树突状细胞（精编版）

1、word格式树突状细胞的生物学功能的研究进展树突状细胞 (dendriticcells， dc)是目前人体内最活跃，功能最强大的专职抗原呈递细胞, 是人体对免疫原产生免疫应答的重要细胞之一。dc广泛存在于血液、淋巴、肝脾及皮肤黏膜等组织，能激活功能性淋巴细胞，并产生细胞毒作用，提高机体免疫水平。dc对抗原和弱抗原都有很高的呈递效率，只需少量的抗原及dc即可激活t 细胞，因此成为抗肿瘤和抗病毒免疫研究中的热点。1dc的来源与分化发育dc的产生分两个阶段：从祖细胞分化为未成熟dc和未成熟dc受外界刺激 ( 如细菌产物、坏死物及及各种细胞因子) 分化成熟。1.1dc 的分化体内 dc起源于多能造血干

2、细胞，按来源其分化途径分为两条: 髓系分化途径。称为髓系 dc(myebiod， dc1)，最终分化为朗格汉斯细胞和间质dc两个亚群。 dc1由髓样干细胞在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor， gm-csf、)肿瘤坏死因子 刺激下诱生为dc。亦有来源于外周血单核细胞，也称为dc1前体细胞，在 gm-csf、白细胞介素4(interleukin-4，il-4)作用下或穿越内皮细胞并吞噬异物后分化为dc。淋巴系分化途径。为淋巴系dc(lymphoid ， dc2)，最终分化为类浆细胞dc。dc2的前体细胞不表达髓系

3、抗原，也无吞噬、吞饮抗原能力，低表达gm-csf，高表达 il-3受体，在il-3刺激下分化为dc2。目前对 dc亚群及分化专业资料整理的研究主要来源于体外培养的方法，体内天然dc亚群的分类仍有待于进一步研究1.2dc 的表型变化 1 。dc的发育分为成熟与未成熟阶段，两者具有不同的生物学特征和细胞表型。正常情况下，体内多数dc处于未成熟阶段，其广泛分布于全身各外周组织，高表达吞噬相关受体(fc 受体、补体受体、甘露糖受体) ，而不表达或低表达共刺激分子和黏附分子(cd14、 cd54、cd40、cd80)。未成熟 dc有较强的抗原内吞和加工处理能力，而激发混合淋巴细胞反应能力较弱。经过抗原摄

4、取、炎性因子活化等一系列过程，dc由未成熟转变为成熟，成熟dc则高表达主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex ， mhc)类分子和cd54、cd40、cd80、cd86等共刺激分子和黏附分子，cd83、cd25为成熟 dc的特征性标志。成熟dc的抗原呈递能力及体外激发混合淋巴细胞反应的能力强，而抗原摄取能力弱。dc的成熟过程同时伴有迁徙，在外周组织中摄取抗原后，通过延长树突状突起，改变趋化因子受体表达等方式进入淋巴结及淋巴管中成熟，并激发t 细胞反应。2dc在免疫应答中的作用2.1外源性抗原的摄取与加工未成熟 dc具有极强的内吞能力，通过膜皱缩和形成

5、大囊泡，形成液相内吞作用， 可使极低浓度 (10 10mol/l) 抗原得到呈递，也可通过受体介导对糖基化抗原进行内吞。被 dc摄取的抗原分子经过mhc类途径处理、加工成为抗原多肽，再以mhc类分子/ 肽复合物形式呈递在dc表面，并可以维持较长时间(24 48h) 的免疫激发功能。 未成熟 dc对吞饮速度快，吞饮量大，是体内抗原的主要摄取者2 。2.2dc 在免疫激活的作用摄取抗原后的dc逐渐成熟并表现出很强的免疫激活能力。在与t 细胞的互动中，除提供 mhc类分子 / 肽复合物的第一信号外，还高表达 b7-1 、b7-2 、cd40分子，为 t 细胞提供充足第二信号，来促进 t 细胞的激活。

6、实验证明， dc还可参与 b 细胞的生长、分化与抗体生成。通过诱导 t 细胞生成 b 细胞刺激因子，作用于 b 细胞，使其分泌 igg、iga 、 igm 3 。 2.3 诱导自身免疫耐受dc是体内唯一能激活静息型 t 细胞产生初次免疫应答的细胞，并且能通过点状放大刺激，激活 t 细胞增殖。因此，在诱导 t 细胞活化或耐受过程中， dc发挥着十分重要的作用。未成熟 dc诱导免疫激活的能力较弱。有学者推测，未成熟 dc很可能在免疫耐受的产生中发挥了重要作用，目前无直接证据支持这一理论。有观点认为dc的不同成熟状态有着不同的功能，dc的不同成熟状态不仅决定t 细胞的激活程度，而且决定t 细胞的反应

7、类型4。存在于非淋巴组织中( 如肝、肾、皮肤、血液等) 的 dc是一群未成熟 dc，具有极强的摄取、处理和一定的呈递抗原能力。由于缺乏b7 等共刺激分子，不能活化t 细胞， 反而使 t 细胞功能失活，诱导t 细胞耐受，被认为是“耐受性dc”。2.4 抗原提呈dc通过受体介导的内吞作用，巨吞饮及吞噬作用捕获可溶性抗原。可溶性抗原多数在富含主要组织相容性复合体ii(mhcii)类分子的细胞内隔室中被降解成多肽，并与mhcii 类分子结合成复合物表达于dc表面，提呈给分化抗原4 阳性 t 淋巴细胞 (cd4+t) ，少数通过主要组织相容性复合体i(mhci) 类分子途径提呈给分化抗原8 阳性 t 5

8、淋巴细胞 (cd8+t)。2.5 与辅助性 t 淋巴细胞 (th) 细胞相互作用并参与免疫调节th 在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用，按其产生细胞因子种类，th 可分为辅助性 t 淋巴细胞 1(th1) 和辅助性 t 淋巴细胞2(th2) 细胞， th1 和 th2 细胞的分化和功能平衡在维持机体免疫自稳中有重要地位。th 细胞的前体在抗原刺激下分化为中间阶段辅助性t 淋巴细胞 (th0) ，在不同微环境中 th0 细胞选择性分化为th1 和 th2 细胞。髓系dc通过分泌白介素12(il 12) 促使 th0 向 th1 分化，并介导细胞免疫应答；淋巴系 dc通过分泌白介素4(il 4)

9、促使 th0 向 th2 分化，并介导体液免疫应答。dc可分泌多种细胞因子和多种趋化因子，参与免疫调节及趋化免疫细胞6。3dc抗肿瘤免疫机制人体的抗肿瘤免疫流程: 肿瘤相关抗原的摄取与呈递；激活肿瘤相关抗原特异性t 细胞；引导肿瘤相关抗原特异性t 细胞至肿瘤部位，杀灭肿瘤细胞。机体抗肿瘤免疫主要依靠细胞毒性 t 淋巴细胞 (cytotoxictlymphocyte， ctl)的免疫应答来杀伤肿瘤细胞， ctl并不能识别完整的肿瘤抗原分子，只能特异性地识别来源于肿瘤抗原亲本、由mhc分子呈递的抗原多肽。在大部分恶性肿瘤中，肿瘤细胞表面的mhc抗原肽、共刺激分子和黏附分子表达较低，不能有效地诱导t

10、 细胞活化，故需要抗原呈递细胞的协同作用 7-8 。作为体内抗原呈递能力最强的专职抗原呈递细胞，dc在抗肿瘤免疫中起到性”的作用，其作用的发挥依赖于以下环节:dc 浸润入肿瘤组织；dc对肿瘤抗原的摄取、加工和呈递；dc的活化以及迁移进入次级淋巴器官诱导t 细胞活化。除诱导细胞免疫外， dc 还可以增强体液免疫: 一方面， dc 通过促进抗原特异性cd4+th 的产生，促进抗体生成；另一方面， dc直接作用于b 细胞，促进免疫球蛋白的分泌。淋巴系dc中的类浆细胞可分泌型干扰素，直接诱导初始和记忆b 细胞分化为浆细胞，产生大量 9免疫球蛋白igm。dc可以通过与某些肿瘤细胞相互接触，直接抑制肿瘤细

11、胞的生长 10。肿瘤抗原致敏的dc可释放一种具有抗原呈递能力的囊泡小体exosomes，该小体内含有大量mhc、类分子和共刺激分子，能显著刺 激抗原特异性cd8+t细胞增殖，并诱导抗原特异性c 11tl 反应。研究表明，在肿瘤患者体内，dc 的数量下降，功能也受到了不同程度的抑制，不能有效摄取、处理、呈递肿瘤抗原，使机体的免疫反应处于抑制状态，从12而导致肿瘤的发生、发展。另外，dc 浸润、迁移和活化的局部微环境的变化，导致dc 不能进入肿瘤组织，不能有效地识别肿瘤提供的“危险”信号。dc 迁出肿瘤组织困难，会抑制dc 表型和功能的成熟进程，从而抑制免疫反应的产生。肿瘤局部dc的数量和功能状态

12、与肿瘤进展部的预后明显相关，因此通过人为方法保证dc的高效运作成为肿瘤免疫治疗的有效途径。4dc的培养正常人体内dc数量少，不能满足科研和临床的需要。体外诱导培养dc技术的进步使 dc疫苗抗肿瘤治疗成为可能。体外诱导培养dc技术的进步使dc疫苗抗肿瘤治疗成为可能。目前用于治疗的dc多来自骨髓或外周血cd34+造血祖细胞、外周血dc及单核细胞，其中以单核细胞来源的dc应用最广。获取dc的方法有 : 将来源于骨髓或外周血cd34+造血祖细胞13在体外与 gm-csf和肿瘤坏死因子 共同培养，获得大量dc。单核细胞在gm-csf和 il-4共同作用14下诱导分化为未成熟dc并在外来因素刺激下进一步分

13、化为成熟dc。 flt3配体能动员dc进入外周血，15显著增加外周血中dc的数量，进而直接从外周血中分离纯化到大量dc。16 另外，有研究使用脐血来源的单个核细胞制备dc，即用脐血单个核细胞，在gm-csf、il-4和脐血中的细胞因子作用下分化成未成熟dc。该实验用脐血浆取代肿瘤坏死因子 在较短时间内促进脐血单个核细胞分化成dc，充分利用脐血中富含的细胞因子， 减少了重组细胞因子的用量，提供了一个由脐带血制备dc的相对简单、高效的途径。参考文献1naikgsh.demystifyinthedevelopmentofdendriticlogycellsubtypes,alittlej.immun

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