TDFFTC与TDF3TC的差异

1、TDF/FTC与TDF/3TC的差异2舒发泰基本信息成分：恩曲他滨200mg + 富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg适应症：用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和12岁（含）以上儿童的HIV-1感染。有效期：48个月孕妇及哺乳期妇女用药：美国妊娠分级B类用法用量：成人和12岁（含）以上、体重大于或等于35 kg的儿童患者，本品的推荐剂量为每日口服一次，每次一片，随食物或单独服用均可。舒发泰 说明书.2恩曲他滨FTC 韦瑞德Viread+舒发泰TruvadaTDF/FTC 剂量调整3a.使用理想（瘦）体重计算。 对轻度肾损害患者应对计算的肌酐清除率和血清磷浓度进行定期监测肌酐清除率（肌酐清除率

2、（mL/分钟）分钟）a 50304970 mL/minRAL (BID) + FTCc/TDF DTG + FTCc/TDFDTG + 3TCc/ABC只适用于只适用于HLA-B*5701 阴性患者阴性患者蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂ATV + RTV +FTCc/TDFDRV + RTV + FTCc/TDF只适用于在抗病毒治疗前血浆只适用于在抗病毒治疗前血浆HIV RNA 200 cells/mm3EFV +3TCc/ABC只适用于只适用于HLA-B*5701 阴性患者阴性患者蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂ATV + RTV +3TCc/ABC只适用于只适用于HLA-B*5701 阴性患者阴性患者D

3、HHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, 2014. Available at: /GuidelinesDHHS 2014 指南指南在初治成人患者中推荐的一线在初治成人患者中推荐的一线 ARV药物药物a,b a Rating: A= Strong; I = Data from randomized controlled trials;b For non-pregnant women.

4、When designing a regimen for a pregnant woman, consult the current DHHS Perinatal Guidelines c 3TC may substitute for FTC or vice versad CD4 count 200 cells/mm3成人一线治疗方案成人一线治疗方案 世界卫生组世界卫生组织和中国标准织和中国标准WHOWHO标准标准中国标准中国标准首选首选 TDF + 3TC(FTC) + EFV次选次选 AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NVP TDF + 3TC (or FTC) +

5、NVP停止使用停止使用d4T, 因为有明确的代谢因为有明确的代谢毒副反应。毒副反应。TDF 或或 AZT + 3TC + EFV 或或 NVP已经在使用已经在使用d4Td4T的患者，逐渐用的患者，逐渐用TDFTDF或或AZTAZT替换替换1.国家免费抗艾滋病毒药物治疗手册（第三版). 20122.国家卫生计生委办公厅关于修订艾滋病患者免费抗病毒治疗标准的通知. 2014年四月。3.World Health Organization (WHO) 30th June, 2013. Available at: /hiv/en8Dutch ATHENA HIV Coh

6、ort - FTC/TDF vs. 3TC + TDF临床试验临床试验/队列研究队列研究 FTC/TDF vs. 3TC+TDFcART 初治 HIV-1 患者的观察性队列(N=4740)， 基线无耐药. 在2002 至 2012年间初始3TC或FTC，与TDF+EFV* 或TDF+NVP 联用主要终点主要终点: 48 周和240周的病毒学失败1.Rokx C. Glasgow 2014, Oral #1542.Rokx C. CID 2014. Published online 3rd Nov荷兰ATHENA艾滋病观察性队列研究初始初始3TC 或或 FTC为基础的药物组合的特征为基础的药物组

7、合的特征*大多数患者接受了TVD+EFV治疗，但不是单一片剂3TC+TDF+NVP or EFV(N=728)FTC+TDF+NVP or EFV (N=4012)男性男性76%88%cART 起始年起始年20052009MSM 传染传染47%69%西方人种西方人种54%70%HIV-RNA 100,000 c/mL51%45%CD4 350 cells/mm394%79%CD4 200 cells/mm354%29%CD4 100 cells/mm327%13%基线特征基线特征总体上总体上, FTC组对比组对比3TC 组更多的患者是男性，组更多的患者是男性，MSM，来自西方国家，来自西方国家

8、， 基线基线CD4 数数量量较较高高和和HIV-RNA载载量较低量较低病毒学失败率- 3TC 对比 FTC荷兰ATHENA艾滋病观察性队列研究240周内出现病毒学失败的时间周内出现病毒学失败的时间403020100096192240Time to Virologic Failure (Weeks)14448Virologic Failure (%)3TC+TDF+NVPFTC+TDF+NVP3TC+TDF+EFVFTC+TDF+EFV% VF TDF+EFVTDF+NVPFTC3TC 病毒学失败病毒学失败 -调整后的调整后的OR(95%CI (3TC vs. FTC)TDF+EFV1.78 (

9、1.11-2.84) P=0.016TDF+NVP2.09 (1.25-3.52) P=0.00548周内病毒学失败率周内病毒学失败率OR=Odds Ratio*Adjusted for transmission, origin, treatment hospital, sex, HBV/HCV不管与何种不管与何种 NNRTI联用，对比联用，对比FTC 组，组，3TC组病毒学应答结组病毒学应答结果较差果较差，3TC vs. FTC 组总组总体病毒学体病毒学失失败败病病人百分数较多人百分数较多和进展到病毒学失败的时和进展到病毒学失败的时间较短间较短 在在两组所两组所有病毒学失败的病例（有病毒学失

10、败的病例（3TC组组:38，FTC组组:15）中）中, 40 /44名名出现了出现了 任何耐药性突变任何耐药性突变 (总总病人数：病人数：3TC组组 728，FTC组组 4012）cART在被推荐的一线联合抗逆转录病毒疗法中，在被推荐的一线联合抗逆转录病毒疗法中， 3TC 和和FTC可能不能互相替代可能不能互相替代 1.Rokx C. Glasgow 2014, Oral #1542.Rokx C. CID 2014. Published online 3rd Nov11体外药效与逆转录酶结合的亲和力连续10天单药治疗的病毒抑制效果细胞内半衰期与TDF联用协同作用更强FTC 和和3TC的药理学

11、差异的药理学差异 12FTC 与与3TC 的结构的结构拉米夫定拉米夫定(3TC)FNNNH2SOHOCH2O恩曲他滨恩曲他滨(FTC)FNNNH2SOHOCH2O1. Emtriva US Prescribing Information, Gilead Sciences, Inc. July 20122. Epivir US Prescribing Information, ViiV Healthcare. November 201113FTC 对比对比 3TC有更强药效有更强药效在体外抗HIV-1研究中FTC 展现了11倍高于3TC的药效1 FTC EC50 = 0.02 M (PBMC)

12、3TC EC50 = 0.23 M (PBMC)FTC-TP 在病毒DNA合成过程中拥有与HIV-1逆转录酶结合的高度亲和力，快速地与之结合21. Schinazi RF, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:243-2452. Feng JY, et al. 14th ICAR 2001. Seattle. #65Kpol 是聚合速率kd 是解离常数, 反映了结合的亲和率Kpol (s-1)Kd(M)Kpol/ Kd(M-1s-1)相对底物相对底物特异性特异性FTC-TP0.0821.40.060103TC-TP0.0335.00.00671

13、14Rousseau F, et al. J Infect Dis 2003;118:1652-1658FTC 102恩曲他滨与拉米夫定短期抗病毒活性的对比恩曲他滨与拉米夫定短期抗病毒活性的对比 (10 天天) 单药治疗研究单药治疗研究3TC 150 mg bid (n = 20)FTC 25 mg qd (n = 21)FTC 100 mg qd (n = 19)FTC 200 mg qd (n = 21)研究天数病毒载量均值变化病毒载量均值变化 (log10)-1.7 log-1.5 logp 0.05*0.51.01.52.01234567891011120*FTC 200 mg qd

14、与其它每一治疗组相比 (p0.05)FTC QD 的抗病毒剂量反应优于的抗病毒剂量反应优于 3TC 150 mg BID病毒病毒RNA相较基线的变化均值（相较基线的变化均值（ Log10 )病毒载量病毒载量2 Log10 的患者比例的患者比例跨研究对比跨研究对比: :NRTINRTI药物的药代动力学差异药物的药代动力学差异1. Anderson PL, et al. AIDS 2003;17:2159-21684. Mathias A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:167-1732. CDC. MMWR Recomm Rep 2002;

15、51:1-645. Wang LH, et al. IAC 2002. Barcelona. #4546 3. Piliero P, et al. ICAAC 2003. Chicago. #A-17976. Hawkins T, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;39:406411ApprovedApprovedApproved ApprovedApprovedApprovedApprovedas bidas qd or bidas qd or bidas qd or bidas qd or bidas qd as qd24 hrs12 hrs小

16、时05101520253035404550ZDV1d4T2ABC33TC1FTC4,5ddI2血清血清/ /血浆半衰期血浆半衰期细胞内半衰期细胞内半衰期TDF4,660 hrs162Strong Synergy1,2Moderate Synergy2Minor Synergy20501001502002503003TC+TDF1FTC+TDF1FTC+TDF2EFV+TDF2Level of Synergy in PBMC cells(mcM %)2Strong Synergy1,2Moderate Synergy2Minor Synergy20501001502002503003TC+TDF

17、1FTC+TDF1FTC+TDF2EFV+TDF2Level of Synergy in PBMC cells(mcM %)0501001502002503003TC+TDF1FTC+TDF1FTC+TDFFTC+EFV22EFV+TDF2Level of Synergy in PBMC cells(mcM %)TDF与其他药物合用时抗与其他药物合用时抗HIV-1的协同作用的协同作用1. Borroto-Esoda K, et al. Antiviral Therapy 2006:11:377-384 2. Feng JY, et al. Retrovirology 2009;6:44-60

18、观察到 TDF + (FTC or EFV) 组合相比TDF + 3TC组合有更强协同作用 通过单磷酸TFV- 或FTC 终止DNA，EFV促进稳定的失活复合物的有效生成 可能FTC+TDF的协同作用使抗病毒活性更强从而延缓耐药的出现体外研究评估了 TDF+3TC, TDF+FTC and TDF+EFV药物组合在细胞培养中的细胞内协同作用17NRTI药物药物药效和药代动力学差异导致的结果药效和药代动力学差异导致的结果1. Sax PE, et al. N Engl J Med 2009; 361:2230-22404. Svicher V, et al. JAIDS 2010;55:336-

19、442. Hill A and Sawyer W. HIV Med 2009;10:527-5355. Maserati R, et al. AIDS 2010;24:1013-83. Gallant J, et al. N Engl J Med 2006;354;251-60FF研究者发现药效和药代动力学差异可能用来解释FTC方案优于3TC方案的原因A5202 (Sax)1 - “该研究对高病毒载量组的结论可能是由于3TC/ABC药效弱于FTC/TDF， 也可能是药物的药代动力学差异造成的”Meta-analysis (Hill)2 “FTC/TDF相比ABC/3TC治疗效果明显更优的原因可

20、能是其药效的差异，TDF和FTC也比ABC和3TC的半衰期更长.”GS 934 (Gallant)3 “是否耐药率的差异未出现K65R 以及 M184V更少可以通过FTC比3TC药效更强或半衰期更长来解释， 目前还不明确”GNOMO Cohort (Svicher)4 “M184V突变率更少可以由FTC相比3TC药效更强和/或药代动力学差异半衰期更长来解释ARCA Cohort (Maserati)5 “尽管3TC和FTC结构相似, 但两者在与TDF同时服用治疗失败后出现的耐药率有明显差异，且与第三种药物无关.”18FTC 302队列研究: French Clinic, GNOMOMonogr

21、am 2003-2008 分析区分区分FTC 与与 3TC 的耐药突变的耐药突变19 研究 FTC 302 研究设计研究设计根据病毒载量分层: 400copies/mL,或病毒学反弹在达到病毒载量400copies/mL)在南非的前瞻性，随机在南非的前瞻性，随机 对对照，双盲照，双盲48周研究周研究20研究FTC 30248周病毒学失败数据显示周病毒学失败数据显示FTC组出现组出现M184V突变的比例小于突变的比例小于3TC组组% 出现出现M184V突变的病毒学失败比例突变的病毒学失败比例p=0.0115/2310/33服用服用3TC的病人出现的病人出现M184V突变的概突变的概率比服率比服用

22、用FTC病病人高人高Sanne I, et al. IAC 2002. Barcelona. #443321研究FTC 301 和302基线病载基线病载 100,000 c/ml患者的患者的48周病毒学失败率周病毒学失败率Sanne I, et al. IAS 2003. Paris. #5468.1%21.1%012243648WeekProbability of Virologic Failure (%) ControlFTC FTC 153 132 127 120 116 Control 151 136 120 98 88Number At Risk 80%100% 20% 0%FTC

23、(N=153)Control (N=151)log-rank p-value = 0.0378病毒学失败率%22法国临床队列数据库 耐药数据集耐药数据集: 含含TDF治疗方案中治疗方案中FTC vs. 3TC 的差异的差异 使用FTC出现M184V/I突变的更少， 具有统计学意义 FTC 与3TC相比未观察到有显著性差异的NNRTI突变和PI突变 可能的解释FTC药效更强FTC的血浆/细胞内半衰期更长TDF和FTC的协同效应以固定剂量片剂的形式（FDC）能更多使用FTCMarcelin AG, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:1475-1478p 0

24、.0001p = 0.002M184V (%)EFVPI + RTV首次病毒学失败后的耐药基因检测首次病毒学失败后的耐药基因检测 880 位患者其中服用位患者其中服用FTC/TDF (n=535) ，服用，服用3TC+TDF (n=345) 联合联合 EFV 或或 PI+RTV23GNOMOFTC+TDF相比相比. 3TC+TDFM184V突变发生率更低突变发生率更低1. Svicher V, et al. CROI 2009. Montreal. #642. 2. Svicher V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55:336-44意大利前

25、瞻性多中心研究探索治疗失败患者的耐药数据 (n=1370) 一线治疗失败患者一线治疗失败患者1N=39N=29N=203P 0.001P = 0.04M184V突变患者, %多变量分析2 发现M184V突变的出现受限于以下药物的使用： FTC (OR = 0.32, p=0.04) TDF (OR = 0.47, p=0.05)34.5经治患者经治患者2N=42N=40N=270P 0.001P = 0.01M184V突变患者, %40.0“M184V突变率更少可以由FTC相比3TC药效更强和/或药代动力学差异半衰期更长来解释“1,224Monogram AnalysisK65R和和M184V突变发生率的趋势突变发生率的趋势 （US）Miller MD, et al. Antivir Ther 2012;17:993-999耐药率下降意味着治疗选择更多，需要服用的药物更少，患者花费越少耐药率下降意味着治疗选择更多，需要服用的药物更少，患者花费越少M184V 和和 K103N 突变发生率与突变发生率与FTC,3TC市场占有率差