第八章肿瘤遗传(自学)

1、第八章第八章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学第一节 癌家族综合征 癌家族综合征：是指一个家族有多个成员癌家族综合征：是指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤，其原因可以是遗传性的，患有恶性肿瘤，其原因可以是遗传性的，也称为遗传性癌。也称为遗传性癌。一、单基因遗传的肿瘤 视网膜母细胞瘤 家系 AD A：遗传型家系 B：散发型家系 又如: 家族性结肠息肉 视网膜母细胞瘤二、多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。第二节 染色体异常与肿瘤 （一）肿瘤的染色体数目异

2、常（一）肿瘤的染色体数目异常大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。有有超超二倍体、亚二倍体、亚三倍体二倍体、亚二倍体、亚三倍体等。等。（二）肿瘤的染色体结构异常（二）肿瘤的染色体结构异常在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休，如果一在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休，如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为就称为标志染色体标志染色体（marker chromosome）。肿瘤特异的染色体标志 Ph染色体的形成 慢性粒细

3、胞性白血病 Ph染色体的临床意义： 1、Ph染色体对慢性粒细胞白血病与较强的特异性，大约95%的慢性粒细胞白血病患者Ph染色体为阳性，因此可以作为诊断的依据，也可以用以区别临床上相似但Ph染色体为隐性的其他血液病； 2、Ph染色体有早期诊断价值，它可见于慢性粒细胞白血病早期患者的骨髓细胞中，可以先于临床症状出现。 3、可作为判定治疗效果的一种指标，化学治疗后Ph染色体可减少、小时，因此可用于判断疗效。四、染色体不稳定综合症与肿瘤发生 （一）Bloom综合征 （二）Fanconi贫血症 （三）共济失调毛细血管扩张症 （四）着色性干皮病第二节 癌基因一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的基因 病

4、毒癌基因（viral oncogene，v-onc） 逆转录病毒基因组中引发肿瘤的核酸序列。 原癌基因（proto-oncogene，pro-onc） 宿主序列中与病毒癌基因序列具有同源性的基因。 二、原癌基因的突变与肿瘤发生 细胞中原癌基因可以通过一些机制而被激活，出现基因表达或过表达，从而使细胞癌变。不同的癌基因其激活的机制与途径不同，一般分为四类。 （一）点突变（二）基因扩增（三）染色体重排（一）点突变（一）点突变 细胞癌基因中由于单个碱基细胞癌基因中由于单个碱基 突变而改变了编码蛋白质的功能，或使突变而改变了编码蛋白质的功能，或使基因激活并出现了功能变异基因激活并出现了功能变异 。（二

5、）基因扩增（二）基因扩增 细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶性转化。性转化。（三）（三） 染色体断裂与重排染色体断裂与重排 由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体的位置发生改变，由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子，增强子或使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子，增强子或转录调控原件附近，或由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他转录调控原件附近，或由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他高表达的基因形成融合基因。高表达的

6、基因形成融合基因。第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG） 抗癌基因或隐性癌基因（recessive oncogene）。 肿瘤抑制基因的概念最初是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的。正常细胞与肿瘤细胞融合形成的杂交细胞不具备肿瘤细胞表型，此外，正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型。正常细胞中存在抑制肿瘤发生的基因，称为肿瘤抑制基因。 一、视网膜母细胞瘤的RB基因 视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶性肿瘤，发病率约l/20000个活婴，大约40的视网膜母细胞瘤是遗传性的，子代通过生殖细胞遗传一个突变的RB基因。 RB基因位于13q14.1，编码蛋白质prb由928个氨基酸组成。患者prb均存在缺失。 视网膜母细胞瘤家系的发病符合二次突变假说（two-hit hypothesis） 视网膜母细胞瘤的RB基因 遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释 二、p53基因突变 p53基因定位于17p13.1，编码393个氨基酸组成的分子量为53kD的蛋白质。 p53基因突变常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤中。 p53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异。第四节 肿瘤的多步骤损伤学说肿瘤的多步骤发生