重复经颅磁刺激治疗帕金森病临床疗效观察

1、高频及低频重复经颅磁刺激治疗不同类型帕金森病临床疗效观察郑秀琴，于苏文爲陈红霞，蒋建波(解放军第102医院神经内科，江苏常州，213003)摘要目的分析高频及低频重复经颅磁刺激(rtms)分别对强直型及震颤型帕金森病(pd) 的治疗作用及机理。方法85例pd患者各分别接受高频(5hz)及低频(0.5hz)tms治疗，采 用updrs评分、运动功能试验及运动诱发电位检查等分别评价疗效。结果32例以强直为主 要表现的pd患者经高频rtms治疗后updrs总分较治疗前均显箸降低(均p<0.01),运动功能 试验明显改善(pv0.01),运动诱发电位静息阈值明显改善(pv0.01)； 37例以震

2、颤为主要表现 的pd患者经低频rtms治疗结束后updrs总分较治疗前均显著降低(均p0.01),运动功能试 验明显改善(p<0.01),运动诱发电位静息阈值明显改善(p<0.01)o结论 高频ftms对pd强直 型效果优于震颤型，而低频tms对震pd颤型效果优于强直型。关键词帕金森病；重复经颅磁刺激；运动诱发电位clinical study of treating distinguished type of parkinson's disease by high and low frequency repetitive transcranial magnetic stim

3、ulationzheng xiuqin, yu suwen ,chen hongxia, jiang jian-bo, 102th hospital of pla, changzhou jiangsu china, 213003 abstractl object: to investigate the therapeutic effects of high and low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rtms) in the rigidity and tremor patients with parkinson?

4、 s disease(pd). methods: 85 patients with pd received 5hz and 05hz rtms therapy. the efficacy was assessed by updrs score , motor functionand test and motor evoked potentials (mep). results: 32 rigidity patients with pd received 5hz rtms therapy, the updrs total scores were significantly decreased (

5、 p<0.01). the motor functionand test were significantly improved (p<0.01). mep relaxed motor threshold was elevated (p<0. 01). 37 tremor patients with pd received 0.5hz rtms therapy, the updrs total scores were significantly decreased ( p<0.01). the motor functionand test were significan

6、tly improved (pvo.ol). mep relaxed motor threshold was elevated (p<0. 01). conclusion: high frequency rtms may improve the symptoms of the rigidity patients with pd and low frequency rtms may improve the symptoms of the tremor patients with pd.keyword pd； rtms； mep帕金森病(parkinson disease, pd)是由于黑质

7、多巴胺能神经元数目减少导致的运动障碍 疾病，多巴胺替代疗法是药物有效治疗pd的基石，但随着病程进展逐渐衰退，部分患者对 多巴胺治疗不能耐受山。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rtms) 方法是近来用于神经康复治疗的一种技术，其作为一种非侵袭性的神经调控方法，可在了解 个体症状及神经病理生理的基础上，通过合理、选择性地调控大脑皮质某些区域的功能，达 到治疗的目的。本研究通过观察高频(5hz)及低频(0.5hz)itms分别治疗强直型及震颤型pd 患者的近期疗效，探讨ftms治疗帕金森病的参数及疗效。1临床资料及方法1.1

8、 一般资料85例pd患者均来自本院2008年3月至2011年3月神经科门诊和住院患者，符合 uk脑库原发性pd临床诊断标准。其中32例以强直症状为主，37例以震颤症状为主，16例患 者强直震颤均存在。因此以强直为症状的患者共48例，平均年龄(61.43±5.66)岁，平均病程第一作者：郑秀琴，女，硕士，主治医师，主要从事神经认知及神经系统变性疾病的研究 zhengxiuqinl982水通讯作者：于苏文.0519-83()64085 yswl02(6.15±3.42)年；以震颤为症状的患者共53例，平均年龄(60.51 ±6.13)岁，平均

9、病程(5.75±2.92) 年。纳入者均签署知情同意书。排除标准：帕金森综合征(包括外伤性、肿瘤性、药源性、 中毒性、血管性及脑积水等)及帕金森叠加综合征；严重持续性静止性震颤的pd患者；既往 有癫痫病史者：安装有心脏起搏器等金属内置物者：系统性疾病失代偿期患者；ct或mri 显示纹状体钙化、纹状体腔隙性梗死、脑积水和脑白质异常者。1.2研究方法 对入组者进行ftms治疗前、一疗程结束后分别进行updrs评分、临床运动 功能及mep进行评价。在干预期间，入组者维持抗pd药物原剂量口服。所有检查均在上午 进行，嘱入组者于每次检查前12h内暂停服抗pd药物。1.2.1治疗方法 所有患者在

10、接受高频1tms治疗疗程结朿后6个月，再次接受低频rtms治 疗。高频ftms治疗组：予5 hz高频ftms刺激入选者四肢运动区，磁场强度为110%静息阈 值，每序列20次脉冲，每天80个序列，序列间隔10s,隔天1次，共10次一个疗程；低频rtms 治疗组：予0.5hz低频rtms刺激入选者四肢运动区，磁场强度为110%静息阈值，每序列20 次脉冲，每天80个序列，序列i'可隔10s,每天1次，共10次一个疗程。1.2.2评价方法:updrs评分：采用统一印制的正规的updrs评分量表记录updrs总分。 计时运动试验：令入组者用右利手食指以最快速度往复敲击桌面上相距24cm的两固定

11、点, 记录1分钟所按下的次数，试验重复2次，取其平均值。10米折返运动试验：记录患者从起 身、行走、转身到重新坐下所用的时间。mep：检查其主要受累侧肢体拇短展肌记录mep 静息阈值(relaxed motor threshold, rmt),测量5次，计算平均值。应用改良webster症状 评分表对帕金森病人分別在经颅磁刺激治疗前后症状改善疗效进行评分，治疗后改善25%以 下为无效，26%50%为有效，5175%为显效，75%以上为特别显效。1.3统计学处理 应用spss 11.0统计软件数据处理，数据以£±s表示，治疗前后两组比较 用配对t检验；分类资料统计，两个率的比

12、较用卡方检验；p<0.05为差异有统计学意义。2结果2治疗疗效85例pd患者完成整个治疗。其中32例以强直症状为主pd患者，经高频rtms治疗 结束后，updrs总分较治疗前也显著降低(均p<0.01),计时运动1分钟平均运动次数显著 增加(pv0.01),行走速度显著增快，10米折返运动平均用时较治疗前明显较少(pv0.01),而 运动诱发电位静息阈值较治疗前明显降低(p <0.01 )o而经低频rtms治疗结束后，updrs 总分、1分钟计时运动次数、10米折返运动时间及运动诱发电位静息阈值较治疗前均未有显 著改善(p>0.05)o (见表1)37例以震颤为主要症状

13、的pd患者，经低频rtms治疗结束后，updrs总分较治疗前 显著降低(均pvo.ol),计时运动1分钟平均运动次数显著增加(pvo.ol),行走速度显著增快, 10米折返运动平均用吋较治疗前明显较少(pv0.01),而运动诱发电位静息阈值较治疗前明显 增高(p <0.01 )0经高频rtms治疗结朿后，updrs总分、1分钟计时运动次数、10米折返 运动时间较治疗前均未有显著改善(p>0.05),而运动诱发电位静息阈值较治疗前有所降低 (p<0.05)o (见表 2)表1高频rtms治疗强直及震颤型pd的各项结果比较（x±s）强直型（32例）震颤型（37例）治疗刖

14、治疗后治疗刖治疗后updrs总分40.20 ±7.8534.29±6.62*41.01 ±&2()41.84±6.54计时运动（次）35.60 ±9245.62 ±9.30*36.82±9.033& 11 土&76折返运动35.40 ±2029.58±1&63*33.28± 15.6832.96± 17.89mep rmt(%)55.50±7.2046.30 ±4.00*33.60±4.8030.80 ±5.60#

15、注:与治疗前比较* p<0.01 # p<0.05表2低频rtms治疗强直及震颤型pd的各项结果比较（x±s）强直型（32例）震颤型（37例）治疗前治疗后治疗前治疗后updrs总分39.82±823&29±6.1541.05±7.2833.24±7.45*计时运动（次）40.10 土&9641.82 + 9.1136.43 ±7.4946.67 ±9.85*折返运动（s）30.92 ±19.3529.05 ±17.5535.15+14.7528.23 ±16.59*m

16、ep rmt(%)52.70±5.5050.90 ±4.6034.20±5.1043.90±5.90*注:与治疗前比较* p<0.012.2应用改良webster症状评分表评分，48例以强直症状者经高频治疗后有效者为34例，无 效者为14例：经低频治疗后有效者为19例，无效者为29例；53例以震颤症状者经高频治疗后 有效者为24例，无效者为29例；经低频治疗后有效者为38例，无效者为15例。经卡方检验结 果如下（见表3、表4）。因此可见，高频1tms对以强直为主要表现的pd患者效果优于以震 颤为主者，而低频rtms对以震颤为主要表现的pd患者效果优

17、于以强直为主者。表3高低频rtms治疗强直型pd患者（32例+16例）有效无效高频rtms3414低频rtms1929（x2=9.48, p<0.01）表4高低频rtms治疗震颤型pd患者（37例+16例）有效无效高频rtms2429低频rtms3815（x2=7.62, p<0.01）2.3安全性：所有患考治疗过程中未岀现严重的不良事件，个别患者出现一过性头痛，发生 在刺激强度较高时，调整刺激强度后症状自然消失。3讨论ftms利用吋变磁场作用于大脑皮质产生感应电流，不同频率刺激可导致双向结果，低 频刺激(w1 hz)抑制局部皮质兴奋性并导致局部脑血流和代谢的降低；高频刺激(5 h

18、z)提高 局部皮质兴奋性，增加局部脑血流和代谢。研究显示，itms的这种调节作用不止局限在 刺激线圈下方的皮质，且通过皮质、皮质及皮质-皮质下联系，对远部皮质及皮质下区域(包 括基底节)产生调节作用。rtms还可改变神经递质释放、经突触的传递效率，也可影响信号 传导途径和基因转录等环节。itms疗效与很多因素相关，主要取决于刺激靶点及刺激参数，包括频率、强度、每序 列脉冲数、序列数、序列间隔时间、线圈的形状及方向等。刺激靶点和频率是决定临床疗效 的最主要因素；刺激脉冲数及刺激强度与局部皮质兴奋性持续吋间的长短有关；重复刺激多 个序列可产生持续蓄积的临床效果3410 rtms对pd患者的运动症状

19、、情绪及运动并发症(异 动症)等有一定的治疗效果，高频刺激ml区主要改善运动迟缓及精细运动，大部分研究显示 改善是整体的而非局限于刺激对侧或某一肢体；低频多次刺激ml区主要缓解不自主运动及 对异动症有显著治疗作用，使皮质内抑制正常化。高频刺激dlpfc可改善患者抑郁情绪和 异动症；刺激sma结果尚不完全一致。最近有met"分析显示，针对pd患者的运动症状，高 频刺激可显著缓解而低频刺激无明显改善。由于本研究屈于探索性研究，病例数较少，因此采用了两阶段的交叉设计，每个阶段进 行1个周期的rtmso为避免两个itms周期的先后顺序对研究结果的影响，木研究在两个 rtms周期间增加了6个月

20、的治疗“洗脱期”。既往的研究报道显示，ftms对pd运动障碍症 状的疗效一般不超过3个月，提示本研究两个阶段的交叉设计中第一阶段的itms对第二阶段 rtms的影响是可以忽略的。本研究显示：强直型pd患者治疗前mep的静息阈值为(55.50±7.20)%,明显高于正常对 照组(45.86±6.37)%，提示强直型pd患者皮层兴奋性降低或被抑制，经5hz高频rtms治疗后, 其mep的rmt恢复至(46.30±4.00) %, updrs总分也明显降低，运动功能试验评分也明显好 转，而0.5hz低频rtms治疗未有明显效果。提示对于强直型pd患者，高频ftms较低频

21、更能 显著提高pd患者皮层兴奋性，改善其运动功能。这与国外的研究一致"创。而震颤型pd患者 治疗前mep的rmt为(33.60±4.80)%,明显低于正常对照组(45.86±6.37)%,提示震颤型pd患 者皮层兴奋性增加，经高频ftms治疗后，其局部皮质兴奋性更髙，使得mep的rmt进一步 降低为(30.80±5.60)%,患者updrs总分及运动功能评分非但没有改善，反而有所加重，但此 效应与治疗前相比无统计学意义。但是震颤型pd患者经0.5hz低频itms治疗后，其增高的 皮层兴奋性被抑制，rmt较治疗前明显增加，updrs总分及运动功能评分也得到

22、明显改善。 这与我们既往研究报道切相符即高频itms治疗以强直和运动减少症状为主者，其疗效优于 以震颤症状为主者。考虑与其产生的病理生理机制有关，强直和震颤产生的病理生理机制并 不相同。静止性震颤是由于肢体的促动肌和拮抗肌连续发生节律性收缩与松弛所致。其产生 与基底节-丘脑-皮质环路的震荡活动关系密切，推测黑质一纹状体多巴胺能纤维变性使这一 环路屮的具有节律性发放活动的神经元活动增强并同步化，最后通过运动皮质的节律性兴奋 而产生震颤。强直表现为促动肌和拮抗肌肌张力均增高，其机制不清。有学者分析基底节传 出系统影响网状脊髓束，使la、lb屮间神经元变化而产生肌强直现象。强直型患者病变发 展快，更

23、容易合并抑郁，认知缺损、自主神经症状等非运动症状，病情较重卩叫总之，本研究结果表明，5hz高频itms治疗可显著改善强直型pd患者的临床症状，而 震颤型pd患者更适合于低频1tms治疗，这为经颅磁刺激在pd患者治疗中的应用提供一种更 细化治疗方案。itms作为一种非侵袭性的神经调控方法，极有希望成为新时代广泛应用于 临床的重要治疗工具，但需更多研究通过神经电生理、影像学及临床疗效学评价综合分析判 断。参考文献11 yasuda t, mochizuki h. recent advances in cell and gene therapies for parkinson's disea

24、se nippon rinshoj. 2009, 67(7):1429-1438.2 elahi b, elahi b, chen r effect of transcranial magnetic stimulation on parkinson motor function-systematic review of controlled clinical trials. mov disordjj. 2009,24(3): 357-363.3 maertens de noordhout a. general principles for clinical title of repetitive transcranial magnetic stimulation(rtms). neurophysiol clin. 2006, 36: 97-103.41 lefaucheur jp. principles of therapeutic title of transcranial and epidural cortical stimulation. clin neurophysloh 200