ICHGCP(E6)R2--1

1、精选文档编者语：ICH 于2016 年11 月9日发布了新版GCP E6(R2) ，该指导原则是自 1996年 5 月制定以来的首次修订， 修订目的是为了鼓励在临床试验的方案设计、组织实施、监查、记录和报告中采用更加先进和高效的方法，如计算机化系统、 基于风险的质量管理体系和中心化监查等，以保证受试者的权益和临床试验数据的质量。新版 ICH-GCP未对原版进行结构和文字的修改，而是采用了补充条款的形式，共增加条款26 条，涉及总则、名词解释、GCP 原则、研究者的职责、申办者的职责和临床试验保存文件等8 个章节。这其中的第一部分术语，一共65 个，相较于96 版新增了 3个，分别是 Certi

2、fied Copy(核证副本 )、 Monitoring Plan(监查计划 ) 、Validation of Computerized Systems(计算机系统验证 )，这三个新增的术语也是直接反映出临床试验新的要求。那么这新增的条款具体有哪些内容？新增的术语如何定义？新版GCP 具体有什么要求？本期课程非常荣幸邀请到临床试验资深人士- 希米科（北京）医药科技公司董事总经理李宾老师带领大家一起对新版ICH-GCP 做深入解读。以下内容为本次课程精华汇总，欢迎阅读！（本篇笔记根据录音整理而成，未经研师审阅，完整视频可以前往金玉良研服务号观看）大家好！ 今天借金玉良研这个平台向大家介绍一下新版

3、ICH-GCP E6 。很多人都知道临床试验操作要遵守GCP ，但是如果违反GCP 了，具体违反了哪一条，可能说不清楚，所以，了解 GCP 的基本知识是非常重要的。1/37精选文档今天主要和大家回顾一下ICH-GCP E6(R2)前两个部分：Introduction和 Glossary 。2/37精选文档Introduction是对 GCP 定义的介绍， GCP 是一个国际性的伦理和科学的标准，对于临床试验的设计、执行、记录和报告起到指导的作用。ICH 是由三方组成，分别是美国、欧盟和日本。ICH-GCP R1从 1996 年到现在已经有20年，在这 20 年中基本没什么变化。但是随着科技的发

4、展，一些新技术的应用，比如EDC ，推动了 GCP 的发展。3/37精选文档这次 GCP 的更新，主要是在两个方面，一个是把风险管理的内容增加进去了，这部分内容实际与 ICH Q9 质量风险管理是相对应的；另一个方面是增加了中心化监查的内容，也称为远程监查，这部分内容与美国FDA2013年 1 月颁布的 Risk-based Approach Clinical TrialMonitoring指导原则相对应。4/37精选文档ICH-GCP应该和其它的指导原则一起参考阅读，比如 E2A( 临床安全数据管理)，E3(临床研究总结报告 )等。对于CRA 来说， ICH E2 关于严重不良事件报告的内容

5、也是必读的。下面我们重点介绍一下Glossary部分，也就是名词解释。96 版的 ICH-GCP一共有 62 个名词解释，新版的GCP 增加了 3 个，一共有65 个名词解释。在学习 GCP 的时候， 希望大家记住一些数字，这样对 GCP 才有完整的概念。 对于 CRA来说， GCP 中每一个字每一个内容都要读到，这是将来个人提升的基础。比如GCP 中有65 个名词， 8 个章节， 13 条基本原则， 8 个章节各是什么，都要很清楚。5/37精选文档ADR （药物不良反应）和AE 是有区别的。AE 是临床试验过程中发生的不良医学事件，不一定和研究用药有关。ADR 是和研究药物有关的，这种相关性

6、不能被排除。如果相关性不能完全被排除， 就是相关的。 不同方案中， 对于 ADR 和研究药物相关性有不同的判定方法，有五分法（相关，可能相关，可疑相关，可能无关，无关），有四分法（相关，可能相关，可能无关，无关），还有二分法（相关，无关）。6/37精选文档ADR 分上市前和上市后。上市前ADR ，是指在任何剂量下发生的与研究药物相关的不良事件，比如 III 期试验，规定剂量10mg，但是受试者服用了50mg ，出现腹痛，就是 ADR 。如果是上市后药物，规定剂量10mg，病人服用了 50mg出现腹痛，认定为服药过量，而不是 ADR 。所以上市后药物，ADR 是指在正常剂量下出现的不良反应。上市

7、前临床研究，重点报的是AE，根据相关性判断来区分是不是ADR 。如果是和研究药物无关的 AE，对药物的安全性是没有影响的。上市后临床研究主要收集ADR 。7/37精选文档AE 主要是指上市前临床研究中发生的任何不良医学事件，无论是否和研究药物相关，都要报告，避免漏报。8/37精选文档Audit有两个特点，一个是系统的检查；第二个特点是独立的，意思是稽查团队要独立于项目执行团队之外。 所以稽查人员不应该由项目总监或项目经理领导，可以是由项目总监或项目经理领导的QC 人员。在临床试验中，标准性的东西有四个：Protocol， Sop ， GCP 以及法规，所以稽查也是根据这四个方面去查。9/37精

8、选文档Audit Trail，指的是稽查轨迹， 注意不是 audit trial，没有 audit trial这个概念。 稽查轨迹，是重现一个事件的过程。纸质文件，如果有修改，要签名签日期，这也是稽查轨迹。EDC中自动会显示稽查轨迹。10/37精选文档盲法，有的叫做blinding有的叫 masking，二者是意思相同，没有区别。但是有的项目是眼科的项目，为避免文字歧义，用masking 。11/37精选文档Clinical Trial和 Clinical Study意思是相同的，没有区别，只是叫法不同而已。12/37精选文档临床试验总结报告，在临床试验过程中，用Clinical Study

9、Report（ CSR）比较多。临床试验报告的内容和框架在ICH E3 中有详细的说明。Compliance，依从性，是指对方案、SOP ， GCP 以及法律法规的依从。13/37精选文档Confidentiality，保密性，包括两个方面，一个是申办者对研究者的隐私保密，另一个是受试者隐私的保密。14/37精选文档对于多中心临床研究，需要协调委员会（Coordinating Committee）来协调。协调委员会在不同的研究里面有不同的定义，有的称之为临床试验指导委员会，在临床试验中起指导作用。Coordinating和 coordinator，是不同的， coordinating级别相对很

10、高，一般指协调委员会中的 PI，对所有参与临床研究的研究者有管理和协调的作用；Coordinator指的是一线执行人员。15/37精选文档直接路径，要允许监查员检查，分析，验证和再产生记录和报告。在临床试验过程中，比如做中心筛选访视时，要和研究者签署原始资料的同意书，里面包含direct access的内容。监查员、稽查员或官方检查人员，能直接看到研究者的原始记录。如果研究者不同意这一点，就不能筛选这家中心。但是，要注意一点， 能直接看原始记录的前提是要保护受试者的隐私权。对于受试者的隐私，有些CRA 可能会有误解，认为受试者签署了ICF，就可以随意看受试者的医疗信息，这是不对的。尤其是其他患

11、者的隐私权也要保护。16/37精选文档Documentation指的是记录，“没有记录就没有发生”。监查也好，稽查也好，过程是没法去检查，只有通过documentation来发现一些问题。在美国做临床研究的时候，监查时发现文件缺失，与研究者沟通后，研究者进行记录说明，那就可以被认为这就是真实情况。如果过了一段时间才去发现这个问题再去补充，真实性就会被大打折扣。17/37精选文档必要文件， 会在第八章节详细讲到。必要文件组成： 两个文件夹， 一个是临床试验总文件夹，另外一个各site 的文件夹。哪些文件是必要文件呢？个人建议，临床试验中产生的文件都要先保留，避免遗漏或丢失文件。18/37精选文档

12、GCP 概念中两大块内容：数据的真实、准确、完整和受试者权益、隐私的保护。其中最重要的就是受试者权益、隐私的保护，这也是GCP 的核心内容。所以，临床试验中如果出现与受试者保护相关的问题，都是严重问题。19/37精选文档IDMC ，独立的数据监查委员会。IDMC 在中国可能很少有提到。IDMC有个特点，就是由研究之外的人员组成。IDMC 在中心进行数据分析，包括数据安全性、关键性指标等，向申办方建议是否继续、修改或终止一项研究。20/37精选文档很多 CRA 对于法定代表人和独立见证人的区别不清楚。法定代表人是可以代表受试者签署知情同意书， 独立见证人是在受试者或受试者法定代表人不识字的情况下

13、来见证整个知情同意的过程。哪些情况要用到见证人？医院的工作人员是否可以作为见证人？见证人是指独立于研究之外的， 没有说独立于医院或科室之外，但是要不受研究人员影响。比如同一个医院的护士，只要独立于试验之外，不受研究者影响，是可以作为见证人。21/37精选文档独立伦理委员会，有两个特点。第一个是相对独立性，完全独立的是没有的，比如美国的伦理委员会应该向FDA 及健康管理部门备案；第二个，具有民间机构的特点，有权批准或不批准临床试验，不会被追究法律责任。22/37精选文档Inspection，是指药监当局组织的检查，在我国，比如“722 ”风暴，就是inspection。Institution指的

14、机构，我国有药物临床试验机构，在国外，也有机构，临床试验经伦理委员会批准后，还需经机构批准。国内国外机构有一些不同，国内机构要做培训和质量控制，国外的机构主要是对试验进行授权。23/37精选文档IRB，伦理委员会。在美国，伦理委员会被称为IRB ，在加拿大和欧盟，叫IEC。要注意 IRB和 IEC 的缩写。24/37精选文档研究用药，常见缩写是IP。上市前研究，药品没有上市，所以不能叫medicine或 drug 。研究者一般是由医学背景的医生来承担，没有医学背景的可以做sub-investigator。Investigator和 principal investigator其实是一个人，下一

15、级的研究者就是sub-investigator。一个中心只能有一个principal investigator。但是一个principalinvestigator可以管两个中心。25/37精选文档研究者手册， 主要是针对上市前临床试验的文件，涵盖了药品的相关信息。后面章节会详细讲到。法定代表人，是可以代替受试者签署ICF 的人。 比如儿童、无行为能力的人，由法定代表人来代替签署ICF 。但是在一切可能情况下，都应该由受试者本人来签署。比如十几岁的未成年，如果本人坚决反对参加临床试验，即使法定代表人签署，也无效。还有昏迷的病人，在昏迷的时候，法定代表人签署ICF，受试者清醒后， 还需要征求他本人

16、的意见，再次签署ICF。26/37精选文档27/37精选文档多中心临床试验设计，可以减小中心间因研究团队执行造成的数据偏移。方案增补， 在国外新药研究中，会经常发生。 方案一增补， 知情同意书修正，ICF 重新签署，会产生很多的工作量。所有的方案增补都需要伦理委员会的批准。28/37精选文档QC ，主要关注所有操作的具体过程，QA 是整体质量的把控。CRA 的监查就是QC 的过程，但是也是 QA 的一部分。随机和盲法是相辅相承的，如果没有盲法， 很难做到真正的随机，因为随机的目的是让受试者无选择性的进入其中一个治疗组。但是如果没有盲法，受试者已经知道哪一组治疗效果比较好， 假如随机到不好的一组

17、，就很可能退出。但是上市后研究，随机和盲法也不一定在一起同时设计。严重不良事件，在GCP 中要满足五个条件，在ICH E2 中要满足六个条件。GCP 中五个条件是：导致死亡，危及生命，导致住院或住院时间延长，致残，至畸。ICH E2 中还有一点是严重的医学事件，这是以研究者的判断为主。29/37精选文档我国严重不良事件要求在获知后的24 小时报告给CFDA 省局，伦理委员会，申办方。国外的，要求SUSAR （可疑的非预期的严重不良反应）进行快速报告。一般的SUSAR 要求15 天内报告，死亡或危及生命的要求在7 天内报告。SAE 在全世界都有一个24 小时报告的说法。在美国，一旦发现有SAE，

18、要求在24 小时候内报告给 CRO 公司的药物安全性部门，药物安全性部门会对资料进行审核，然后出 query 。研究者报告需要收集四个信息：受试者姓名，药品名称，事件名称，报告人，24 小时内要把这些信息进行报告，其它信息暂时可不报。药物安全性部门后期会由研究者提供更多相信的信息，最后形成完整的报告。最后报告中SAE 的名称应该是一个诊断，而不是症状。Memoranda也可以作为原始文件，类似于note to file，就是把发生的事情记录下来，对过程做解释说明。ICH-GCP强调的是，最初的记录被称为原始记录。比如，研究者没有将30/37精选文档受试者的信息记录在纸上，而是输入到电脑中，电脑

19、中的这个文件其实也算原始文件，但是这个在我们国家是不被认可的。Sponsor-investigator，是指由研究者发起的临床研究，比如医院的研究者发起的。31/37精选文档临床试验中，对于参与临床试验的病人，一般不叫患者， 而是叫受试者。但是知情同意书中还是称为病人或患者，因为ICF 是给病人或患者看的，其它文件中就是受试者。受试者鉴认代码表，是临床试验中很重要的一个文件，只能放在研究中心，上面有受试者的身份信息以及唯一的识别码。在国外，受试者鉴认代码表只需要受试者姓名即可，在我国，还需要收集受试者身份证号，有的还要求记录受试者手机号。32/37精选文档非预期的药物不良反应，是指在研究者手册

20、中没有提到的药物不良反应。有的非预期的药物不良反应也是和SUSAR 一样需要快速报告。33/37精选文档弱势群体，比如研究者的学生，军队里面的军人，或者是疫苗试验选用偏远地区人群等等。有的试验规定， 参与临床试验的研究人员家属是不能参加试验的，可能会认为家属是弱势群体。34/37精选文档ICH-GCP E6(R2)中新增了三个术语：Certified Copy， Monitoring Plan，Validation ofComputerized Systems。Certified Copy，认证后的复印件， 比如 HIS 系统中的电子病历打印成纸质的，研究者签字，CRA 做 SDV 按照纸质病

21、历去做。还有心电图打出来的报告是热敏纸，复印后研究者签字，也属于 certified copy。另外，中心实验室报告传真到研究中心，研究者签字保存，也是属于 certified copy。监查计划，后面有专门章节提到。现在监查计划在ICH-GCP中有要求，在稽查时如果发现监查计划有问题，那就可能是个finding。所以，监查计划，一定要按照ICH-GCP中的要求去写。计算机系统验证， 对计算机系统进行验证和记录，以确保计算机系统能满足临床研究的要求，这种验证必须保证计算机系统性能的准确、可靠、稳定。这种验证包括自系统设计到系统停用，或系统转换的整个过程的验证。35/37精选文档互动答疑荟萃：Q1 ：CRA 不小心打开了非项目组内受试者的病历，且有稽查轨迹，那么这种问题怎么处理呢， CRA 写声明吗？怎么保护隐私呢？怎么保证CRC 或 CRA 只看了试验允许的病历？A ：在美国出现这种情况，CRA 可能需要赔偿。整个过程需要记录，还要有预防改正措施，同时对相关人员进行培训。Q2 ： IDMC 的人员资格有什么要求？A ：GCP 中没有提到具体要求，一