循证医学与临床指南

1、循证医学与临床指南首都医科大学附属北京朝阳医院 陈清我们继续接着上一讲的讲，如何理解和应用循证医学的证据。这部分主要是讲循证医学与临床指南的关系。 我们知道当我们遇到临床问题时，临床医师首先要将这部个问题分解为四个要素，我们简称为 PICO 原则， P 代表什么呢，就是 patient or population ，就是患者或者是患者群。它就是说， P 我们就对这类问题，它涉及哪类患者或者是什么疾病。 I 呢代表 : intervention or exposures ，就是说，我们想为患者做何种检查，或者是你准备做何种治疗等等或是不管他，就观察，什么因素可能影响到患者的预后呢，就是干预或者不

2、管他，就是让他暴露，怎么去做，这是我们要包含的内容。因为 C 代表 comparison ，就是干预与什么相比较，就是我要干预这个他好还是不好，要跟什么做对比呢？是两种药比较吗？就是说是 A 药还是 B 药呢，还是就是 A 药和安慰剂进行对比呢？两种诊断性实验选择一种，但是我们临床很少，不一定每个临床问题都需要对比。已经被肯定的说，菌血症我们要去治疗么？要治疗。我们说，高血脂需要降脂等等。这个 O 呢，代表 outcome ，就是结果。就是说我们做这些干预或者是治疗，我们希望达到什么结果，病人是缓解了还是消除了这个症状，减少不良反应，改善功能或者增加生活质量，我们是需要评分的。就是这几个问题，

3、就是我们在临床工作中遇到问题时需要把它分解成这四个要素，我们简称为 PICO 原则。 比如说，对行手术人流的妇女，我们预防性的使用抗生素是否能减少术后感染危险这一临床问题呢。我们构建这一问题主要解决两个要素，第一，这个研究属于什么类型，是病因、是诊断、是干预或治疗。显然这可能是个干预或者治疗，就是用不用抗生素的问题。针对不同的临床问题要查找何种研究设计。就是我要解决这个问题，我进行一个什么样的研究设计，因为我要去检索文献，找证据，你怎么去研究，你要找跟别人近似的这个研究结果。 比如说治疗措施对病人是否利大于害，就是说我们要采取某种治疗措施时肯定是要思考，这个患者如果不治疗，病人会有什么后果，治

4、疗后是否利大于害。应当推广利大于害的疗法，而不是只考虑药的疗效，而忽略其导致副作用的一面。考虑病人的价值观或对疗效的期待。一个病人治了半天，结果这个病人还不满意。我们前一段时间就有那个医生给一个喉癌的患者最后治疗了，本来是已经很不错，但病人不满意，还把医生给砍了。这是说他的期望值过高，就是你的做法没有达到他满意的程度，病人也是不满意的。 另外还有一个，就是我们要评价一些真实性，就是说一些研究的真实性和一些证据，是否可靠的时候我们要考虑什么，有三个基本问题要想着。研究结果的真实性如何，结果是什么，我们就根据它的临床意义和统计学意义，另外有这个，结果有助于医生处理患者吗？就是你研究的那个结果对我这

5、个治疗患者有没有帮助。这是我们要考虑的。 所以了这就牵扯到一些系统的评价的概念。比如说系统评价概念还有一个 Meta 分析和系统评价的区别联系，还有我们看的一些文献的这个综述，它与这个系统评价的区别和联系是什么，还有系统评价的基本方法，等等。 系统评价的概念，它是一种严格评价文献的方法。它针对某一个具体的临床问题，采用临床流行病学减少偏倚和随机误差的原则和方法，通过系统、全面地搜集全世界已发表的或未发表的临床研究结果，筛选出符合质量标准的文，进行定性分析或定量合成，获得较为可靠的结论。 我们首先给大家介绍 Meta 分析。 Meta 分析， M 代表 more comprehensive ，就

6、是多个的具有相同研究，研究目的的且各自独立研究的结果，进行总体效应评价，这么去理解，分析的一种方法，是一种对现有这种随机对照研究资料进行有效利用的一种分析手段，有很多很多的 RCT 的治疗都是随机对照的去研究资料。当我把它整合起来，所以， META 统计分析法可以分为确定性的模型分析法，还有一个随机性的模型分析方法。 Meta 分析与系统评价的区别和联系。我们知道， Meta 分析是用统计分析的方法将多个独立的可以合成的临床研究的结果进行综合起来进行定量的合成，而系统评价是，可以是定性，定性的系统评价，也可以是定量的系统评价。就包括 Meta 分析。那有些研究设计存在很大的区别。或者研究测量的

7、结果并不相同，在这种情况下，将不同研究的结果进行定量合成，是不合适的。甚至可能会得出错误的结论，那得出错误的结论肯定不能正确的指导临床实践。 我们提出问题，比如说一个食道静脉曲张首次破裂出血的危险性到底有多少，因为这决定我们治疗不治疗，如果它的危险性很低，那就不用管它，但是我们不知道，怎么去评价。那什么预防措施最好呢，假如说出血的机率很大，我们用什么方法比较好呢？这都是我们要这个要提出的问题，那我们就找证据，我们可以检索，也可以找电子信息原，等等，我们把关键词输进去，像门脉高压、像食道静脉曲张出血等等，用药物或者外科的手段来预防等等，把这些关键词输进去，然后我们就可以得出很多关键的东西。比如说

8、首次出血的危险性，假如说过去从来没有出过血，首次危险性，疑似破裂出血的发生率每年有 4.4% ，首次出血导致死亡的有 25% 或 50% ，这个数量还是比较高的。首次出血的危险因子是哪些，就是他首次容易出血，风险比较高，那么哪些因素决定了这些风险呢，比如肝功能损害程度很重啊，静脉曲张是不是特别明显啊，特别突出啊，比较严重严啊，或者是内镜下存在有红色征啊，或者是肝静脉压力梯度值大于 1.6KPa 等等。 那既然我们找到了这个，找出了这些出血的风险比较高，那么预防首次出血的随机对照的研究试验呢有很多，比如说是用分流术还是没有特殊治疗，这两个比较一下。那显然分流术不是很理想，我们用 Meta 分析四

9、项随机对照的资料，出血的发生率明显降低，我们这个，我们所谓的 AR 级，比如说优化比是 0.31 ，但生存率降低，病死率提高了。慢性或者复发性脑病应该增加了。我们还有一种方法，用硬化剂治疗还是不处理，就是没有特殊治疗进行比较，这个是没有什么结果。我们同样用 Meta 分析的 20 项的临床试验，各研究在治疗指征和控制出血及死亡的疗效方面存在明显的异源性。就是说你这个不一样，就是每个的程度也不一样，标志可能都不一样。你这对死亡造成的这个疗效方面判断都是不一致的。所以呢没有结果。 那么还有一个研究，到底是做曲张静脉的套扎术或者是不处理 , 没有什么特殊治疗的呢？发现套扎术跟不治疗比起来要好得多，也

10、是用最新的 Meta 分析，它只有 5 项临床试验，首次出血的优势比，它有什么， 95% 的可行区间， OR 是 0.36 ，而需要处理的质量是 4.1 ，你看， 5 项试验，有 4.1 个就支持要处理，就是要处理的。那就是，而且都是用于静脉套扎术，套扎术，就是 5 项试验里面有 4.1 就证明套扎术是好的，就是 NNT 嘛，就需要处理这些是 4.1 ，所以我们就说，这就强烈提示，曲张静脉的套扎术，对预防手术出血是比较好的。还有一个受体阻滞剂，跟不治疗相比较也是好的。 这项研究，一共有 9 项临床研究，它排除了一项异质性研究之后，减少出血的这个优势比 OR 多了 0.54 ，而需要治疗的个体数

11、，也就是 NNT ，是 11 个，而死亡率是降低的，它的这个优势比是 0.75 。这也支持我们用素降低门脉压力，也是可取的。这个严格评价证据，就是用治疗性试验研究的质量评价标准对上述研究进行评价，结果文章的真实性和可靠性比较好，我们就运用这些证据。运用这个研究，那患者与该患者相似，就是我们要处理这个患者，和这个循证医学研究这些情况有点相似，所以医生就把这些研究告诉患者了，患者感到很满意，自己去验证一下。 所以我们说，循证医学很突出的一项就是一定要检验，就是说把，拿来的证据，恰当的用在患者身上一定要验证一下，是否满意，患者这个很重要。 另外这个评价里面有一个定性系统评价，就是说定性分析是采用描述

12、的方法，将每个原始研究的特征性按照设计的方法、研究的对象、干预措施，研究结果后、研究质量等进行总结并制成表格，我们了解纳入研究的情况和研究方法的严格性，对比不同研究之间的差异，解释结果，判断是否可以对原始研究进行定量合成，合成以后我们来看看结果是什么。 另外我们再谈谈这个叙述性的文件综述与这个系统评价的区别与联系。首先他们两者都是对临床研究文献的分析和总结，而这个叙述性的文献综述常常涉及到某一个问题的多个方面，也可涉及到某一个方面的问题；而系统评价，这其中研究一个十分具体的临床问题，而这种文献综述有助于了解某一个疾病的全貌，而系统评价则有助于解决疾病诊断或治疗中的某一个具体问题，叙述性文献这个

13、综述主要确定就是主观性比较强，而容易产生偏倚和误差。 那我们列表比较一下，这个叙述性的文献综述和系统评价的区别。这个特征如下，首先从研究的问题来说，文献综述涉及的范畴比较广泛，而系统评价呢，常常是集中在某一个具体的问题上面。在原始文献的来源上来讲，文献综述常不予说明，搜集的并不是很全面。另外，系统评价来源是明确的，常为多个渠道搜集。原始文献的选择方法，文献综述这个也常常是不予说明的，而系统评价是有明确的检索策略。而对原始文献的选择标准来讲，文献综述常不予说明，容易产生偏倚。而系统评价却有明确的选择标准。对于原始文献的评价，文献综述的评价方法不统一，而系统评价有系统严格的评价方法。结果的合成，文

14、献综述多采用定性的方法，而系统评价多采用定量的方法。结论的推断，文献综述有时候是遵循研究的证据，也就是说，文献综述可能会有自己的认识的观点在里面，它有时候有遵循的研究证据，有时候可能没有遵循，而系统评价大多都是遵循的。结果的更新，就是文献综述一般没有定期的更新，而系统评价肯定是定期地根据新的研究结果，来更新。 对于系统评价的基本方法，首先是提出要解决的问题，制定研究计划，检索原始文献，选择文献，评价文献的质量，搜集数据，分析数据和报告结果，而且解释系统评价的结果，另外更新系统评价。 说到这里，那我们就来提提什么是临床指南？现在我们到处在讲 Guideline ，这种临床指南是什么，它是一种系统

15、发展的一种陈述或者是建议，它是帮助医务人员或者病人决定特殊形势下的一种合适医疗，是一种建议。因此它是把大量的医学知识转移成一种规范或者惯用的形式而已。因此指南是定期更新的，它不是一成不变的，随着临床研究的证据的扩展和更新，发展，技术的发展等等， 随着医疗条件的改善，它是要不同地经常地更新的，更新的所以我们指南几年几连一更新，就是这么回事。 那么对于临床证据，说这个人可信不可信，那怎么说呢？就开始产生了这个分级，就是临床证据的分级。从 1979 年一直到 2001 年，分别有很多次的不同的国家，给予不同的临床分级的方法，比如说最早是 1979 年加拿大的这个预防保健工作组，他们首先把临床研究设计

16、，将证据的强度分为三级五等，推荐强度分别为 Good 、 Fair 和 Poor3 级，一直到 2001 年，英国 Cochrane 中心联合循证医学和临床流行病学领域最权威的专家，根据研究类型分别定了详细的分级并沿用至今。这个版本将证据仍然是分为五级，你看从 99 年开始，它都是分为五级，前面也有七级的，六级的，等等。 比如说它把一级分为三个亚型， ABC ， 1A 、 1B 、 1C ，它就是同枝的这个随机对照的这个系统评价，就 RACT 。 B 是有单个的 RACT ，它的可行区间相对窄一点。一类的 C ，是全或无，病案系列。二类的什么，有 A 和 B ，也有 A 、 B 、 C 。第三

17、级只有 A 和 B ，另外第四，第五，才基于经验，未经严格论证的专家意见，专家的建议实际上是排在最后面。 那比如说我们过去一般那个，这个指南的强度里面，证据水平推荐的级别还是不一样。比如说证据水平一类 A 的证据就是随机对照的研究，就是我们把它分为 A 、 B 、 C 、 D ，那么 A 就是分为两个，一类 A ，一类 B ，那这两个都是 A 类的证据，就是至少有一个 RACT 治疗是一类 B ，至少一个设计良好，对照研究但不随机的我们算 B 类的。强度不一样，这个级别不一样。像专家委员会的报告、权威的观点、或者经验，这个级别提示缺乏高质量的直接临床应用的研究，成为 C 类的。还有工作组的共识

18、，基于指南制定小组的经验，建议一种好的做法，算是 D 级的。 我们举个例子，关于预防血栓栓塞的建议，就是 2006 年 ICC 和 AHA 的房颤治疗指南里面，说一类的证据，一类 A ，所有房颤患者除孤立性房颤，或者有禁忌证的患者，均建议进行抗血栓治疗，预防血栓栓塞，说这个证据的记忆推荐为 A 类的证据。第二类应根据患者发生脑卒中与出血的绝对危险性，个体相对危险性和实际的获益选择抗血栓药，也是 A 类的。除非有禁忌证，卒中高危，而没有机械性心脏瓣膜的患者，应当长期口服维生素 K 的拮抗剂。使 INR 的目标定为 2.0-3.0 。而房颤患者卒中的高危的相关因素，包括血栓栓塞病死，比如说过去有血

19、栓或者栓塞，有卒中，有一过性的脑缺血发作，或者体循环栓塞，或者是风湿性二尖瓣膜狭窄等等，那这类的推荐级别是 B 类的。 那还具有多个中度危险因素的患者，建议使用维生素 K 拮抗剂，比如说华法林，那这些因素包括这个年龄大于 75 ，高血压心力衰竭，左心收缩功能受损，就是它的射血功分数低于 35% ，这个缩短的分数低于 25% ，还有糖尿病的患者等等，这类的疾病是 A 类的。那开始治疗时应该至少每周检测一次 INR ，待结果稳定以后至少每月检测一次，这个证据级别也是 A 类的。低危或者口服抗凝，这个有抗凝禁忌的患者，建议用阿司匹林 81-325 毫克每天，来替代维生素 K 的拮抗剂，这个证据级别也

20、是 A 类的。对于有机械性心脏瓣膜的患者，房颤患者，应当根据瓣膜类型来确定，抗凝目标是要在 2.5 左右。心房扑动的患者抗血栓治疗与房颤也是相同的，这个证据呢是 C 类的。 那么在新的高血压指南中，又将证据分为 High 、 Moderate 和 Low 三个等级。而推荐级别分别为 A 、 B 、 C 、 D 、 E ， A 类是非常强烈的，强烈推荐，像专家的意见，只能算作 E 类。 A 、 B 、 C 、 D 、 E 。 为什么 ARB 成为高血压合并冠心病患者的推荐降压方案呢？是怎么来的呢？也是 ARB 在冠心病循证证据来决定的，通过循证证据的影响，这个指南才制定了高血压防治指南。 比如说

21、， Val-Heft 实验和 Charm 实验， VALIANT 实验和 ONTARGET 实验， JIKEI Heart 实验等等，这些领域，这是比较有名的实验得出的一些对指南的影响，就是说编入指南，比如说我们的高血压指南，参考了 5700 多条这项数据，可是真正被引入的呢只有 20 多篇，引入了文献。 因为我们要考虑到，就是说，因为循证医学是研究具有一定特征的一种人群的群体的医学的特点，那么我们有时候往往把外国人研究的一些东西，拿到中国身上去套，那也不太合适。比如说中国二型糖尿病患者的特点跟外国是不太一样的。我们第一我们体重指数比别人要低，你看，像白种人糖尿病患者的平均体重超过了 30 公

22、斤。 比如说，研究日常正常人和 IGT 的患者胰岛素分泌量均低于白种人，早期时相减退更为严重，更为严重。就是说老外的胰岛素水平总体还是比较高的，只不过它高峰后延，它的相对的水平，它的胰岛功能相对来说可能要比黄种人表现要好一点。 还有一些在糖尿病方面的研究比如 UKPDS ，是一个比较有名的研究，虽然在 UKPDS 研究中心里面，没有观察到强化治疗者的心血管事件的显著降低，但对所有研究人群的流行病学分析却发现，糖化血红蛋白升高与大血管病变发生的风险增加是呈显著相关的。因为统计学知识看现象，它有时候不是解释因果关系，该研究中强化治疗组、普通治疗组之间，血糖控制的水平差距不大，两者的糖化血红蛋白相差

23、只有 0.9% ，获强化治疗的血糖的水平控制的不够低，而使得强化这个血糖控制对心血管影响没有被凸显出来。此外，有 UKPDS 所研究的人群均为新发生的糖尿病，相对年轻或没有明显的心血管病变者，这类人群心血管事件发生的低，所导致的用于进行有效的统计学分析的心血管事件偏少，也是人们试图解释阴性试验结果的另一个原因。但是，对于 UKPD 这个人群的流行病学分析发现，在预测心血管事件的能力上，血糖的排位是在血脂血压和吸烟之后的。 UKPDS 研究的受试者存活率为 56% ，研究结束一年后，原试验中强化降糖者与常规治疗组之间的糖化血红蛋白的差异已经不复存在了。十年的延长随访结束时，原来那个强化组的患者任

24、何糖尿病终点试验都是降低了 9% ，微血管事件降低了 24 % ，心肌梗塞减少了 15% ，全因死亡率降低了 13% ，其中接受二甲双胍治疗的患者中，任何糖尿病相关的终点事件减少了 21% ，心肌梗塞下降了 33% ，全因死亡率下降了 27% 。而 UKPDS35 ， 2000 年的时候发现，血糖糖基化的这个血红蛋白每降低 1% ，心血管死亡事件降低 14% ，糖尿病相关死亡就降低 21% 。这告诉我们就是说降糖是有效的。 那么有的人问说，新的临床研究结果给今后糖尿病治疗的重要启示是什么？回答， UKPDS 的这个随访研究再次证实，二型糖尿病患者与糖尿病相关的主要死因为心血管疾病所导致的死亡。

25、但是无论是出诊的 UKPDS 人群还是处在糖尿病病程晚期的，像 ADVANCE 、 ACCORD 和 VADT 人群里面，短期的强化血糖控制，并没有明显改善心血管病变的结局。相反由于低血糖的造成，加速了心血管的病变。也就是说，降低血糖是一个长期的慢性过程，而不是短期强化降糖。 还有 1997 年 DIGAMI-1 对 620 例糖尿病患者，合并急性心肌梗塞患者进行对照研究试验发现，一年后胰岛素强化治疗组，糖化水平达到了 7.1% ，比常规处理的那组，这个常规是 7.9% ，死亡率降低 28% ，这些结果都强调对于合并糖尿病的冠心病患者应该强化降糖治疗。 ACCORD 试验，确定了对于伴有糖化血红蛋白明显升高的高风险 2 型糖尿病患者强化降糖的有害性，