不同检查方法在帕金森早期诊断中的应用进展

1、不同检查方法在帕金森早期诊断中的应用进展【中图分类号1r971【文献标识码】a【文章编号】1672-3783 (2012) 10-0003-02帕金森病(parkinson disease, pd),又震颤麻痹,是中老年人常见 的神经系统变性疾病。以静止性震颤、动作迟缓、肌张力增高、姿势不稳 等症状为主要临床特点。目前pd的诊断主要是根据典型的临床表现。然 而在临床上，只有当黑质多巴胺能神经元减少50%以上，纹状体多巴胺递 质含量减少80%以上1,才会出现pd运动障碍症状。故根据典型临床症 状诊断帕金森病，已到临床中晚期。作为一种慢性进展性疾病，pd到目前 为止还没有根治的办法，仍然以神经保护

2、治疗和药物替代治疗为主。pd最 冇效的药物为左旋多巴，但随着左旋多巴的应用，其副作用以及药效衰减 逐渐发生，最终将限制左旋多巴等药物的应用，导致病情无法控制。研究 表明，如能早期诊断pd并联合应用不同种类抗pd药物，如单胺氧化酶抑 制剂2,则能推迟左旋多巴的应用时间，延缓患者的病情进展。因此pd 早期诊断对于延缓pd病情的进展及评价pd的预后都具有十分重要的意 义。本文就帕金森的早期诊断技术做一综述。1嗅觉检查越来越多的证据表明嗅觉障碍存在于pd的病情进展中，而且嗅觉功 能的下降发生在pd的早期，很可能是运动或认知障碍的首要征象。pd患 者的嗅觉障碍发生的机制有如下几个方面：在pd患者的杏仁核

3、的体积较 止常人减少，大概减少20%, 且杏仁核的皮质核和基底外侧核有lewy体的 聚集，由于皮质核参与了嗅觉通路，故pd的嗅觉功能障碍与此相关3。 此外冇研究表明，呼吸功能与嗅觉功能存在相关性，增加pd患者的呼吸 可提高pd患者的嗅觉功能，而在pd患者中存在明显的吸气功能减弱4 o通过对40例原发性嗅觉减退患者进行2年的随访研究5, ponsen发 现其中10 %发展为pd, henderson的研究表明68 % pd在诊断的第1年 就有嗅觉减退6。tissingh等7研究认为嗅觉测量対pd的早期诊断有 重要意义。但是嗅觉检查在应用于pd诊断时，也存在着不足。目前研究表明， 一些神经系统变性

4、疾病，如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化等疾病早期 也存在嗅觉水平的下降，因此嗅觉障碍的特异性及敏感性在pd的早期诊 断中尚需进一步的研究证实。2神经电生理检查随着电生理技术的发展，以及人们对pd电生理方面的关注，很多学 者发现pd患者还存在其他神经传导通路的损害，如视觉诱发电位、脑干 听觉诱发电位、运动诱发电位、体感诱发电位、事件相关电位均有不同程 度的异常表现。日前研究较多的有听觉诱发电位。通过对22例pd患者进 行电生理检查，chia8报道pd患者iv、v潜伏期均延长。与chia研究 结果不尽相同，al-bunyan9的研究表明pd患者i、v波的潜伏期延长。 因此电生理检查有可能作为pd早

5、期诊断及病情评定的客观指标z-o然而目前电生理方面的各种研究结果差异很大，分析其原因可能与研究的方法及患者的病情严重程度等不同有关。故电生理检查在作为pd早 期诊断指标之前，仍然需要在大样本的临床试验中得到验证。3功能彩像学检查3.1单光子发射计算机体层扫描(spect)和正电子发射计算机体层 扫描(pet)： pd早期黑质多巴胺神经元数目显著减少，与之伴随的是突触 后膜多巴胺(dopamine, da)受体与突触前膜的单胺特异多巴胺转运蛋白 (dopamine transporter, dat)在早期也出现相应的密度或功能的降低。 但由于机体的代偿作用，患者的临床症状不明显，故如能检测da受

6、体及 dat的变化，则能较早的反应神经元功能的变化，使pd得早期诊断成为可 能。功能成像技术是用放射性核素标记示踪剂，利用示踪剂进入体内后在 体内的分布特点，特异性地反映特定脏器功能状况的一种新技术。目前 用于功能成像的有spect及peto目前常见的放射性核素显影剂分为da 受体显影剂和da转运体(dat)显影剂两大类。通过123t spect检测58例原发性帕金森病、29例帕金森综合征和 11名健康人的dat水平，staffen等10发现原发性帕金森患者的dat水 平有明显降低，口下降水平与疾病的严重程度呈相关性。在guttmanell 的研究中，11例早期单侧症状的pd患者和10名健康人

7、应用11cpet进行 dat功能检测，结果发现pd组屮冇症状肢体对侧的売核后部dat减少56%, 壳核前部dat减少28%,而尾状核dat减少12%。spect和pet检查可选择性地对多巴胺受体、多巴胺转运体进行显像, 还可以进行da能神经末梢功能成像和脑葡萄糖代谢显像，进而反映脏器 的功能，因此能够为pd早期甚至亚临床提供诊断的客观标准，另外，两 种检查具有无创性，使得其在pd的早期诊断中具有良好的应用前景。3. 2磁共振成像(magnetic resonance imaging, mri)及磁共振波普 成像(magnetic resonance spectroscopy, mrs): mr

8、i 能显现颅脑结构， 但由于原发性pd患者结构并没有明显异常,而多系统萎缩和进行性核上 麻痹的壳核内铁沉积增多，在mri上常常显示为异常信号，因而mri对原 发性pd的诊断帮助不大，但在鉴别帕金森叠加综合征上有用处。mrs是一种无创性测定人体内化学代谢物的医学影像学新技术，能够 进行活体定位脑组织的代谢、生化研究及定量分析。mrs可测定脑内n-乙 酰天门冬氨酸(naa)、肌酸(cr).磷酸肌酸(pcc及胆碱(cho)的含 量。研究证实所有的naa均存在于神经元及其突起中，而不存在于胶质细 胞中，naa信号降低可提示神经元缺失或遭受破坏12。cho和cr在神经 元和神经胶质内均被发现，星形胶质细

9、胞和少突胶质细胞内cho和cr含 量明显高于神经元细胞，故naa/cr、naa/cho> cho/cr比值的减少是反 应神经元缺失和功能障碍的标志，可以为黑质纹状体系统神经元变性提 供依据13。lucetti 14的研究发现黑质、基底节神经区或者大脑皮层的naa/cr. cho/cr比正常人的下降，表明存在神经元丢失或功能 障碍以及细胞膜合成的增加和神经胶质细胞增生。在choe15等研究中， pd患者黑质、豆状核和苍白球区的naa/cr比值对应的有症状侧低于无症 状侧，认为是神经元的缺失，但cho/cr比值无差异，而taylor等16研 究认为相应区域cho/cr较正常人降低，认为是相应

10、区域的功能障碍的表 现。目前关于mrs能否成为pd早期诊断指标同样存在着争议，主要表现 为研究结果还很不统一。相信随着技术的进步，它的应用使研究深入到细 胞代谢水平，对理解pd及帕金森综合征的病理生理变化、早期诊断均有 重要意义。3. 3经颅超声成像技术：经颅超声成像技术(transcranial ult rasound, tcs)是一种新的非侵入性超声成像技术。当黑质中非色素细胞 内铁含量出现变化时，tcs检测结果也各不相同，从而为pd的潜伏期和早 期诊断及鉴别诊断提供了依据。应用tcs研究发现，pd患者的黑质区普遍 冇冋声增强现象，而在正常人群中，只冇9%的人黑质区出现冋声增强。作 为一种

11、非侵入性诊断技术，tcs可以探查黑质的损害，并可用于pd的早 期诊断。目前黑质高回声在pd中的意义己被越来越多的学者认同。对pd患者及对照者研究，kim17发现与对照组相比，pd患者中脑水 平的tcs可检测到明显的双侧高回声。在无症状的pakin基因突变患者中, walter 18等通过tcs发现黑质高回声，同时pet证实黑质纹状体异常。尽管日前黑质回声改变的具体机制尚未完全阐明，但与mrs、spect、 pet等相比，tcs具有无创、价廉、操作方便的优势，故其应用前景广阔。4生化检查4.1基因检查：随着越来越多的pd致病基因被发现，人们认识到遗传 因素冇可能在pd的发病机制屮起着一定的作用1

12、9。目前发现与pd有关 的基因多达20个，目前公认的与pd有关的基因有park 1-park 10基因20。 虽已发现了与家族性pd相关的多个致病基因，但大多数pd患者为散发性 病例，至今仍没有直接的证据证明这些基因中的任何一个突变能直接导致 所有的散发性pd,其发病可能为环境因素与个体基因结构改变共同作用的 结果。因此寻找更具有特征性的帕金森病相关基因，从而筛选高危人群， 対于早期明确诊断pd具有重要临床意义。4.2蛋白质组学检查：蛋白质组学是从机体或细胞的整体水平对细胞 内动态变化的蛋白质的组成、表达和修饰进行分析，阐明蛋白质功能与细 胞生命活动z间的关系。目前常用的技术包括：二维聚丙烯酰

13、胺凝胶电泳、 同位素亲和标签、同位索标记相对和绝对定量、细胞培养稳定同位索标记、 激光捕获显微切割等技术。目前研究与pd相关的蛋白质组有a -突触核蛋 白、parkin蛋白、泛素c末端水解酶1、小胶质细胞蛋白等21, 22。此外，免疫/炎症反应在pd发作机制中的作用得到越来越多学者的认 可23, 24,研究表明相关血液、脑脊液中炎性因子及免疫指标如8-疑基 -2脱氧鸟昔、线粒体复合物、泛癸利酮、丙二醛及谷胱甘肽等在pd患者 标与正常人群之间存在明显差异25-27 o这些指标有可能成为pd早期诊 断的突破。5展架近年来，pd的早期诊断越来越受到重视。为了寻找一种客观的、敏感 度及特异度高的标志物

14、，人们目前已经在电生理、影像学、遗传基因及其 他等方面取得了很大的成就。但是n前的检查手段仍然在敏感性或特异性 方面存在不足之处，因此还要继续完善现冇的检查方法和探索新的检查技 术。相信随着医学科研技术的进步，pd的早期诊断技术将会有质的飞跃， 使pd的早期诊断成为可能。参考文献l hornykiewicz 0. parkinson disease and its chemotherapyjj.biochem pharmacol, 1975,24 (10)： 1061-10652 schapira ah. monoamine oxidase b inhibitors for the treat

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