激素类药理11

1、内分泌、生殖与代谢系统药理学肾上腺素皮质激素类药内分泌系统包括：内分泌腺、内分泌组织、及内分泌细胞内分泌腺、内分泌组织、及内分泌细胞。内分泌腺包括：垂体、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、性腺、 胰岛、胸腺、及松果体等；内分泌组织及细胞：如消化道黏膜、脑、心、肺、肾等处都分 布有散在的内分泌组织或兼有内分泌功能的细胞。 内分泌系统是通过分泌激素作为信使分子，激素与其受体结合即通过受体机制而发挥其生理功能的。其分泌方式：或通过血液循环运致远距离的靶细胞（远距分泌）或通过细胞间隙弥散作用于邻近靶细胞（近距分泌）。目的1.掌握糖皮质激素类药物的药动学特点、作用 机制、药理作用、临床应用、不良反应及禁 忌症。

2、 2.熟悉皮质激素类药物的构效关系。3. 了解盐皮质激素类药物、促皮质素及皮质激 素抑制剂的作用特点和用途。下丘脑-腺垂体-靶腺轴调节示意图内分泌系统的调空 根据化学结构不同，激素可分为两类 甾体化合物 如糖皮质激素、性激素 肽和氨基酸衍生物 如胰岛素甲状腺素垂体激素 内分泌紊乱或疾病时，药物治疗通常包括 以下方式 1. 外源性补充或用促分泌药； 2. 用拮抗剂抑制激素过渡作用或分泌； 3. 用大剂量激素以获得特殊效应，如糖皮质激素； 4. 用药物调节特定激素的浓度，如避孕药。 肾上腺皮质激素类药 肾上腺皮质由外向内依次为球状带（15%）束状带（78%）及网状带（7%）三层 。分别分泌盐皮质激

3、素 、糖皮质激素和性激素。 肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)（皮质激素corticosterioids）是由肾上腺皮质分泌的所有激素的总称。通常指盐皮质激素和糖皮质激素两大类。具多方面生理作用。 肾上腺皮质激素的主要生理功能1.盐皮质激素：以醛固酮、去氧皮质酮为主，主 要影响水盐代谢，保钠排钾，临床应用较少。 主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症。2. 糖皮质激素：以氢化可的松(hydrocortisone)、可 的松(cortisone)为主，主要影响糖、脂肪和蛋白 质代谢，有微弱水盐代谢作用，超生理剂量( (药 理剂量) )时作用广泛，临床应用非常广泛，几乎 各

4、科都用。3. 性激素：包括雌激素和雄激素。肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素的构效关系糖、盐皮质激素化学结构的主要区别糖皮质激素c17有羟基，c11有氧；盐皮质激素c17无羟基，c11无氧或虽有氧也与c18氧合。1. c1-2引入双键，抗炎和糖代谢，水盐2. c6引入-ch3抗炎进一步,水盐代谢。3. c9引入-f，c16引入-oh或-ch3则抗炎更强、水盐代谢更弱，c16 为-ch3 可使作用时间延长。4. c6、c9位同时引入氟、c16和c17上接缩丙酮，则抗炎和钠水潴留都明显增强，主要外用治疗皮肤病。 糖皮质激素类药分类及其主要特点类别药物抗炎作用糖代谢水盐代谢t1/2(h)抗炎等抗炎

5、等效剂量效剂量短效天然氢化可的松11181220可的松0.80.80.881225中效人工合成类泼尼松3.53.50.612365泼尼松龙440.612365甲泼尼龙5110.512364曲安西龙55012364长效地塞米松3020036540.75倍他米松3511036540.6外用氟氢可的松12127518364氟轻松401715018364 一.糖皮质激素类药物 (glucocorticosteroids) 分泌调节 生理效应 生理剂量下主要影响三大类 物质和水盐代谢，当剂量过大或 长期应用时，可导致各种物质代 谢紊乱，是不良反应和并发症的 主要原因。生理效应1. 糖代谢 糖异生肝、肌糖

6、原合成；减少外周组织对 糖的摄取和氧化利用使血糖升高 长期大量应用糖尿2. 蛋白质代谢 合成、分解负氮平衡使蛋白质减少 长期大量应用使肌肉萎缩、皮肤变薄、生长发育 迟缓、伤口难愈。3. 脂肪代谢 脂肪合成,分解糖尿病者诱发酮症酸中毒长期大量应用脂肪再分布向心性肥胖、满月脸 4. 水、电解质代谢 较弱的盐皮质激素样作用 长期大量应用水钠潴留、低血钾、高血压； 钙吸收，钙排出。长期大量应用低血钙骨质疏松 药动学 吸收吸收 口服易吸收。注射给药吸收速度与药物的水溶性呈正比。混悬剂im吸收缓慢，但维持时间延长。关节腔内注射可维持一周。皮肤给药可经皮吸收产生全身作用。 2. 与与cbg结合结合 3. 分

7、布分布 以肝中最多，血浆次之，脑脊液、腹水胸水再次之，肾和脾中较少。 4. 生物转化生物转化 主要在肝中进行。可的松和泼尼松需在肝内转化为c4-5氢化物，c11上的氧需在肝中转化为羟基（氢化可的松和泼尼松龙）；才有生物活性，故严重肝功能不全者只宜用氢化可的松和泼尼松龙。 作用机制 基本机制是基因效应。 大部分效应为基因效应 gs与靶细胞胞浆内的gr结合形成复合物后，进入 胞核，与染色体上激素反应位点结合，使参与炎症反应 的一些基本转录受到阻遏或诱导，进而抑制或诱导活性 蛋白质的合成，从而抑制生长、炎症、免疫等药理效应。 非基因快速效应是gs发挥作用的另一重要机制。 研究表明gs的快速效应机制包

8、括非基因受体介导效 应和生化效应。认为gs有可能与细胞膜或细胞中其他成 分进行非特异性结合，直接改变膜的磷脂成分、改变膜的 稳定性等而产生效应。 非基因效应特点：起效快、对转录和蛋白质合成抑制 剂不敏感。 大剂量糖皮质激素与快速效应机制有关。 药 理 作 用1. 抗炎抗炎 特点 显著、非特异性 炎症早期：改善红、肿、热、痛等症状， 炎症后期：防止粘连和疤痕形成。 此外，抑制炎症因子产生而具良好的退热作用 降低防御功能，可致感染扩散，创口愈合迟缓。2. 抗免疫抗免疫 对细胞和体液免疫均抑制，但对细胞免疫 抑制作用更强，后者在大剂量时才明显。 免疫抑制作用 抗过敏作用 3. 抗毒抗毒 机体对内毒素

9、耐受力，表现为迅速而良好的 退热作用，改善中毒症状，但不能中和内毒素，对外 毒素损害亦无保护作用。4. 抗休克抗休克 超大剂量可对抗各种严重休克，特别是中 毒性休克。5.允许作用 给其它激素发挥作用创造有利条件称6. 其它作用 影响血液与造血系统 增强骨髓造血功能 使红细胞、血红蛋白 大剂量使血小板和纤维蛋白原 嗜中性粒细胞 ，但降低其游走、吞噬等功能 血中淋巴细胞、单核细胞、嗜酸及嗜碱性粒细胞 中枢兴奋 脑中r-gaba欣快，失眠。 诱发促进消化 使胃酸、胃蛋白酶分泌 ，大剂量或长期 应用可诱发或加重溃疡。致骨质疏松 抑制成骨细胞活力， 破骨细胞数量 对抗vitd对钙的吸收 久用易致骨质疏松

10、 临床应用 1. 替代治疗 用于急、慢性皮质功能减退症，脑垂体前叶功能减 退或肾上腺次全切除术后作替代治疗。2. 严重急性感染 严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒 性肺炎，重症伤寒，败血症等，一般感染不用。 应用足量有效的抗菌药前提下，同时用激素辅助治疗。 一般病毒感染不用。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮 腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用以缓解症状。临床应用3. 自身免疫性疾病，器官移植排斥 反应和过敏性疾病 自身免疫性疾病 风湿热、风湿性或类风湿性关节炎, 肾病综合征，系统性红斑狼疮，自身免疫性贫 血，结 节性动脉周围炎等。只缓解症状，采取综合疗法。 器官移植排斥反应 常与其它

11、免疫抑制剂联用。 过敏性疾病 采用其它抗过敏药无效时选用或并用。4. 解除炎症症状及抑制瘢痕形成 胸膜炎、脑炎、心包炎、风湿性、瓣膜病、睾丸炎，损 伤性关节炎，烧伤，各种非特异性眼炎等，可局部用药。 炎症早期可防止或减轻炎症损害；后期可抑制粘连、阻 塞、防止瘢痕过度形成。临床应用 5. 抗休克 感染性休克 有效抗菌素下，早、短、大剂量使用。 过敏性休克 次选，与首选药 ？合用。 低血容量休克 补液，输血后效果不佳者，可合用 超大剂量激素。6. 血液病 粒细胞减少症，急淋，再障，血小板减少 症，过敏性紫癜等，停药后易复发。 7. 局部应用（对天疱疮、剥脱性皮炎仍需全身用药） 眼科 结膜炎，虹膜炎

12、等 皮肤科 接触性皮炎，湿疹，牛皮癣等 呼吸道 也可局部应用。8. 脑水肿 在减轻或预防病原生物引起的脑水肿有治疗作用，但对创伤或脑血管病导致的水肿效果不明显。9.急性脊髓损伤 2436h内大剂量可减轻神经功能损伤1. 糖皮质激素对血液成 分的影响正确描述是 a. 减少血中性白细胞数 b. 减少血中红细胞数 c. 减少红细胞在骨髓中生成 d. 减少血中淋巴细胞数 e. 血小板减少2. 糖皮质激素用于严重感染的目的 a. 加强抗菌药物的抗菌作用 b. 提高机体抵抗病的能力 c. 抗炎,抗毒,抗过敏,抗休克 d. 加强心肌收缩力,改善微循环 e. 提高机体免疫力 用 法1. 大剂量冲击疗法 适用于

13、危重病人抢救 ivgtt 给于hydrocortisone 1日量可1g以上，疗程35天。2. 一般剂量长期疗法 反复发作、病变范围广的慢性病 自身免疫性疾病：肾病综合症，结缔组织病，顽固性哮喘; 炎症后遗症：中心性视网膜炎； 恶性肿瘤：各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病等 3次/日，获效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。 目前维持量给药法有两种：每日晨给药法；隔晨给药法。3. 小剂量替代疗法 肾上腺皮质功能不全，垂体前叶功能减退等，一般用 生理剂量：hydrocortisone 1020 mg/d 不良反应 1. 长期大量应用的不良反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合症（库欣综合征） 过多gs造成三大物质及水盐代谢紊乱的结果。 （2）诱发或加重感染 必须与有效、足量抗菌药合用； （3）长期应用可引起动脉粥样硬化、高血压； （4）消化系统并发症 诱发或加重溃疡病, 少数患者可诱发胰腺炎、脂肪肝。 （5）骨质疏松，肌肉萎缩，延缓伤口愈合； （6）白内障、青光眼 局部及全身用药均可引起 （7）精神失常: 精神病或癫痫病史禁用 不良反应 2. 停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全 因外源性gs反溃抑制acth分泌，引起肾上腺皮 质萎缩和功能不全。（2）反跳现象 指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快 而使原病复发或恶化的现象。 禁忌症 严重高血压，骨折或创伤恢复期，骨质