心血管系统循证证据对我们的启示

1、心血管系统循证证据对我们的启示首都医科大学附属北京朝阳医院 陈清 这次讲心血管系统循证证据对我们的启示，因为我们上一节讲的是高血压指南的来源都是来源于大量循证医学的证据。包括一些药物的应用，比如说 CCB 、 ACEI 、 ARB 等等，对心脏的影响等等，这些证据一些研究相互矛盾的证据等等，这样我们可以推断做这个实验的幕后是谁，这个我们也可以知道，在我们判断证据的时候，我们要客观的评价，同时我们的研究就是，他用的某种药做的实验，就说明是这个药，而不能以点带面，比如我的药是某种 CCB ，比如说是硝苯地平控释片，我得出结论以后我就不能统一做某种 CCB ，它是 CCB ，它并不代表所有

2、的 CCB 的特点。还有 ARB ，我们现在临床用的有七八种， ARB 和 ARB 之间是不太一样的，有些 ARB 得出的结论甚至是不好的。比如说坎地沙坦对心肌梗塞是不好的，但是颉沙坦得出的结论又是有帮助的，特别是对心衰的病人等等。 比如以 ALLHAT 研究为例，我们过去比较 CCB 、 ACEI 、利尿剂三种降压药物对高危高血压患者的治疗的结局。经过 6 年的治疗，结果显示 3 种降压药物均能有效的降低血压，在降低幅度差别不大时主要心血管事件的发生是一致的，从而第一次证明：只要能使血压降低达标，患者的获益是一致的，而药物之间的差别是不大的。 所以在柳叶刀上发表了一个 2002 年说：如果平

3、均收缩每下降 2mmHg 可以使心血管事件它的危险性降低 10% ；另有研究显示：如果你收缩要降低 1012mmHg 或者是舒张压降低 56mmHg 可以使心衰、卒中、心血管死亡和冠心病危险分别降低 52% 、 38% 、 21% 和 16% 。这所有的结果都显示早期干预高血压在内的危险因素可能有益于逆转疾病的进展。 在 08 年发布的 Accomplish 实验中，他们用 30 个月血压他们两者一个 ACEI/CCB ，一个 ACEI 和 HCTZ 你想他们达标的目标值相差只有 0.7 。 但是它的最后的结果降低了 20% ，也就是说 0.7mmHg 的差别能够使最终的结果、心血管事件降低相

4、差 20% 吗？有的人就根据这个实验说明 氨氯地平比利尿剂氢氯噻嗪要好。因为它们前面相同的都是贝那普利，不同的就是利尿剂和钙拮抗剂，我们能这样证明吗，但是我们同样其他的实验在某种情况下我们前面已经讲了得出的是噻嗪类比氨氯地平对心血管的危险来讲要少得多得多。 ACCOMPLISH 的可能反应因为这是几家公司，这个结果出来以后会出现什么情况，因为诺华怎么推出一个复代文，它把代文加上利尿剂。那么就是说你建议了 ARB 和 CCB 的联合用药上又否定了自己 ARB 和利尿剂的用药，对默沙东来讲确定了两种联合用药对血压控制都是有效的。它是与 LLHAT 结果不一样的。他们在怀疑为什么不到 1mmHg 的

5、血压的差异带来 20% 的危险的下降呢。因为默沙东有个药海捷亚就是用的科素亚加的利尿剂双氢，就是 ARB 联合利尿剂，这种联合没有 ARB 和 CCB 的好，这就是说明公司之间做支持大的临床试验它是有它自己的商业目的的。所以我们一定要弄清楚这个药它写的人群是什么，是什么背景下做出的。 09 年公布的比如说 SYNTAX 研究，它是比较了冠脉搭桥和 PCI 这两个的差别，那么到底这么做好不好，对缓解胸疼讲当然做冠脉搭桥 CABG 要好， PCI 要差一点，对手术费用来讲，当然搭桥要高的多，对质量调节、期望寿命、对于 复杂三支病变认为做冠脉搭桥好，对于简单或中度的三支病变或者是以左主干为主的 PC

6、I 要好一点，对于每年的费用就是你当时做冠脉搭桥当时的费用可能要高，但是通过一年的随访的费用这个支架的要高，治疗后一个月的生活质量，你当时做了手术，躺在那里你生活质量肯定要比做支架的要差。但是一年以后两组的生存率是没有差别的，对远期还不祥，还要继续观察。 还同时公布了另外一个实验，它这个实验得出一个什么结果呢，就是说射血分数、高血压和支架的直径是血栓形成的独立危险因素。我们说支架的再狭窄率，支架的再堵，增加了死亡率等等，但是说心肌梗塞使用支架，血栓形成发生率并没有增加，它这个实验研究就是为了证明这个结果。 药物洗脱支架和金属裸支架，他们的血栓形成率是相似的，一个 3.3%,3.4%, 洗脱支架

7、并没有增加晚期支架血栓的形成。过去不清楚这个结果，到底是洗脱支架好还是裸支架好， 但是内皮细胞捕获支架接受 GENOUS 支架 MACE 发生率显著比较高， 24% 对 10% ，而且该组患者的原靶病变重复操作率会更高。而且房颤患者卒中危险增加 6 倍，因此需要长期的抗凝治疗。这是得出的一些结果。 所以综上所述，我们对这些大型的临床试验，我们得出了一个什么的印象呢，我们从这里挑出一些，对我们临床，对我们一线的大夫有哪些启示的作用。我们可以说得出这样的作用：对高血压患者来讲，降低血压仍然是获益的根本。高危的心血管疾病患者的血压状态不同，疾病的程度不同，其降压目标的底线应当有所不同，就说我们不同的

8、人群的靶目标是不一样的，药物对器官的保护是在最适的血压水平以及最佳的剂量组合获得的，你不能单独说哪个药的剂量和另一个药的剂量去比较，不同的器官比如说心脏、肾脏、脑对药物的反应是不同的，另外一个对于 80 岁以上老年人患者，血压平均降至 142.5/80.1mmH g 其临床心脑血管事件是全面获益的，总死亡率也是下降的，只是它的目标值的差别有一点差别。 ARB 或 ACEI 更适用于肾脏的保护，二者合用并不获益，而可以引起肾功能的恶化，尽管有改善尿蛋白的作用，所以不主张二者联合应用。但是比如说对于一个很年轻的发生的以尿蛋白为主的有些肾内专家也得出结论它也是好的， ARB 和 ACEI 联合应用对

9、降低尿蛋白肯定是有效的。 - 受体阻滞剂更适合于心脏的保护作用，对同一个药同一个剂量不可能适用所有的心脑血管疾病患者，采用同一个治疗方案治疗不同疾病也是不适宜的，就是本来就是一个人哪能医百病，一个药它能治百病肯定值得我们去提出问题。这个药在某种情况下给患者带来了不利的影响，就全面否定这个药也是不对的，目前的高危险心血管患者均采用了强化的基础上比如这个病人已经在降脂、抗血小板、抗心绞痛的基础上，你再增加了一个药物，来观察某个药物降低心血管事件作用的难度是不是非常大。我不可能说我来观察你这个药降低血压的时候把那些降脂、抗血小板聚集，或抗心绞痛这些治疗都停掉吗，不可能，那也不人道，我们也不能去这样做

10、。所以这也是解释 ONTARGE/TRANSCEND 实验不能脱离这样一个背景的情况下得出的一个结论。所以以后的药物的观察会越来越难，就是这个道理。 09 年也发表了一个实验，瑞舒伐他汀可以抗炎、抗栓和改善血管内皮细胞功能，由此推论：如果他汀类能够将易损斑块转变为稳定斑块，则可以预防 VTE 的发生。还有个证明，接受透析治疗至少 3 个月的中末期肾病患者他汀类治疗并未降低心血管死亡率，因为太晚了。它也公布了一个甲状腺激素类似物能够降脂作用，它的安全性资料支持该药物的作用局限在肝脏。还有心脏病患者加用欧米伽 -3 脂肪酸并无附加益处。就是并没有获得太大的效果。 单纯优化的药物治疗或联合心脏收缩力

11、调制术治疗 6 个月以后，两组的主要有效性终点无显著差异等等。 一般在洋地黄、利尿剂的基础上小剂量开始，逐渐加量，注意使心率不低于 50 次 /min 。这是对阻滞剂来讲的，就是我们用 - 阻滞剂不使用有明显血液动力学障碍的患者，但是也不能突然停药，心率不能低于 50 次，以免血压反跳或加重心肌缺血。 但高血压合并左室肥厚的醛固酮受体拮抗剂仍然是非常有效的，对于有严重低血糖病史，预期寿命短的，微血管或大血管并发症严重的在多种合并症或糖尿病病史很长的人，应当适当放宽血糖控制标准。 所以早期降压是高血压患者心血管获益的最关键的因素。对于强化稳定性冠心病的患者一般不需要使用 ACEI 类，心功能不全

12、，心梗后患者应该用 ACEI 类。 没有并发症的高血压患者应首选受体阻滞剂或利尿剂及钙拮抗剂进行初始的治疗。高血压并发心绞痛适合首选受体阻滞剂和 ACEI ，且与钙拮抗剂合用效果会更好，对于高血压并发心衰的应该以 ACEI 为首选，单用或与利尿剂和强心甙合用，可以提高生存和降低死亡率。 高血压合并糖尿病当然也应该首选 ACEI 类，受体阻滞剂不作为一线用药。 高血压合并肾功能不全的人首选 ACEI 但是我们应该注意从小剂量开始，逐渐加量。不要增加血钾的浓度，所以一般不建议和保钾利尿剂合用。肾血管病人应该禁用。如果在两个月内，肌酐上升 30% 的时候应该停药。 高血压和血脂代谢异常并存的时候，我

13、们选择降压药一定要重视他们对糖脂的影响，因为有很多证据已经证明受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂对血糖血脂是有影响的，对高血压合并脑血管病变的还是首选盖拮抗剂，受体阻滞剂、 ACEI 、噻嗪类利尿剂，一般不用受体阻滞剂，降压不宜过快，以免加重脑缺血。 新的高血压指南将聚焦于以下三个问题，我们新的指南经常更新，不断研究证据的公布，人们对新的研究出现，新的手段的开展，这个指南也是要不断地更新的，新的高血压指南将聚焦于一下三个问题，第一对于成年高血压患者，哪一种血压水平开始，药物治疗能够改善预后，你说是 140 还是 139 还是 150 等等，就说何时开始药物治疗对患者将来的预后会好呢，这是我们要开展的问题

14、。就是你把什么样的血压定位高血压，就是血压定低了，就会使大批的人以高血压病来对待，高了就会漏掉一部分高血压真正的患者。这里面肯定会有一部分的重叠，就说对成年患者，应将血压水平控制在何种目标值才能改善预后，也就是药物降压的目标值是多少，我认为不同的人，不同的身体状况，在不同时期目标值应该有所差异，就是最恰当的那一点不太一样。第三点在成年人高血压患者中，不同种类的降压药对不同的健康结局是否存在比较优势或不足，就说我们有很多的药物，这个结局是不一样的，那么我们应该怎样去降压， 2012 年 Peralta 等研究表明， CKD 患者收缩压控制在 130139mmHg 之间，控制在这个范围的时候进展至

15、终末期肾脏病的风险最低，而收缩压 <130mmHg 或 >140mmHg 时进展至终末期肾脏病的风险均有升高趋势；舒张压处于 6074mmHg 时进展至终末期肾脏病的风险最低。这就在寻找一个合适的点。 William 教授认为，指南将“小于随机对照试验中的血压目标 ” 作为血压目标值，存在以下弊端 ： 比如说它扩大了美国诊断为高血压并被认为需要药物治疗的人群会大量的增加。这也是不现实的就是说一个国家大部分都是病人的话，国家的发展也是不是很好的，许多被认为有“高血压肾病”的患者需要服用更多药物以达到较低的血压目标值。所以定目标很重要，定的很低，就需要更多的药去治疗才能达标，过度降压可

16、能有害比如 PPT23 图 2 的 j 点，大于多少低于多少都是有害的如果既无害也无益，将造成资源浪费，同时为患者带来痛苦。这种做法不好，是不需要的。需要我们慎重的去选择，定这个血压的目标值是非常重要的。 同时也讲了难治性高血压理想的第 4 种药是什么，这就是说在药物之外，比如说肥胖（特别是女性）患者往往存在胰岛素抵抗，而胰岛素可增加钠重吸收，那也是增高血压，比如胰岛素用量大的时候，也会造成血液稠，血压升高的道理是一样的，就是这个方面也是我们应该去考虑的。还有巴克利斯（ Bakris ）教授“对于肥胖患者，一定要注意加用盐皮质激素阻滞剂。” 正如 ESH 指南所示，已无必要再将药物划分为“一线

17、”、“二线”，而应该是结合患者临床特征和适应证灵活选择更为重要，如何评价药物降压之外的心血管保护效应？ 比如说靶器官损害指标（如蛋白尿、左室肥厚等）的改善是否意味着临床事件减少（在这方面，一些重要研究的结论并不一致，例如在 ACCORD 和 ALTITUDE 研究中，通过治疗减少蛋白尿并未与较好的临床转归相关联）。 为什么举这些呢，比较经典的例子认为是相对可靠地，得出的结论是这样的。最新研究提示，足够的深睡眠对重建血压“杓型”节律、纠正高血压更重要。就是有些人老睡不好觉，夜里经常醒，经常起床，这个血压就没有了，甚至出现反超型的血压，所以改善睡眠也是非常重要的。那么这些都是一些研究逐渐就把一些因

18、素都扩展进去了。 这张幻灯片我给大家看看是非常有意思，就是说，我们任何人做什么事情任何一个研究出来，我们统计学也是一个角度，那么就是说它是做文字上表面上描述性的东西，他有时候是没有因果关系的，我们有时候站在不同的角度为患者着想，得出的结论也是不太一样的。你从肾脏的角度想，血压目标是控制在多少合适，从心脏的角度讲，血压控制在多少合适，从脑子来讲，血压又控制在什么合适。人是一个整体的人，就像这个图我们看不同的角度看得出结论是不一样的。比如说第一张图，你说这个门是方的还是中间是一个圆柱子，第二个图，你说这些人是在楼上干活还是在楼下干活，而这个第三幅图可以提示我们这是一个三脚架，这个架子是躺着放着还是

19、立着放着，每个人的视角不一样他的经验、理解不一样，他可能得出的结论是不一样的。 在向患者建议经皮导管射频消融去肾交感神经（ RDN ）治疗之前，还须作最后一搏 谨慎选用一些非常规、可能有严重副作用、但可能有效的药物。比如说强效的直接扩张血管的药物比如说米诺地尔（ + 袢利尿剂 + 受体阻滞剂）。有些可以降低主动脉压如硝酸盐类药等等。还有非传统组合， 2 种钙拮抗剂的组合。还有非传统给药方式，比如说长效药物隔日使用（氨氯地平、利血平）等等。还有针对交感神经过度激活，如 受体阻滞剂 ± 受体阻滞剂。或加用非降压药西地那非、他汀，等等。对于终末期肾病患者来讲导致的难治性高血压，容量控制是最

20、关键的解决之道，用我们的血压跟心脏的射血、做功，跟血管的完整性，密闭性跟血管的容量是非常相关的。 我们要严格的评价证据，我们临床医生一定努力根据自己本地区的经济状况，病种的特点，广泛的收集证据，建立各个专业，各个病种的循证医疗指南，规范本地区、本医院的医疗行为，使病人获得最好、最经济的医疗服务。目前一个很不好的特点就是到处在讲国外的治疗，国外的人群，国外的经济状况，国外的病种，都不一样，为什么指南都一定要去要用别人的指南呢，为什么我们自己的指南就那么那么的少，那么那么的局限呢。 所以应用证据我们一定要考虑，首先我这个不治疗，病人会有什么结果。是不是肯定的最佳证据，一个是难定的证据，一个是利大于害的证据，是不是，我们不只是要考虑药物的疗效，忽略它的副作用，无效或有害，我们一定要停止或废用。我们哪些措施是可干预的，比如戒烟我可以让他停掉，血糖控制是可以的，但是血管的病变已经到这样我是没有办法的是不是，同时我们要考虑药物的费用，和相应的技术，考虑病人的价值观和对治疗的期望。 任何临床试验都具有局限性，不确定性。入选人群的条件，群体现象，这些都不如外部证据、都不能代替患者自身的征象，医生面对的是每个单个的病人，我们临床的这个实验并不等于临床的指南，所以有时候混淆视听，偷换概念。要检验应用临床试验结论的效果，你说好，我拿的不好就是不好，没有做