免疫治疗相关不良反应

1、一例一例PD-1PD-1抑制剂治疗肺癌所致抑制剂治疗肺癌所致irAEsirAEs汇 报 人：袁 燕指导老师：符一岚01目录病史介绍病史介绍治疗进展治疗进展讨论分析讨论分析02030101病史介绍病史介绍病历号：417740患者：女，47岁，58kg，汉族主诉：肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后14天入院日期：2019年02月25日基本信息出院日期：2019年03月13日现病史现病史患者于患者于20182018年年6 6月因月因“咳嗽咳嗽2 2月、气促月、气促1 1月月”就诊于湘雅三医院，行就诊于湘雅三医院，行CTCT示右肺门占位（示右肺门占位（4.84.8* *3.8m3.8m），考虑中

2、央型肺癌并），考虑中央型肺癌并右侧胸膜、右肺门及纵膈内淋巴结多发转移右侧胸膜、右肺门及纵膈内淋巴结多发转移可能，可能，继发右肺中叶阻塞性肺不张，右肺胸腔大量积液，右肺下叶膨胀不继发右肺中叶阻塞性肺不张，右肺胸腔大量积液，右肺下叶膨胀不全。行胸腔穿刺引流全。行胸腔穿刺引流，于，于2018.6.292018.6.29行胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检提示转移性中低分化行胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检提示转移性中低分化腺癌。于腺癌。于2018.7.132018.7.13开始盲开始盲服吉非替服吉非替尼，尼，2018.8.72018.8.7湘雅三医院复查湘雅三医院复查CTCT提示占位（提示占位（2.22.2*

3、 *2.7cm2.7cm）及淋巴结较前缩小，右肺下叶新发病灶（）及淋巴结较前缩小，右肺下叶新发病灶（3.43.4* *2cm2cm），），转移灶可能转移灶可能。基因。基因检测：检测：EGFREGFR野生型。患者继续口服吉非替尼野生型。患者继续口服吉非替尼。于。于2018.11.142018.11.14至湘雅三医院复查右肺病灶较前增大，至湘雅三医院复查右肺病灶较前增大，右肺多发结节，考虑转移右肺多发结节，考虑转移。于。于2018.11.192018.11.19会诊病理切片意见会诊病理切片意见：（脏层及壁层胸膜结节）检材见纤维肌肉组织中少量分：（脏层及壁层胸膜结节）检材见纤维肌肉组织中少量分化差的

4、腺癌浸润，结合外院免疫组化检查所见考虑肺来源的转移癌化差的腺癌浸润，结合外院免疫组化检查所见考虑肺来源的转移癌。于。于2018.11.27-12.212018.11.27-12.21予以培美曲塞予以培美曲塞750mg+750mg+卡铂卡铂450mg450mg化疗化疗2 2周期周期，于，于2019.1.142019.1.14行行CTCT示：示：1.1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前

5、，双侧胸腔少量积液较前减少。2.2.双肺多发淡薄小结节，性质待双肺多发淡薄小结节，性质待定，建议追踪观察。定，建议追踪观察。3.3.左下肺小钙化灶同前。左下肺小钙化灶同前。4.4.头部、上下腹部头部、上下腹部CTCT扫描未见明显异常扫描未见明显异常。于。于2019.1.232019.1.23行行肺部肿块穿刺肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF-1+TTF-1+，CK7+CK7+，CK20-CK20-，NapsinANapsinA+ +，CDX-2

6、-CDX-2-，ALK-ALK-。患者疾病进展，符合。患者疾病进展，符合“重组全人抗重组全人抗PD-1PD-1单克隆抗体注射液治疗晚期实体瘤患者的单克隆抗体注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效的I I期临床研究期临床研究”方案所有的入组标准，不符合所有排除标准。于方案所有的入组标准，不符合所有排除标准。于2019.1.282019.1.28按临床试验方案用药；静脉滴注按临床试验方案用药；静脉滴注GLS-010GLS-010，240mg240mg，于，于2019.1.282019.1.28出院。于出院。于2018.2.11201

7、8.2.11再次入院，按临床试验再次入院，按临床试验方案用药；静脉滴注方案用药；静脉滴注GLS-010GLS-010，240mg240mg，患者治疗结束，于，患者治疗结束，于2019.2.122019.2.12出院。出院。化疗疗程化疗疗程化疗日期化疗日期医院医院方案方案疗效疗效2018.7.13-11.142018.7.13-11.14外院外院吉非替尼吉非替尼 250mg250mgPDPD2 22018.11.27-12.212018.11.27-12.21本院本院 2 2周期培美曲塞周期培美曲塞750mg+750mg+卡铂卡铂450mg450mgPDPD1 12019.1.282019.1.

8、28本院本院GLS-010 240mgGLS-010 240mgNANA1 12019.2.112019.2.11本院本院GLS-010 240mgGLS-010 240mgNANA化学药物治疗史化学药物治疗史GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）0204010305既往史既往史既往高血压2级中危，自服“吲达帕胺”，HPV39（+）否认“冠心病、糖尿病”等慢性疾病史、“肝炎，结核”等传染病病史、手术、外伤史、输血史。否认有食物药物过敏史。预防接种史不详。月经史月经史17岁初潮，未绝经，平素月经量中

9、等，色红，无血块及痛经史。20岁结婚，37岁再婚，未育，配偶体健。个人史个人史生于长沙，无外地及疫区居住史。无吸烟饮酒史及其他不良嗜好。家族遗传史家族遗传史否认家族遗传病史。现用药史现用药史吲达帕胺片 2.5mg Bid 口服发育正常，发育正常，营养营养良好，良好，胸廓胸廓对称对称无畸形，双肺语颤传导正常，叩无畸形，双肺语颤传导正常，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于第心前区无隆起，心尖搏动位于第肋间左锁骨中线内肋间左锁骨中线内0.5cm0.5cm处，未处，未触及震颤，心界叩诊不大，触

10、及震颤，心界叩诊不大，心率心率9090次次/ /分，律齐，无杂音。腹部平分，律齐，无杂音。腹部平坦，腹式呼吸存在，腹软，全腹坦，腹式呼吸存在，腹软，全腹无压痛及反跳痛，无压痛及反跳痛，MurphyMurphy征阴性，征阴性，未触及包块，肝脾肋下未触及，未触及包块，肝脾肋下未触及，肝区无叩痛，双肾区无叩痛，移肝区无叩痛，双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣动性浊音阴性，肠鸣音约音约3 3次次/ /分。分。体格检查体格检查专科检查专科检查一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压脉

11、不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率9090次次/ /分钟，律齐，分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。痛，双下肢无水肿。辅助检查辅助检查2018.6.292018.6.29湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移性中低分化腺癌；性中低分化腺癌；2018.08.102018.08.10基因检测：基因检测：EGFREGFR（- -）2019.1.14C

12、T2019.1.14CT示：示：1.1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.2.双肺多发淡双肺多发淡薄小结节，性质待定，建议追踪观察。薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3.3.左下肺小钙化灶同前。左下肺小钙化灶同前。4.4.头部、上下腹部头部、上下腹部CTCT扫描未见明显异常扫描未见明显异常。2019.1.232019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊

13、断：（肺肿块穿刺）结行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF-TTF-1+1+，CK7+CK7+，CK20-CK20-，NapsinANapsinA+ +，CDX-2-CDX-2-，ALK-ALK-。入入 院院 诊诊 断断出出 院院 诊诊 断断1.1.原发性支气管肺癌原发性支气管肺癌 中央型中央型 腺癌腺癌 T4N3M1a T4N3M1a IVaIVa期期 胸腔积液胸腔积液 EGFREGFR（- -）2 2. .高血压高血压2 2级中危组级中危组1.1.原发性支气管肺癌原发性支气

14、管肺癌 中央型中央型 腺癌腺癌 T4N3M1a T4N3M1a IVaIVa期期 胸腔积液胸腔积液 EGFREGFR（- -）2 2. .高血压高血压2 2级中危组级中危组3 3. .甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进4 4. .肝功能损伤肝功能损伤0202治疗进展治疗进展药物药物给药方法给药方法用法用法用量用量评价评价GLS-010 240mgGLS-010 240mg静脉滴注静脉滴注240mg（D1D1） 合理合理吲达帕胺片吲达帕胺片口服口服2.5mg 口服口服 BidBid（既往高血压病史合并用药既往高血压病史合并用药）合理合理GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 2

15、40mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）初始治疗初始治疗方案方案初始治疗药学监护初始治疗药学监护p 免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统；p 大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs；p 皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见；p 心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见。 Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.Puzanov

16、 I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 患者因确诊肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后患者因确诊肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后1414天天入院。患入院。患者者诉感乏力，伴有右侧胸背痛不适，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气促等诉感乏力，伴有右侧胸背痛不适，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气促等不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，检查血常规不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，检查血常规、肝肾功能、电、肝肾功能、电解质、血解质、血生化、尿沉渣、凝血功能、甲测五项、生化、尿沉渣、凝血功能、甲测五项、心电图等。心电图等。2.262.2

17、6（D2D2）辅助检查辅助检查：甲：甲测五项测五项: :游离甲状腺素游离甲状腺素 7.10NG/DL7.10NG/DL，游离，游离三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸 18.75PG/ML,18.75PG/ML,甲状腺素甲状腺素 24.86UG/DL,24.86UG/DL,三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸 3.85NG/ML,3.85NG/ML,促甲状腺素促甲状腺素 0.006UIU/ML0.006UIU/ML。 肝功能肝功能: :丙氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶 97.00U/L,97.00U/L,谷草转氨酶谷草转氨酶 78.90U/L,78.90U/L,总总胆红素胆红素 29.74mol/L,

18、29.74mol/L,直接胆红素直接胆红素 10.33mol/L,10.33mol/L,总蛋白总蛋白 59.40g/L59.40g/L。心电图。心电图检检查：窦性心动过速。血常规查：窦性心动过速。血常规、肾、肾功能、电解质、空腹血糖、心肌酶基本功能、电解质、空腹血糖、心肌酶基本正常。正常。治疗进展治疗进展类别类别 药名、剂量、给药途径药名、剂量、给药途径用药时间用药时间补液补液维生素维生素C 3g+C 3g+氯化钾注射氯化钾注射10ml+5%GS 500ml 10ml+5%GS 500ml ivgttivgtt QdQd2019.02.27-03.132019.02.27-03.13护肝护肝注

19、射用还原型谷胱甘肽注射用还原型谷胱甘肽1.2g+5%GS 250ml 1.2g+5%GS 250ml ivgttivgtt QdQd2019.02.27-03.132019.02.27-03.13护肝护肝注射用复方甘草酸苷注射用复方甘草酸苷160mg+160mg+葡萄糖氯化钾注葡萄糖氯化钾注射液射液 250ml 250ml ivgttivgtt QdQd2019.02.27护肝护肝注射用复方甘草酸苷注射用复方甘草酸苷80mg+5%GS 100ml 80mg+5%GS 100ml ivgttivgtt QdQd2019.02.28-03.13减少减少irAEsirAEs地塞米松磷酸钠注射液地塞米

20、松磷酸钠注射液5mg +NS100ml 5mg +NS100ml ivgttivgttQdQd2019.02.27-02-28补钾补钾氯化钾缓释片氯化钾缓释片 2 2片片 PO PO TidTid2019.02.27-03.062019.02.27-03.06治疗窦性心率过快治疗窦性心率过快普萘洛尔片普萘洛尔片 10mg PO Bid10mg PO Bid2019.02.27-03.112019.02.27-03.11治疗甲亢治疗甲亢甲巯咪唑片甲巯咪唑片 10mg PO Bid10mg PO Bid2019.02.27-03.132019.02.27-03.13治疗进展治疗进展l 注射用复方甘

21、草酸苷推荐注射用复方甘草酸苷推荐NSNS或或5%GS 5%GS 溶解，给药浓度以溶解，给药浓度以40mg40mg（以甘草酸苷计（以甘草酸苷计）/20ml/20ml为为宜，日最大剂量为宜，日最大剂量为200mg200mg（以甘草酸（以甘草酸苷计）苷计） 药药 学学 监监 护护1.1. 抗甲状腺药物抗甲状腺药物, , 甲巯甲巯咪唑可能咪唑可能引起粒细胞减少、过敏、嗜睡、发热、恶心、呕引起粒细胞减少、过敏、嗜睡、发热、恶心、呕吐、肝功能异常等副作用。其中吐、肝功能异常等副作用。其中, , 最为严重和最为常见的是粒细胞最为严重和最为常见的是粒细胞减少减少2.2. 每每周周复查肝功能和血常规复查肝功能和

22、血常规检测白细胞变化检测白细胞变化；动态；动态观察，观察，T3T3、T4T4、TSHTSH变化，治疗变化，治疗过程中出现甲减或甲状腺明显肿大可酌情加用左甲状腺素过程中出现甲减或甲状腺明显肿大可酌情加用左甲状腺素 (LT4),(LT4),减少减少ATDATD剂量剂量 3.3. -受体阻滞剂可以改善患者交感神经兴奋症状受体阻滞剂可以改善患者交感神经兴奋症状 , , 对抗对抗甲状腺激素过量甲状腺激素过量所致的所致的高代谢表现如心悸高代谢表现如心悸 、心动过速、心动过速 、兴奋不宁、兴奋不宁 、哆嗦等、哆嗦等 , , 当心率当心率降到降到8080次次/ /minmin以下以下 , , 甲状腺激素水平恢

23、复正常后即可停用甲状腺激素水平恢复正常后即可停用 用用 药药 宣宣 教教 氯化钾缓释片不可掰开，应整片吞服。进食含钾、钙丰富的食物。 碘碘隔离：隔离：禁食海带、海鱼、海蛰皮等含碘高的食物。由于碘在空气中或受热后极易挥发，故只需将碘盐放在空气中或稍加热即可使用。 蒙世文.药物治疗甲亢及药学服务J.中国现代药物应用,2009,3(21):184-185.患者诉乏力同前，伴有右侧胸背痛不适，无患者诉乏力同前，伴有右侧胸背痛不适，无咳嗽咳痰咳嗽咳痰、胸、胸闷气闷气促等不适，精促等不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，体查：一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿神、食纳、睡眠可，大小便正常，体查：一般情况可，双

24、侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，胸廓无畸形，胸壁无压痛，大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率6262次次/ /分钟，律齐，无杂音，全腹无分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。复查肾功压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。复查肾功能、电解质、血常规基本正常能、电解质、血常规基本正常。肝功能。肝功能: :丙氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶 72.90U/L72.90U/L。3.13.1（D4D4） 择期复

25、查甲状腺择期复查甲状腺功能功能, ,当甲状腺功能恢复正常且心率降到当甲状腺功能恢复正常且心率降到8080次次/min/min以下停用以下停用-受体阻滞受体阻滞剂（普萘洛尔片剂（普萘洛尔片 ） 醋酸地塞米松片晨服，长期使用时注意监测血糖醋酸地塞米松片晨服，长期使用时注意监测血糖，考虑使用质子泵抑制剂或，考虑使用质子泵抑制剂或H2H2阻滞剂预阻滞剂预防较高胃炎风险，提供维生素防较高胃炎风险，提供维生素D D和钙预防和钙预防骨质疏松，防止机会性感染。骨质疏松，防止机会性感染。治疗进展治疗进展患者静脉滴注患者静脉滴注GLS-010GLS-010，240mg240mg，输，输注完成后留观注完成后留观2

26、2小时小时，诉，诉用药期间无不用药期间无不适适，无咳嗽、胸痛等不适症状。精神食欲睡眠可，二便可。患者病情稳无咳嗽、胸痛等不适症状。精神食欲睡眠可，二便可。患者病情稳定，今日出院。定，今日出院。3.133.13（出院出院）GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）治疗进展治疗进展出院医嘱出院医嘱1 1. .日常要低盐、低脂高蛋白、高维生素的日常要低盐、低脂高蛋白、高维生素的饮食，如牛奶、鸡蛋、水果、饮食，如牛奶、鸡蛋、水果、蔬菜等蔬菜等，增，增加机体抗病能力。加机体抗病能力。2.2.注意休息，注意口腔卫

27、生和注意休息，注意口腔卫生和个人卫生，个人卫生，预防感染。尽量不要到人群拥挤的地方去。预防感染。尽量不要到人群拥挤的地方去。若去，要戴口罩。若去，要戴口罩。3.3.保持心情保持心情愉快。愉快。4.4.多喝水，促进药物的多喝水，促进药物的排泄减少毒排泄减少毒副反副反应应。5 5. .注意注意PICCPICC管管护理护理。出院出院宣教宣教1 1. .出院后出院后继续继续口服醋酸地塞米松片口服醋酸地塞米松片2.25mg 2.25mg qdqd popo；2 2. .复查血常规复查血常规2-32-3次次/ /周和肝功能，异周和肝功能，异常请及时处理；常请及时处理；3.3.注意监测血压，病情如变化，如咳

28、注意监测血压，病情如变化，如咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等随时当嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等随时当地医院或返院地医院或返院治疗；治疗；4.2019.03.274.2019.03.27下下程化疗日期，提前来程化疗日期，提前来院预约。院预约。治疗进展治疗进展02目的目的2.272.273.13.13.43.43.63.63.113.113.133.13补液补液维生素维生素C 3g+C 3g+氯化钾注射氯化钾注射 10ml+5%GS 500ml 10ml+5%GS 500ml ivgttivgtt QdQd护肝护肝注射用还原型谷胱甘肽注射用还原型谷胱甘肽 1.2g+5%GS 250ml 1.2g+5%G

29、S 250ml ivgttivgtt QdQd护肝护肝注射用复方甘草酸苷注射用复方甘草酸苷 80mg+5%GS 100ml 80mg+5%GS 100ml ivgttivgtt QdQd补钾补钾氯化钾缓释片氯化钾缓释片 2 2片片 PO PO TidTid治心动过速治心动过速普萘洛尔片普萘洛尔片 10mg PO Bid10mg PO Bid治疗甲亢治疗甲亢甲巯咪唑片甲巯咪唑片 10mg PO Bid10mg PO Bid减少减少irAEsirAEs醋酸地塞米松片醋酸地塞米松片 4.5mg PO 4.5mg PO QdQd醋酸地塞米松片醋酸地塞米松片 2.25mg PO Qd2.25mg PO

30、Qd止痛止痛盐酸吗啡片盐酸吗啡片 5mg PO5mg PO免疫治疗免疫治疗GCPGCP重组全人抗重组全人抗PD-1PD-1单克隆抗体注射单克隆抗体注射液液240mg+5%GS 200ml 240mg+5%GS 200ml ivgttivgtt主要治疗药物0303讨论分析讨论分析032 2、PD-1PD-1抑制剂的药学监护？抑制剂的药学监护？1 1、与传统化疗引起、与传统化疗引起的不良反应相比，免的不良反应相比，免疫治疗引起的疫治疗引起的irAEsirAEs有何特点？有何特点？Brahmer J R,et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4)

31、: 247-249.王雅坤, 张小田. 免疫检查点抑制剂的毒性风险分析J. 临床肿瘤学杂志, 2017, 53: 7.Tripathy D, Lacouture M E. Adverse Events with Targeted Therapies and ImmunotherapiesJ. 2016.发生机制发生机制发生模式发生模式处理方式处理方式化疗相关不良反应机制尚不明确，通常为非特异性的，而在某些情况下，是特异的呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期越多，毒性越严重且越频繁；呈相加或协同性：联合多种不同化疗药物，毒性越严重通常在停药后可恢复免疫相关不良反应(irAEs)与药物作用机制有关，激活

32、的免疫系统不仅作用于肿瘤，还作用于身体其他组织呈剂量依赖性，但非周期依赖性：在治疗1或2周期时，就可能出现毒性反应可能需要停药，并治疗毒性由于免疫疗法作用机制由于免疫疗法作用机制与传统与传统化疗不同，因此，这种疗法会化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗引起独特的治疗反应以及相应的不良反应；反应以及相应的不良反应；免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同。免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同。irAEsirAEs与化疗不良反应的区别与化疗不良反应的区别Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018

33、 Jun;14(3):141-152.一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。与化疗引起的与化疗引起的不良反应相比不良反应相比，irAEsirAEs整体发生率较低，耐受性较好整体发生率较低，耐受性较好RRRR（95%CI95%CI）与化疗相比，与化疗相比，PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1抑制剂抑制剂发生不良事件的风险发生不良事件的风险致停药的irAEs0.42（0.35-0.51）58%3-

34、5级irAEs0.39（0.26-0.58）61%任何级别0.48（0.44-0.46）52%metameta分析：分析：PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1抑制剂抑制剂 vs vs 化疗的各种不良反应发生风险化疗的各种不良反应发生风险Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 剂量限制性毒性阈值治疗窗疗效阈值治疗时间时间生物学效应/血浆浓度免疫治疗作用警告化疗免疫治疗 与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。存在延迟发作，且持续时间较长。 免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在

35、启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点。 不同的irAE发生时间不同，大部分可逆Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:26912697.Eigentler TK, et al. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18.300252015105010203040估计发生不良反应的患者比例（%）周PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1抑制剂抑制剂PD-1PD-1单抗单抗的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长。消化道皮

36、肤肺内分泌肾肝脏Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2018 Jun 15. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. Thompson JA, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2018 May;16(5S):594-596. 20172017年年-SITC-SITC指南指南20182018年年-ASCO-ASCO指南指南20182018

37、年年-ESMO-ESMO指南指南20192019年年-NCCN-NCCN指南指南为了更好地指导临床上为了更好地指导临床上irAEsirAEs的管理的管理，权威，权威组织出台了多个指南组织出台了多个指南/ /共识共识甲亢：甲亢： 体重减轻、心悸、热耐受不耐、震颤、焦虑、腹泻和其它高代谢活性的症状 高游离T4或高总T3伴低TSH或正常TSH甲减：甲减： 存在无法解释的疲劳、体重增加、脱发、 寒冷耐受不良、便秘、抑郁症和其它认知症状 高TSH和低游离T4PD-1PD-1抑制剂抑制剂irAEsirAEs：甲状腺功能异常：甲状腺功能异常010102020303如果存在以下情况，需及时报告如果存在以下情况，需及时报告 出现甲亢或甲减的症状和体征监测监测 监测患者甲状腺功能（起始治疗、治疗期间、根据临床评估需要） 需注意甲状腺疾病的临床症状和体征免疫相关甲状腺疾病管理措施免疫相关甲状腺疾病管理措施 甲减可使用激素替代治疗，无需中断替代治疗，或使用皮质类固醇 。可以对症处理甲状腺功能亢进 发生3级甲亢：暂停使用，直至恢复至1级，3级或4级甲亢改善至2级或更低，如需要可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用Puzanov I, et