急性肾损伤发病机制探究进展

1、急性肾损伤发病机制探究进展急性肾损伤(acute kidney injury, aki)是急性肾功能 衰竭(acute renal failure, arf)的早期阶段，此时肾小 球滤过率和尿量通常尚未发生明显的改变。aki在住院患者 中总体发生率为1%7% 1,在icu病房中aki的发生率为 25%,约有5%的患者需要肾脏替代治疗1-2。在美国肾脏 替代治疗是唯一被联邦食品药品管理局(fda)认可的治疗 aki的有效措施。即使肾脏替代治疗得到了广泛的应用，在 icu病房aki的病死率仍高达80%, aki发病率和病死率一直 居高不下，并有逐渐增长的趋势。aki通常是通过升高的血 清肌肝或血尿

2、素氮来做出诊断的，但发现血清肌肝和尿素氮 升高时已非aki的早期，因此最近有人试图将il-18、肾脏 损伤分子t (kidney injury molecule-1, kim-1)等生物 标记物用于aki的早期诊断3。目前人们认为炎症反应在aki的发病机理中起了重要作 用。在aki的初始阶段，首先出现的是血管内皮细胞损伤, 血管通透性增加，随之而来的是中性粒细胞、巨噬细胞、自 然杀伤细胞和淋巴细胞的浸润等。人们需要更好地了解炎症 反应在aki中的作用，以便尽早采取最为适宜的干预措施来 缩短病程，降低aki的发生率，以及减少其导致的远隔器官 损伤，提高患者的生存率。1急性肾损伤的概念hoste和

3、schurgers 4对aki的流行病学研究结果显 示，aki的发病率与急性肺损伤和严重感染相当，每百万人 口中每年有20003000人发病，其中200300人需要肾脏 替代治疗。急性透析质量倡议组织（acute dialysis quality initiative, adqi）于2002年针对arf的早期防治提出了 aki的概念，并同时提出了 aki的分层诊断标准rifle 标准，见表1 5。2004年，来自急性透析质量倡议组织（adqi）、国际 肾脏病学会（isn）、欧洲危重病学会（esicm）、美国肾脏病 学会（asn）和美国肾脏病基金会（nfk）的专家成员在意大 利vicenza召开

4、会议成立急性肾脏损伤网络（acute kidney injury network, akin）, 2005 年 9 月 akin 在阿姆斯特丹 举行了第1次会议，会议在rifle标准的基础上，对aki的 诊断及分级标准进行了修订，将aki定义为（诊断标准）由 导致肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然下降（48 h以内），表现为肌肝绝对值增加三0.3 mg/dl （2 26.4 umol/l）,或者增加250% （达到基线值的1.5倍），或者尿 量v0.5 ml/ （kg - h）持续超过6 ho并将aki分为1、2、 3期，分别对应于rifle标准的risk、injury和failure6

5、 ,具体分期诊断标准见表2。2各种细胞、细胞因子及炎症介质在aki中的作用2.1肾小球血管内皮细胞及其相关因子肾髓质血管淤血和血管内粒细胞聚集是引起aki的主要 原因之一。相对于肾小球前动脉收缩的影响，髓质缺血后内 皮细胞的活化与损伤、内皮细胞-白细胞黏附的增加和凝血 通路的激活较缩血管物质的作用更明显，因为即使在肾脏血 流量尚未下降时，髓质的缺血缺氧可能已明显存在了 7。内皮细胞被激活后，黏附分子的表达增强，内皮细胞的 损伤导致内皮细胞肿胀、细胞屏障受损，加上白细胞和血小 板的相互作用等，可造成小血管机械性阻塞。许多局部因素 还可以激活白细胞，使黏附分子的表达增强，这些因素包括 细胞因子、趋

6、化因子、类花生酸物质、活性氧(reactive oxygen species, ros)等。细胞因子还可以降低白细胞的 变形能力，增加白细胞聚集，进一步加重肾损伤。此外受损 白细胞还可以通过产生的ros和类花生酸物质，使炎症反应 增强和血管紧张素增加8o2.2肾小管上皮细胞及其相关因子缺血性arf的重要病理生理变化是肾髓质血流减少，氧 输送减少，氧供和氧需失衡，从而导致肾小管上皮细胞损伤7 。肾小管上皮细胞在aki的发病过程中能够促进炎症反 应。肾小管上皮细胞膜表达的多种跨膜蛋白在aki中发挥了 重要作用。目前的研究已经证实了 toll-样受体(tlrs)及 肾脏损伤分子t (kim-1)在a

7、ki中的作用。toll-样受体 (tlrs)是一个跨膜受体家族，在白细胞和肾脏上皮细胞上 广泛表达，调节天然免疫与获得性免疫应答。tlr-2和tlr-4 主要表达于肾小管上皮细胞，在aki中其表达明显增加， tlr-2缺陷和应用tlr-2单克隆抗体的小鼠在缺血性肾损伤 中可以明显减轻肾损伤，肾缺血后肾小管上皮细胞和浸润的 白细胞tlr-4的表达显著增加9-10o kim-1也是一种跨膜 蛋白，表达于受损细胞表面，kim-1表达增加可导致受损的 上皮细胞被巨噬细胞吞噬，aki时，kim-1介导的对损伤、 衰老细胞吞噬作用的上调可促进炎症反应11-12。肾小管上皮细胞产生的细胞因子在aki中起了一

8、定的作 用。研究发现，干扰素调节因子-1 (interferon regulatory factor-1, irf-1)是近曲小管上皮细胞分泌的一种促进干 扰素和趋化因子基因活化的转录因子，irf-1基因缺陷可以 改善急性缺血后的组织形态、炎症损伤及肾脏功能13。 肾小管上皮细胞还可以产生其他多种致炎因子，包括 tnf- a、il-6、转化生长因子 b ( transforming growth factor- , tgf-b)和细胞趋化因子等。目前研究较多的 细胞趋化因子有调节活化正常t细胞表达与分泌的趋化因子 (rantes )、单核细胞趋化蛋白t ( monocyte chemoattr

9、actant protein-1, mcpt)、可提取性核抗原-78 (extractable nuclear antigen-78, ena-78)和 il-8 等8o 另有多种细胞因子在aki中也发挥了重要作用。 il-4和il-13可增加细胞因子和cd40配体诱导人近端肾小 管产生ranteso cd 154存在于t细胞中，对细胞的炎症起正反馈调节作用,当人肾脏近端小管暴露于cd 154 (cd40的配 位体)时，cd40和tnf-a受体活化因子(traf)从细胞膜 上转位并在细胞内相互作用，通过激活sapk / jnf和p38-mapk磷酸化途径，刺激il-8和mcpt的产生。a黑素

10、细胞刺激激素(a-msn)通过抑制il-8的产生、骨形成蛋 白-7通过抑制tnf-a诱导的致炎因子的表达等来保护肾脏 的缺血性损伤14。2.3中性粒细胞及其相关因子中性粒细胞黏附到血管内皮是这些细胞进入损伤组织 的第1步，经过黏附和趋化作用，浸润的中性粒细胞释放活 性氧损伤肾小管细胞。值得注意的是，白细胞减少症患者仍 可以发生aki,提示单独的中性粒细胞拮抗无明显的肾脏保 护作用15。肾损伤时许多细胞因子是由白细胞和肾小管上皮细胞释放的，这些细胞因子在aki的早期和发展过程中起了很重 要的作用o抑制细胞间黏附分子1 (intracellular adhesion molecule-1, ica

11、m-1)可以抑制白细胞-内皮细胞间的黏附及相互作用，可减轻肾损伤。在应用icam-1抗体和icam-1 缺陷老鼠身上发现，此种状况对肾脏缺血损伤有明显的保护 作用。p-选择素表达后可以激活血小板和内皮细胞的促炎反 应，肾缺血时随着内皮细胞p-选择素的上调，中性粒细胞黏 附作用增强，而抑制p-选择素的作用可以减轻炎症反应和缺 血性肾损伤16。il-10也是一种强有力的抗炎因子，它可 抑制白细胞活化和黏附基因的表达。2.4淋巴细胞淋巴细胞在aki中的作用是目前研究的热点，aki动物 模型中，淋巴细胞在免疫应答中起着重要的调节作用。cd4、 cd8 t细胞缺陷的老鼠对缺血性肾损伤具有保护作用，后续

12、的研究中发现cd4、cd8 t细胞缺陷的老鼠在外源性注射t 细胞后可重新出现肾损伤，cd4基因敲除小鼠，但不是cd8 缺陷老鼠，可减轻缺血性肾损伤。缺血-再灌注后t细胞可 以直接导致肾血管通透性的增加，单独应用cd4抗体对缺血 性肾损伤没有明显的保护作用17-19。调节t细胞是淋巴细胞的一个亚群，具有很强的免疫抑 制和抗炎作用。调节t细胞在细胞表面表达cd4、cd25,这 些是调节t细胞独有的标志，对调节t细胞行使功能和分化 是必不可少的20。调节t细胞可通过il-10介导的对先 天免疫系统的抑制作用，使缺血性aki得到保护21；通 过应用抗cd25单克隆抗体导致调节t细胞减少，可以加重 缺血

13、导致的肾损伤，并导致浸润在肾脏的中性粒细胞和巨噬 细胞增多以及细胞因子在肾脏的转录增加。2.5巨噬细胞巨噬细胞是促炎级联反应和细胞因子il-18、il-la的 一个重要来源。很多肾脏疾病中都有巨噬细胞的浸润。基因 技术和单克隆抗体技术导致的巨噬细胞减少对aki具有保护 作用，但其机制目前还不明确。在缺血-再灌注损伤中，中 性粒细胞和巨噬细胞所参与的炎症反应更为重要，一些研究 中发现，抑制中性粒细胞聚集可以减轻组织损伤，在arf的 恢复期主要表现为巨噬细胞和t淋巴细胞的浸润22。2. 6内皮素肾脏为高灌注器官，对缺血以及缺血-再灌注均较敏感。 内皮素对肾脏功能的调控和在疾病的发生发展过程中所起

14、的作用非常重要。缺血-再灌注损伤时肾脏中内皮素的合成 和释放增加，内皮素受体上调23,内皮素和内皮素受体 的结合力增加，使肾内皮素的作用占主导地位，导致入球小 动脉和出球小动脉的收缩，造成肾损伤。ali等24在大 鼠急性肾缺血模型中发现，内皮素与其受体的亲和力随缺血 -再灌注时相的延长而增加，且肾功能的损害与肾缺血后内 皮素受体亲和力增加直接相关。另有研究表明内皮素可增加 细胞内钙离子释放和细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子浓 度增高，即细胞内钙超载，进而发挥其生物学作用。2. 7 一氧化氮一氧化氮半衰期极短且脂溶性好，可迅速由生成部位向 周围弥散，发挥其灵敏、精确的自分泌、旁分泌作用。一氧 化

15、氮与内皮素的效应正好相反，同时其表达也受内皮素的调 控。一氧化氮是一种血管扩张剂，能降低内皮素的表达和活 性，具有保护缺血性肾损害的作用。此外，一氧化氮能抑制 tnf-a介导的中性粒细胞与上皮细胞的黏附。但一氧化氮对 细胞也有损害作用，缺血后诱导上皮细胞产生的巨噬细胞一 氧化氮合成酶本身就具有毒性作用，与缺血导致的损伤有关 25。一氧化氮还能降低上皮细胞间的黏附作用，促使肾 小管上皮细胞脱落，导致肾小管梗阻，加重缺血-再灌注损 伤。2.8磷脂酶a2磷脂酶a2 (phospholipase a2, pla2)是一种对游离脂 肪酸释放和溶血磷脂聚集起支配作用的酶。大多数pla2是 钙-依赖性酶，然

16、而也存在着钙-非依赖性酶。在正常氧的情 况下，所有pla2活性均为钙离子依赖性。肾小管暴露于缺 氧条件下可导致可溶性pla2激活，引起肾损伤26。pla2 的损伤作用与被攻击细胞膜磷脂成分发生变化，引起有细胞 毒性的溶血磷脂的积聚，使细胞膜完整性遭受破坏有关。2.9补体系统补体系统可以有效地识别和清除有害因素以及受损的 宿主细胞。过度的补体系统激活可以导致组织损伤，而对补 体系统的抑制可以减轻炎症损伤。补体在增强白细胞-内皮细胞的相互作用中也起了重要作用。补体介导的损伤机制： 受到缺血再灌注损伤的器官，都存在补体依赖的黏附分子的 正向调节，导致中性粒细胞聚集在微血管周围，造成细胞损 害27。c

17、5a抑制剂对肾脏起保护作用，并能减轻后期的炎 症反应，能诱导产生cxc趋化因子，能够减少后期细胞凋亡, 但早期的细胞凋亡不受c5a抑制剂的影响。3小结一般而言，继发于肾前性因素的aki ,如能及早诊断和 治疗，预后最好，肾功能可恢复到基线水平，病死率10 %o 继发于肾后性因素的aki也常有良好的预后，如尿路梗阻诊 断及时，治疗得当，肾功能也可恢复至基线水平。与之相比, 继发于肾性因素的aki的预后较差，病死率为30%80%。发 生在ckd或全身性疾病基础上的aki转归更差，肾功能很难 完全恢复到基线水平，严重者可能需要长期肾脏替代治疗 28。aki的诊治和预防到目前为止仍是一个严峻的课题，

18、应强调早期预防、早期诊断及针对不同病因和病情采取个体 化治疗的原则。随着科学的进步，aki的发病机制将会越来 越明确，通过分子水平靶基因或靶位点的作用，调节信号传 导通路上的特殊作用因子，调控肾脏细胞凋亡，可能是降低 aki病死率的新手段。参考文献1 lame ire n, van biesen w, vanholder r. the changing epide-miology of acute renal failure j natclin pract nephrol, 2006,2 (7)：364-377.2 waikar ss, liu kd, cher tow gm. the inc

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