药物化学青霉素类

1、http:/抗生素抗生素 （Antibiotics） 合成抗菌药和抗病毒药合成抗菌药和抗病毒药以及以及抗生素抗生素都是用于都是用于冶疗病源性的微生物感染的一些疾病，通常我们冶疗病源性的微生物感染的一些疾病，通常我们合起来称为合起来称为抗感染药抗感染药。 抗生素是抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似某些微生物的代谢产物或合成的类似物物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性，这类物质，活，而对宿主不会产生严重的毒性，这类物质，我们把他称为抗生素我们把他称为抗生素。1http:/青霉素青霉素 (Benzylpenicilli

2、n) 296化学名：（化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3，2，0庚烷庚烷-2-甲酸，又称为甲酸，又称为芾青霉素或称为青芾青霉素或称为青霉素霉素G 。（一）青霉素类（一）青霉素类2http:/青霉素青霉素 的结构特征的结构特征 2973http:/青霉素的发现青霉素的发现1928年，年，Fleming从青霉菌的培养皿中发现。从青霉菌的培养皿中发现。由于青霉素由于青霉素-内酰胺的不稳定性内酰胺的不稳定性，导致他四年，导致他四年的研究毫无进展。的研究毫无进展。4http:/1945 年获诺贝尔奖年

3、获诺贝尔奖5http:/细心与协作精神的胜利细心与协作精神的胜利 青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我的唯一功劳仅是没有忽视观察。我的唯一功劳仅是没有忽视观察。 Fleming 6http:/青霉素的来源青霉素的来源1. 生物合成（发酵）生物合成（发酵）2. 化学全合成化学全合成3. 半合成方法半合成方法 7http:/青霉素青霉素V和青霉素和青霉素N 300一个是个一个是个苯氧基苯氧基的青霉素，一个是含有的青霉素，一个是含有氨基酸氨基酸的青霉素。的青霉素。 青霉素青霉素V青霉素青霉素N 8http:/青霉素的稳定性青霉素的稳定性 297 由于他四元环

4、和五元环拼合的时候不在同一个由于他四元环和五元环拼合的时候不在同一个平面上，平面上，N原子和羧基不能共平面，原子和羧基不能共平面，对酸、碱对酸、碱醇和胺不稳定醇和胺不稳定，这是他的最致命的缺点，这是他的最致命的缺点 。青霉胺青霉胺青霉醛酸青霉醛酸 青霉酸青霉酸 青霉二酸青霉二酸 9http:/青霉素的作用机制青霉素的作用机制 它是抑制了细胞细胞壁合成中的粘肽转肽酶，它是抑制了细胞细胞壁合成中的粘肽转肽酶，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。10http:/青霉素的作用的选择性青霉素的作用的选择性1. 动物细胞无细胞壁动物细胞无细胞壁2. 细菌细胞有细胞壁细菌

5、细胞有细胞壁 革兰氏阳性菌（革兰氏阳性菌（G+），他的细胞壁粘肽含），他的细胞壁粘肽含量比革兰氏阴性菌（量比革兰氏阴性菌（G-）高，所以，）高，所以，青霉素这青霉素这一类药物对革兰争阳性菌的作用比较强一类药物对革兰争阳性菌的作用比较强，而对，而对革兰争阴性菌比较弱。革兰争阴性菌比较弱。11http:/青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应 过敏源的来源主要来自于一些过敏源的来源主要来自于一些异蛋白异蛋白（青霉（青霉噻唑蛋白），主要是在生产过程中引进的，在噻唑蛋白），主要是在生产过程中引进的，在贮藏过程中贮藏过程中自身开环自身开环产生，青霉素的抗生素具产生，青霉素的抗生素具有有交叉过敏性交叉过敏性反应

6、，所以青霉素类抗生素一定反应，所以青霉素类抗生素一定要做抗过敏的实验，要做抗过敏的实验，12http:/青霉素的缺点青霉素的缺点 青霉素青霉素对酸不稳定对酸不稳定，只能注射给药，只能注射给药，不能口不能口服，服，抗菌谱比较狭窄抗菌谱比较狭窄，只对革兰争阳性菌有效，只对革兰争阳性菌有效，对革兰争阴性菌没有效，在使用的过程中，细对革兰争阴性菌没有效，在使用的过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，这些酶会进攻菌逐渐产生一些分解酶，这些酶会进攻-内酰内酰胺环，使胺环，使-内酰胺开环，失去活性，所以内酰胺开环，失去活性，所以容易容易产生耐药性产生耐药性，耐药性的来源主要是一些，耐药性的来源主要是一些-内酰内酰

7、胺酶。胺酶。13http:/细菌对抗生素的耐药机制细菌对抗生素的耐药机制 1. 使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性2. 使靶点发生改变使靶点发生改变3. 细胞特性的改变细胞特性的改变4. 细胞产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞细胞产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞 14http:/青霉素改造目标与策略青霉素改造目标与策略 耐酸的青霉素的结构特征，在耐酸的青霉素的结构特征，在6位的酰胺位的酰胺基的侧链上都有一个苯氧基的基团基的侧链上都有一个苯氧基的基团，这种思想，这种思想是来源于青霉素是来源于青霉素V，天，天然生产青霉素然生产青霉素V 有很好有很好的耐酸作用。广谱的以及耐青霉素酶的化合

8、物，的耐酸作用。广谱的以及耐青霉素酶的化合物，主要要结构上有一些极性的基团，这些极性基主要要结构上有一些极性的基团，这些极性基团，能够使得青霉素进入革兰氏阴性菌的细胞团，能够使得青霉素进入革兰氏阴性菌的细胞壁，产生抗菌活性。壁，产生抗菌活性。15http:/单合成抗生素的发展单合成抗生素的发展 在使用的过程中间要不产生化学的在使用的过程中间要不产生化学的不稳定性不稳定性，要不细胞对他会产生要不细胞对他会产生耐药性耐药性或者他自己本身有或者他自己本身有一些特定的结构因素，造成他的一些特定的结构因素，造成他的抗菌活性比较抗菌活性比较低低，因此，促进了单合成抗生素的发展，因此，促进了单合成抗生素的发

9、展。 随着随着6-APA（6-氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸）从青霉的发酵液从青霉的发酵液中间发现以后，促进了合成中间发现以后，促进了合成-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的发展，发展，6-APA是合成青霉素的重要原料，是合成青霉素的重要原料，7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸氨基头孢霉烷酸），7-ADCA （7-乙酰氧基头孢霉乙酰氧基头孢霉烷酸）烷酸）是半合成头孢菌素的重要原料。是半合成头孢菌素的重要原料。16http:/耐酸青霉素耐酸青霉素 301青霉素青霉素V(可以口服使用可以口服使用)非奈西林非奈西林丙匹西林丙匹西林阿度西林阿度西林都有吸电子基都有吸电子基17http:/耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林钠苯唑西林钠 301氯唑西林氯唑西林 302奈夫西林奈夫西林 302都有大链基团都有大链基团18http:/广谱青霉素广谱青霉素 305阿洛西林阿洛西林哌拉西林哌拉西林美洛西林美洛西林增加有带电荷基团增加有带电荷基团(氨基氨基,羧基羧基,磺胺