5COOC2H5COOC2H5O(1) NaOC 2H5, C6H6, 80(2) H ， 80+HCOOC2H5COOC2H5OC2H5ONa(3) Stobbe缩合醛酮与丁二酸酯在强碱性催化剂下的缩合。反应机理：CH2C H2COOEtCOOEtOH-R

35、CH2 COOEtCHORRCHCOOEt- H2ORRCCCH2COOHCOOEtOCC-ROEtH2ORHCC H2COOEtCOCOCOOEtRCORCRHC CH2COEtCOOEtOO-CH2中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University举例：CH3COCH3 + C H2COOC2H5C H2COOC2H5HC2H5OEtH3CCH3C+H3CCH3CCCOOEtCH2COOHCOOEt(90%-94%)CCOOEtCH2COOHCH2COOEtPh2CO+C H2COOC2H5C H2COO

36、C2H5t-C4H9OKH+Ph2CPhCC6H5COCH3 +C H2COOC2H5C H2COOC2H5CH2COOHCC(E)COOEtCOOEtCCH2COOH(Z)NaHC6H6HOAcH2OH3CPh+CH3C中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University应用：CH2COOHCHCCOOEtH+, -CO2CH2COOHCHCH如： HCHO C 2COOEtCOOEt-H+-CH2COOHCOOH-CO2CH2COOHHEtONa+CH=CCH2COOEtCOOEtC H2CH=CCH=CH

37、HOOCPPA萘满酮O中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University(4) Darzen缩合醛酮与-卤代酸酯类化合物缩合生成,-环氧酸酯。机理：ClCH2COOC2H5 + BRCRO-CHClCOOC2H5+RHBClCCHCOOC2H5+-ClCHCOOC2H5RRRCOOC2H5O-O -+Cl中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University应用（,-环氧酸酯进一步水解、脱羧制备醛酮）：CH3C OCH3COCH

38、 OHCHCH3C H-COCHOOHC H-COOC2H5COCH3+C2H5ONaClCH2COOC2H5CH3CC H-COONaO CH3NaOHEtOHHCl-CO2C中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityH3CCH3CH=CH-C=O+ ClCH2COOCH3CH3ONa吡啶H3CCH3CH=CH-CCHONaOH +HH3CCH3CH-CH=CCHOCOOCH3中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical Univ

39、ersity（5）Perkin反应芳醛与脂肪酸酐在碱性催化剂存在下加热缩合，生成-芳基丙烯基羧酸。适用于芳醛或不含-H的脂肪醛。中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical UniversityOH3CCOH3CCOO-CHOO-例1：+CH3COO-H2CCO+CH3COOHH3CCO -OCHCH2-COOCOCH3+H2CCOH3CH+COOHCH-H2OCCH2-COOCOCH3HCH-COOCOCH3H2OCHCH-COOH+ CH3COOH中国药科大学China Pharmaceutical University

40、China Pharmaceutical UniversityO例2：CHO+H2CCOOHCHOH2COCHCCOH2CCOO-H2OCHCCOH2O- CO2H2CCOCH=CH-CH2COOH中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University5）Michael加成反应加成反应碳负离子与 ,-不饱和羰基化合物的加成反应不饱和羰基化合物的加成反应反应机理：NuC C C ORNu C CC ORHNu C C C O R NuC C C OH R1,4加成加成 NuC C C O R 1,2加成加成 NuC C C O RH中国药科大学China Pharmaceutical UniversityChina Pharmaceutical University影响加成方式的因素：羰基活性大，试剂的亲核性强时，两者空间位阻都小时，一般按1，2加成；反之按1，4加成： OCHC REtMgBr EtPhCHCH2CORPhCH2 EtCH C R OHPhCH R1,4 产率 H0%MeEt60% 71%i-Pr100%