艾思瑞科室会(贵阳年会)

1、艾思瑞吡非尼酮胶囊3吡非尼酮的简介和作用机制吡非尼酮的简介和作用机制吡非尼酮治疗吡非尼酮治疗IPFIPF的临床应用的临床应用42艾思瑞艾思瑞 吡非尼酮胶囊吡非尼酮胶囊 原研原研1.11.1类新药类新药IPFIPF临床和治疗现状临床和治疗现状1概要概要IPFIPF临床和治疗现状临床和治疗现状1 1特发性肺纤维化（特发性肺纤维化（ Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPFIPF）定义）定义l 2011年年ATS/ERS/JRS/ALAT IPFATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南定义：指南定义：u慢性

2、、进行性致纤维化的间质性肺炎，局限于肺部慢性、进行性致纤维化的间质性肺炎，局限于肺部u原因不明、主要出现在老年患者原因不明、主要出现在老年患者u表现为劳力性呼吸困难，进行性加重，肺功能恶化，预后差表现为劳力性呼吸困难，进行性加重，肺功能恶化，预后差u组织病理学和组织病理学和/ /或影像学或影像学HRCTHRCT表现为普通型间质性肺炎表现为普通型间质性肺炎(UIP)(UIP)Am J Respir Cri Care Med.,2011,187,788-824 Raghu, G. et al. AJRCCM.2011, 183.788-824.IPFIPF自然病史自然病史2013年年9月发布的月发

3、布的ATS/ERS IIP新分类共识指出新分类共识指出：IPF的自然病程多样性，可以长期稳定，可以慢性进展，可以快速进行性进展，可以在病程中出现急性加重。IPFIPF的发病机制的发病机制吸烟，环境暴露-粉尘，微生物因素，胃-食管返流微吸入Wynn T A. J. Exp. Med. Vol. 2008, No. 7, 1339-1350.u IPF药物治疗推荐：药物治疗推荐：糖皮质激素 + 硫唑嘌呤糖皮质激素 + 环磷酰胺Am J Respir Crit Care Med 2000. 161：64666420002000年年ATS/ERS IPFATS/ERS IPF专家共识专家共识缺乏循证医

4、学证据缺乏循证医学证据Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：78882420112011年年ATS/ERS/JRS/ALAT IPFATS/ERS/JRS/ALAT IPF循证指南循证指南9强强弱弱推荐推荐长期氧疗长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者）（静息状态下有低氧血症的患者）糖皮质激素治疗急性加重的患者糖皮质激素治疗急性加重的患者肺移植（合适的患者）肺移植（合适的患者）处理无症状胃食管返流处理无症状胃食管返流肺康复训练肺康复训练不推荐不推荐单用糖皮质激素单用糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素N-N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤 秋水仙碱秋水仙碱单

5、用单用 N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸环孢素环孢素A A抗凝药物抗凝药物糖皮质激素联合免疫抑制剂糖皮质激素联合免疫抑制剂吡非尼酮吡非尼酮-干扰素干扰素波生坦波生坦肺动脉高压（肺动脉高压（IPFIPF引起）引起）依那西普依那西普 机械通气（机械通气（IPFIPF引起呼吸衰竭）引起呼吸衰竭）Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788824（2010年年5月月30日前文献证据）日前文献证据）20112011年年IPFIPF指南指南- -基于循证医学的治疗推荐基于循证医学的治疗推荐对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IP

6、FIPF患者患者, , 建议最好从弱不推荐使用药物中选择建议最好从弱不推荐使用药物中选择 。TrialAuthor,yearNPrimary EndpointResult抗凝治抗凝治疗疗AnticoagulationKubo , 200556SurvivalPositiveAnticoagulation(ACE-IPF)IPFnet, 2012145death, hospitalization ， change in FVC 10%Terminatedan increased risk of mortality糖皮质激素糖皮质激素N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤硫唑嘌呤 N-acety

7、lcysteine (NAC) Behr,199718Open labelPositivePre/AZA/NAC (IFIGENIA)Demedts ,2005155Change in FVC, DLco PositivePre/AZA/NAC (PANTHER-IPF)IPFnet,2012155Change in FVC TerminatedAn increased risks of death and hospitalization单用单用 N-N-乙酰半乙酰半胱氨酸胱氨酸N-acetylcysteine (NAC) aloneIPFnet,159Change in FVC, DLcoR

8、esults on 2014?吡非尼吡非尼酮酮Pirfenidone Raghu G.199954Open labelPositivePirfenidone (SP2)Azuma,2005107SpO2PositivePirfenidone (SP3)Ogura,2010275Change in FVCPositivePirfenidone(CAPACITY 1)Noble 2011344Change in FVCNegativePirfenidone(CAPACITY 2)Noble 2011435Change in FVCPositivePirfenidoneOkuda ，201376Re

9、trospectivePositive弱不推荐治疗临床研究弱不推荐治疗临床研究-2010-2010年年5 5月月3030日后的新证据日后的新证据11强强弱弱推荐推荐长期氧疗长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者）（静息状态下有低氧血症的患者）糖皮质激素治疗急性加重的患者糖皮质激素治疗急性加重的患者肺移植（合适的患者）肺移植（合适的患者）处理无症状胃食管返流处理无症状胃食管返流肺康复训练肺康复训练不推荐不推荐单用糖皮质激素单用糖皮质激素秋水仙碱秋水仙碱单用单用 N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸环孢素环孢素A A糖皮质激素联合免疫抑制剂糖皮质激素联合免疫抑制剂吡非尼酮吡非尼酮-干扰素干扰素波生坦波生

10、坦依那西普依那西普 糖皮质激素糖皮质激素N-N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤呤肺动脉高压（肺动脉高压（IPFIPF引起）引起）抗凝药物抗凝药物机械通气（机械通气（IPFIPF引起呼吸衰竭）引起呼吸衰竭）Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：78882420112011年年IPFIPF指南指南- -基于循证医学的治疗推荐基于循证医学的治疗推荐（修订）（修订）20112011年年IPFIPF国际指南国际指南20132013年年IPFIPF德国指南德国指南抗凝药物抗凝药物弱不推荐弱不推荐强不推荐强不推荐糖皮质激素糖皮质激素N-N-乙酰半乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤

11、胱氨酸硫唑嘌呤弱不推荐弱不推荐强不推荐强不推荐吡非尼酮吡非尼酮弱不推荐弱不推荐弱推荐弱推荐N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸弱不推荐弱不推荐弱不推荐弱不推荐Behr J, et al. , German guideline for diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis, Pneumologie 2013; 67: 81111.结合结合20112011年年IPFIPF指南和新的循证医学证据的发表，指南和新的循证医学证据的发表，德国德国IPFIPF专家委员会在专家委员会在20132013年年2 2月发布月发布诊断和管理诊断

12、和管理IPFIPF的德国指南的德国指南 20132013年德国年德国IPFIPF指南新推荐指南新推荐 l目前没有确凿的证据支持使用任何药物可以提高目前没有确凿的证据支持使用任何药物可以提高IPFIPF患者的生存率。患者的生存率。l推荐吡非尼酮作为推荐吡非尼酮作为IPFIPF患者（患者（FVC%FVC%预计值在预计值在5050-80-80）的一个治疗选择的一个治疗选择。l不要不要单独或联合单独或联合使用使用以下以下任何药物以改变任何药物以改变IPFIPF进展：安倍生坦进展：安倍生坦、硫唑嘌呤硫唑嘌呤、波生坦波生坦、复复方新诺明方新诺明、吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯、泼尼松龙泼尼松龙、西地那非西地那非

13、、华法林。华法林。l建议患者口服建议患者口服N-N-乙酰半胱氨乙酰半胱氨酸酸（属于英国未注册获批药物（属于英国未注册获批药物）于于IPFIPF治疗，但治疗，但不确定收益不确定收益。（1）Guidance from Pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis，NICE technology appraisal guidance 282, NICE 2013, Last modified April 2013.（2）The diagnosis and management of suspected idiopathi

14、c pulmonary fibrosis， NICE clinical guideline 163， .uk/cg163，Issued: June 2013.20132013年年6 6月英国月英国NICENICE发布发布诊断和管理疑诊断和管理疑似似IPFIPF指南，对于药物治疗指南，对于药物治疗IPFIPF的建议：的建议：20132013年英国年英国NICE IPFNICE IPF指南推荐指南推荐 对充分知情同意，有强烈药物治疗意愿的对充分知情同意，有强烈药物治疗意愿的IPFIPF患者，考虑患者的价值观及意愿，综患者，考虑患者的价值观及意愿，综合考虑现有的指南

15、和新的循证证据，帮助患者做出药物治疗的决策。合考虑现有的指南和新的循证证据，帮助患者做出药物治疗的决策。依据已有的循证医学证据，目前可选择的药物限于：依据已有的循证医学证据，目前可选择的药物限于：吡非尼酮（目前唯一获吡非尼酮（目前唯一获IPFIPF治疗适应症）治疗适应症） N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸IPFIPF治疗的药物选择治疗的药物选择2013.062013.022011.01英国英国NICE IPF指南指南德国德国IPF指南指南 ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南指南推荐推荐弱不推荐弱不推荐弱推荐弱推荐 综合国际权威指南综合国际权威指南 推荐吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（推荐

16、吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPFIPF）吡非尼酮的简介和作用机制吡非尼酮的简介和作用机制2 290年代美国开始研发2012015 5预计美国上市预计美国上市近近3030个欧洲国家上市个欧洲国家上市2012加拿大、韩国上市2008日本上市2004年FDA和EMA授予孤儿药称号2011欧盟EMA批准德国、法国、英国等上市2012013 3年年1212月月中国上市中国上市吡非尼酮（吡非尼酮（Pirfenidone,PFD)Pirfenidone,PFD)发展历程发展历程2014 2014 预计完成预计完成ASCEND IIIASCEND III期研究；期研究；PIPF-012PIPF-012研究研

17、究(CAPACITY(CAPACITY延伸）延伸）l 新型抗纤维化的口服小分子化合物，属于吡啶类药物，新型抗纤维化的口服小分子化合物，属于吡啶类药物，美国美国FDAFDA和欧盟和欧盟EMAEMA授予孤儿药的称号授予孤儿药的称号。l 在酒精和氯仿中溶解，但在水中最大的浓度为在酒精和氯仿中溶解，但在水中最大的浓度为2%2%。分子可以透过细胞表。分子可以透过细胞表面不需要受体。面不需要受体。l 是全球第一个，也是目前唯一一个获得特发性肺纤维化（是全球第一个，也是目前唯一一个获得特发性肺纤维化（IPFIPF）适应症）适应症的治疗药物。的治疗药物。吡非尼酮概述吡非尼酮概述吡非尼酮吡非尼酮（PFD)PFD

18、)结构式结构式l化学名称：化学名称：5-5-甲基甲基-1-1-苯苯 基基-2- (1-2- (1氢氢)-)-吡啶酮吡啶酮l分子式：分子式：C C1212H H1111NONOl分子量：分子量：185.22185.22吡非尼酮作用机制吡非尼酮作用机制吡非尼酮从多途径有效抑制肺纤维化进程吡非尼酮从多途径有效抑制肺纤维化进程 抗纤维化抗纤维化 抗炎抗炎 抗氧化抗氧化 Shi, et al., J Clin Pharmacol. 2007;47(10):1268-76. l 吸收吸收：口服口服吸收迅速吸收迅速( (t tmax max =0.33 -1=0.33 -1个小时个小时) ), , 食物食物

19、影响吸收（影响吸收（大约大约减少减少20%)20%) 。l 分布分布：生物利用度高，生物利用度高，血浆蛋白结合血浆蛋白结合率大约率大约在在50-58%50-58%左右，在肝、肾、肺左右，在肝、肾、肺等血流丰富的部位浓度较高等血流丰富的部位浓度较高。l 代谢代谢：主要由肝脏代谢酶主要由肝脏代谢酶CYP1A2CYP1A2降解降解，降解产物为无活性的，降解产物为无活性的5-5-羧基羧基- -吡非吡非尼酮。尼酮。l 排泄：排泄：半衰期短半衰期短(t(t1/2 1/2 =2-2.5=2-2.5个小时个小时) ) ，2424小时内小时内80%80%以上以上通过通过尿尿液液排出，排出，其中其中95%95%为

20、无活性降解产物为无活性降解产物，低于，低于1%1%以以药物药物原形排出原形排出。最高血药浓度与剂量呈线性相关，与时最高血药浓度与剂量呈线性相关，与时间无关间无关，证明证明无无明显的药物蓄积现象明显的药物蓄积现象吡非尼酮药代动力学吡非尼酮药代动力学l 吡非尼酮吡非尼酮主要不良反应主要不良反应有：有： 皮肤症状皮肤症状：皮疹皮疹、光过敏光过敏、皮肤瘙痒皮肤瘙痒 胃肠道反应胃肠道反应：恶心、食欲不振、返酸、：恶心、食欲不振、返酸、呕吐呕吐、腹泻腹泻 神经系统症状神经系统症状：头昏、疲乏：头昏、疲乏 肝酶异常肝酶异常: :谷氨酰基转肽酶谷氨酰基转肽酶 (g-GTP) (g-GTP)升高升高l 吡非尼酮

21、相对安全，严重不良反应较少见，减量后可改善，吡非尼酮相对安全，严重不良反应较少见，减量后可改善，或停药后可恢复。或停药后可恢复。吡非尼酮不良反应吡非尼酮不良反应Macas-Barragn et al（review). Fibrogenesis & Tissue Repair 2010, 3:16.l 吡非尼酮目前获批的适应症为吡非尼酮目前获批的适应症为轻、中度特发性肺纤维化。轻、中度特发性肺纤维化。l 由于组织纤维化发生过程都是基本一致的，依据吡非尼酮的作用由于组织纤维化发生过程都是基本一致的，依据吡非尼酮的作用机制和体内分布特点，还在机制和体内分布特点，还在肝纤维化、肾纤维化、心脏纤

22、维化肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化中中开展临床研究，显示具有一定抗纤维化的疗效。开展临床研究，显示具有一定抗纤维化的疗效。吡非尼酮临床应用吡非尼酮临床应用3吡非尼酮治疗吡非尼酮治疗IPFIPF的临床应用的临床应用l 抑制巨噬细胞对TGF-1基因的过度表达；l 抑制巨噬细胞对TNF-的翻译和合成；l 抑制其他炎症介质的分泌，如肺泡巨噬细胞因子和趋化因子的分泌；l 清除羟自由基，呈剂量依赖性；l 抑制与胶原合成相关的热休克蛋白47; 降低肺成纤维细胞合成基质胶原；l 抑制T细胞（CD4和CD8细胞)增殖；但不影响调节性T细胞（Treg cell) （1）Rouhani FN, et al., Am

23、 J Respir Crit Care Med 2009, 1;180:1114-21.（2）Visner GA, et al., Transplantation 2009, 88:330-8. （3）Nakayama S, et al., Life Sci 2008, 82:210-7.吡非尼酮（吡非尼酮（PFDPFD）在体外）在体外（In Vitro)In Vitro)研究显示：研究显示：In vitro In vitro 研究显示吡非尼酮抑制肺纤维化病理过程研究显示吡非尼酮抑制肺纤维化病理过程作者作者文献来源文献来源动物模型动物模型主要结果主要结果Iyer SN, et alJPET 1

24、999, 289:211-218博莱霉素所致仓鼠肺纤维化PFD降低胶原合成基因的转录水平，降低肺超氧化物歧化酶的活性，从而减少脂质过氧化，推迟肺纤维化进展Iyer SN, et alJPET 1999, 291:367-373博莱霉素所致仓鼠肺纤维化PFD降低肺部TGF-b基因的表达，使表达水平下降33%James P, et alToxicology Letters 1997, 90:125-132CTX诱导小鼠肺纤维化PFD推迟肺纤维化进展Card JW, et alToxicological Sciences 2003, 75:169-180胺碘达隆诱导仓鼠肺纤维化PFD抑制TGF-b

25、mRNA转录Gurujeyalakshmi G, et al Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 1999, 276:311-318博莱霉素所致仓鼠肺纤维化PFD在翻译水平上抑制肺巨噬细胞合成血小板源生长因子（PDGF），抑制炎症反应和减少博来霉素诱导的TGF-b水平Corbel M, et al Eur J Pharmacol 2001, 24;426:113-121小鼠急性肺损伤在肺纤维化早期，PFD可以减少嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞侵润 Oku H, et alEuropean Journal of Pharmacology 2008, 590:4

26、00-408博莱霉素诱导小鼠肺纤维化PFD调节一系列在蛋白水平的肺部因子, 减少(IL)-1b, IL-6, IL-12p40,IFN-g,肺部成纤维细胞生长因子，IL-18等Liu H et alThorac Cardiovasc Surg 2005, 130:852-858大鼠肺移植PFD有抗TNF-a的活性，抑制移植排斥反应Tian XL,et al Chin Med Sci J. 2006 Sep; 21 (3) :145-51.博莱霉素所致Wistar大鼠肺纤维化低剂量PFD具有显著抗纤维化作用，抑制TGF-b和TIMP-1水平。In vivo In vivo 研究显示吡非尼酮有效抑

27、制肺纤维化进程研究显示吡非尼酮有效抑制肺纤维化进程试验名称试验名称Raghu,II期期Nagai,(Open-Label)Azuma,II期期(SP2)Taniguchi,III期期(SP3)CAPACITY1III期期(PIPF-004)CAPACITY2III期期(PIPF-006)Okuda ，(Retrospective)发表时间发表时间1999年2002年2005年2010年2011年2013年试验设计试验设计前瞻、开放、自身对照开放、自身对照随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照回顾性，自身对照试验中心试验中心美国单中心日本单中心日本25个中心日本73个

28、中心国际多中心（110个）日本单中心试验终点试验终点生存率和肺功能肺功能，影像学评分，SpO2SpO2最低VC下降（修正终点）FVC%FVC%FVC%.DLco%,KL-6,SP-D,6MWT试验分组试验分组自身对照自身对照吡非尼酮组安慰剂组高剂量组低剂量组安慰剂组高剂量组低剂量组安慰剂组高剂量组 安慰剂组自身对照试验例数试验例数54例8例107例267例435例344例76例试验时间试验时间1年1年1年（9月）1年72周72周1年研究结果研究结果肺功能稳定影像学评分和SpO2稳定VC下降减缓；急性加重减少VC下降减少FVC%下降减缓无差异肺功能稳定，血KL-6，SP-D降低 吡非尼酮治疗吡非

29、尼酮治疗IPFIPF的国际临床研究的国际临床研究Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosisH. Taniguchi, M. Ebina, Y. Kondoh, T. Ogura, A. Azuma, M. Suga, Y. Taguchi, H. Takahashi, K. Nakata, A. Sato, M. Takeuchi, G. Raghu, S. Kudoh and T. Nukiwa, and the Pirfenidone Clinical Study Group in JapanTaniguchi H. et al., Eur R

30、espir J 2010; 35: 821829.吡非尼酮治疗特发性肺纤维化吡非尼酮治疗特发性肺纤维化(SP3(SP3研究研究-日本日本7373个中心、随机、双盲、安慰剂控制、个中心、随机、双盲、安慰剂控制、IIIIII期临床研究）期临床研究） 日本吡非尼酮治疗日本吡非尼酮治疗IPFIPF的的IIIIII期临床研究期临床研究Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829. 研究设计研究设计u275275例例IPFIPF患者以患者以2:1:2 2:1:2 分为三组分为三组：高剂量组，吡非尼酮1800 mg/d; 低剂量组，吡非尼酮1200 m

31、g/d; 安慰剂组u主要研究终点主要研究终点：52周肺活量（VC）改变u次要研究终点：次要研究终点：无进展生存期（PFS）主要研究终点：主要研究终点：5252周时周时VCVC的改变的改变（ Change in VC Change in VC ) )#: P0.1,根据ANCOVA调整平均值作比较（VC变化的负值和正值分别代表与基线比较的恶化和改善）Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.（n=103）（n=104）n=54治疗组治疗组5252周时调整后周时调整后VCVC平平均值均值吡非尼酮1800mg/d-0.09L吡非尼酮1200

32、mg/d-0.08L对照组-0.16L无论是高剂量组还是低剂量组，吡无论是高剂量组还是低剂量组，吡非尼酮与安慰剂组比较显著减少非尼酮与安慰剂组比较显著减少VCVC的下降（的下降（p=0.04p=0.04）。）。 吡非尼酮减少肺活量（吡非尼酮减少肺活量（VCVC）的下降）的下降次要研究终点：无进展生存期（次要研究终点：无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS) Progression-Free Survival, PFS) Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.log-rank test p-val

33、ueH: 高剂量（高剂量（1800mg/d) ; H vs P 0.0280-L: 低剂量（低剂量（1200mg/d); L vs p 0.0655.P:安慰剂安慰剂 H vs L 0.9106 吡非尼酮治疗延长无进展生存期（吡非尼酮治疗延长无进展生存期（PFSPFS）显著不良反应显著不良反应 不良反应光过敏皮脂缺乏性湿疹食欲不振腹部不适头昏鼻咽炎上呼吸道感染g-GTP升高白细胞下降Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.l高剂量组比安慰剂组更明高剂量组比安慰剂组更明显出现显出现： 光过敏、食欲不振, 头昏 和升高的谷氨酰基转肽酶

34、(g-GTP) 。l低剂量组比安慰剂组更明低剂量组比安慰剂组更明显出现：显出现： 光过敏、皮脂缺乏性湿疹、腹部不适和白细胞下降。l相反，安慰剂组比吡非尼相反，安慰剂组比吡非尼酮组更明显出现：酮组更明显出现： 呼吸道感染，譬如鼻咽炎和上呼吸道炎症。 不良反应不良反应 结论结论吡非尼酮作为一个新型抗纤维化药物，治疗吡非尼酮作为一个新型抗纤维化药物，治疗IPFIPF超过超过5252周，可以减周，可以减少肺活量（少肺活量（VCVC）下降的速度和提高无进展生存期（）下降的速度和提高无进展生存期（PFSPFS），而且相），而且相对安全、耐受性好。对安全、耐受性好。 Noble P W. et al., L

35、ancet 2011; 377: 176069 CAPACITY III CAPACITY III期临床研究期临床研究lCAPACITYCAPACITY：Clinical Studies Assessing Clinical Studies Assessing PirfenidonePirfenidone in idiopathic pulmonary in idiopathic pulmonary fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomesfibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcom

36、es，评估吡非尼酮在特发性肺，评估吡非尼酮在特发性肺纤维化的临床研究纤维化的临床研究 ：有效性和安全性结果的研究。：有效性和安全性结果的研究。lPIPF-004PIPF-004和和PIPF-006PIPF-006两项相似的多国家两项相似的多国家IIIIII期随机临床试验：期随机临床试验：2006.4-2008.112006.4-2008.11， 澳大澳大利亚、欧洲和北美的利亚、欧洲和北美的1313个国家个国家110110个中心个中心。lCAPACITYCAPACITY研究目的：研究目的：证实吡非尼酮可以减缓肺功能下降的效应证实吡非尼酮可以减缓肺功能下降的效应。研究研究研究方案研究方案患者标准患

37、者标准治疗时间治疗时间研究终点研究终点PIPF-PIPF-004004研究研究（435435名名）2：1：2吡非尼酮2403mg/d*；吡非尼酮1197mg/d；安慰剂轻-中度IPF患者，FVC 占预计值50%和DLCO 占预计值35%72周 主要终点主要终点：预估在72周时FVC%的变化； 次要终点次要终点：FVC绝对值、无恶化生存期、IPF恶化、呼吸困难、6MWT距离、外周血氧饱和度、Dlco%变化，HRCT下的纤维化 探索性终点探索性终点：死亡率PIPF-PIPF-006006研究研究（344344名名）1：1吡非尼酮2403mg/d；安慰剂注*：考虑日本人群和美国人群的体型不同，以日本

38、研究所用剂量1800mg/d, 在美国应用2403mg/d。Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069 研究设计研究设计PIPF-004 PIPF-006 合并研究合并研究 Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.A:A:004004研究研究, ,从从2424周开始，周开始，吡非尼酮（吡非尼酮（2403mg/d)2403mg/d)组比安慰剂组显著组比安慰剂组显著减减少 了少 了 F V CF V C % % 的 下 降 （的 下 降 （p=0.00p=0.007 7）。B B：006006研究，研究，从

39、从1212周开始周开始到到4848周前，吡非尼酮周前，吡非尼酮（2403mg/d)2403mg/d)比安慰剂比安慰剂组显著组显著减少了减少了FVCFVC% %的的下降下降（p=0.005p=0.005）。）。C C：合并分析，：合并分析，吡非尼酮吡非尼酮组比安慰剂组显著组比安慰剂组显著减减少 了少 了 F V CF V C % % 的 下 降的 下 降 （p=0.005p=0.005）。）。 主要终点：吡非尼酮对主要终点：吡非尼酮对FVC%FVC%预计值的影响预计值的影响Kaplan-Meier Kaplan-Meier 分析分析A:004A:004研究，研究，吡非尼酮（吡非尼酮（2403mg

40、/2403mg/d d）组）组延长延长无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了了36%36%（p=0.023p=0.023）；）；B B：006006研究，研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异；生存期没有差异；C C：合并分析，：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达无进展生存期达26%26%（p=0.025)p=0.025)。Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.合并研究合并研究 PIPF-004PIPF-004PIPF-006PIPF

41、-006 次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响与基线比较，与基线比较，6MWT6MWT距离距离的平均改变的平均改变与 安 慰 剂 组 比 较 ， 吡 非 尼 酮与 安 慰 剂 组 比 较 ， 吡 非 尼 酮（2403mg/2403mg/d d）组在）组在7272周时显著减少患周时显著减少患者者6MWT6MWT距离的下降（距离的下降（p=0.0009)p=0.0009)。 Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069. Pirfenidone, Pulmonary Allergy Drugs Advisory Co

42、mmittee. March 9, 2010.p=0.0009合并研究合并研究 次要研究终点：次要研究终点：004004和和006006研究合并分析研究合并分析004004和和006006合并研究分析显示，无论是在研究任何阶段还是治疗效应阶段，合并研究分析显示，无论是在研究任何阶段还是治疗效应阶段，与安慰剂组相比，吡非尼酮出现全因死亡率和与安慰剂组相比，吡非尼酮出现全因死亡率和IPFIPF相关死亡率更少。相关死亡率更少。全因死亡率和全因死亡率和IPFIPF相关死亡率相关死亡率Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.恶心皮疹消化不良头晕呕吐光敏厌食

43、关节痛失眠腹胀食欲减退肠胃不适体重减轻腹痛无力咽痛瘙痒热潮红不良事件发生率不良事件发生率Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.l 吡非尼酮组最常见的不良反应：吡非尼酮组最常见的不良反应： 胃肠道反应：恶心、消化不良、呕胃肠道反应：恶心、消化不良、呕吐、厌食吐、厌食 皮肤症状：皮疹和光过敏皮肤症状：皮疹和光过敏 头晕头晕l 吡非尼酮的不良反应和剂量呈相关吡非尼酮的不良反应和剂量呈相关性，程度一般轻度到中度。性，程度一般轻度到中度。不良反应不良反应l 与安慰剂组相比，吡非尼酮与安慰剂组相比，吡非尼酮治疗治疗7272周时显著减少肺功能指标周时显著减少

44、肺功能指标F FVCVC的下降，的下降，延长了延长了PFSPFS，减少患者减少患者6MWT6MWT距离的下降。距离的下降。l 与安慰剂组相比，吡非尼酮出现全因死亡率和与安慰剂组相比，吡非尼酮出现全因死亡率和IPFIPF相关死亡率更少。相关死亡率更少。l 吡非尼酮安全，耐受性好，常见不良反应为吡非尼酮安全，耐受性好，常见不良反应为胃肠道反应、皮疹和光过敏，程度胃肠道反应、皮疹和光过敏，程度在在轻度到中度，一般不需要终止治疗。轻度到中度，一般不需要终止治疗。l 因此，吡非尼酮能够减缓因此，吡非尼酮能够减缓IPFIPF肺功能下降而且有较好的安全性，可以作为肺功能下降而且有较好的安全性，可以作为IPF

45、IPF患患者一个合适的治疗选择。者一个合适的治疗选择。Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.结论结论l对肺活量（对肺活量（VCVC）绝对值变化的两项研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂组比较，）绝对值变化的两项研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂组比较，吡非尼酮减少吡非尼酮减少VCVC值的下值的下降降（MD 0.08MD 0.08，95%CI 0.013-0.1395%CI 0.013-0.13）。）。l对无进展生存期（对无进展生存期（PFSPFS）的三项研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂组比较，）的三项研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂组比较，吡非尼酮减

46、少疾病进展的吡非尼酮减少疾病进展的风险达到风险达到30% 30% (HR 0.70, 95% CI 0.560.88) (HR 0.70, 95% CI 0.560.88) 。l与安慰剂比较，吡非尼酮是目前为止唯一一个治疗与安慰剂比较，吡非尼酮是目前为止唯一一个治疗IPFIPF在无进展生存期（在无进展生存期（PFSPFS）方面有显著疗效的药物。）方面有显著疗效的药物。Spagnolo P, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010; 9:CD003134.20102010年年CochranceCochrance荟萃分析吡非尼酮治疗效应荟萃分析吡非尼酮治疗效应

47、 VCVC绝对值改变的荟萃分析绝对值改变的荟萃分析无进展生存期（无进展生存期（PFSPFS）的荟萃分析）的荟萃分析Okuda R., Respiratory Medicine (2013) xx, 1-7吡非尼酮在吡非尼酮在IPFIPF临床实践中扩大应用临床实践中扩大应用轻轻- -中度中度IPFIPF患者，患者，重度重度IPFIPF患者？患者？进展性进展性IPFIPF患者？患者？回顾性分析回顾性分析2008-2011年期间用吡年期间用吡非尼酮治疗的非尼酮治疗的76例例IPF患者临床资患者临床资料；评价吡非尼酮治疗料；评价吡非尼酮治疗IPF治疗前治疗前后后6个月的有效性和安全性。个月的有效性和安

48、全性。u吡非尼酮的主要不良反应吡非尼酮的主要不良反应：轻度厌食（轻度厌食（42%42%，但是但是84%84%在减量（在减量（1200mg/d1200mg/d）后改善）后改善）；平均在治疗）；平均在治疗9090天左右出现，天左右出现，与与IPFIPF患者年龄、疾病严重程度、以及激素和患者年龄、疾病严重程度、以及激素和/ /或免疫抑制剂使用无相关性。或免疫抑制剂使用无相关性。光过敏（光过敏（18.4%18.4%）；）；肝酶升高（肝酶升高（g g-GTP,AST,ALT)(20%)-GTP,AST,ALT)(20%)；乏力乏力口服吡非尼酮的安全性口服吡非尼酮的安全性FVCDLCOKL-6SP-D吡非

49、尼酮治疗前后吡非尼酮治疗前后6 6个月的有效性个月的有效性u治疗前治疗前6 6月月和后和后6 6月的结果显示：月的结果显示：FVCFVC下降下降（-188ml -188ml vsvs -19ml-19ml）；）；DLCODLCO下降下降（-8.5-8.5 3% 3% vsvs -7.9 -7.9 3.4%3.4%，治疗后提高，治疗后提高0.6%0.6%）；）；血清标记物，如血清标记物，如KL-6KL-6和和SP-DSP-D水平下降水平下降。u结论：口服吡非尼酮耐受性较好；结论：口服吡非尼酮耐受性较好；对于轻对于轻度度-重度重度-重度重度IPF和和/或进展性或进展性IPF都有获益效应都有获益效应

50、。4艾思瑞艾思瑞 （吡非尼酮胶囊）（吡非尼酮胶囊） - - 原研原研1.11.1类新类新药药 艾思瑞（吡非尼酮胶囊）在国内的研发历程艾思瑞（吡非尼酮胶囊）在国内的研发历程2001年年：开始自主研发，国际同步；2004年年11月月：以化药1.1类新药最先向SFDA申请注册-（X0406924-X0406925);2005年年：获得SFDA临床批件；2006-2008年：年：完成II期临床试验；2010年年3月：月：向SFDA申报新药证书 ；2011年年9月：月：获得SFDA发布吡非尼酮胶囊-化药1.1类-新药证书；2013年年12月：月：国内上市国内上市l药理学研究：药理学研究：可以明显抑制体外

51、成纤维细胞的增殖，从而减少胶原纤维可以明显抑制体外成纤维细胞的增殖，从而减少胶原纤维的生成的生成。l动物急性毒性试验动物急性毒性试验和和动物长期毒性研究动物长期毒性研究：未见明显毒性反应未见明显毒性反应。l遗传毒性及生殖毒性研究遗传毒性及生殖毒性研究：无致畸性。无致畸性。l全身系统影响：全身系统影响：单次给药或连续单次给药或连续7 7天给药天给药, ,对实验动物的呼吸系统、心血对实验动物的呼吸系统、心血管系统和精神神经系统无影响管系统和精神神经系统无影响。非临床安全性数据与来自欧盟非临床安全性数据与来自欧盟EMAEMA网站公布的吡非尼酮的网站公布的吡非尼酮的数据呈一致性。数据呈一致性。临床前研

52、究证实思瑞（吡非尼酮胶囊）的安全性临床前研究证实思瑞（吡非尼酮胶囊）的安全性l 研究目的：研究目的： 主要评价艾思瑞（吡非尼酮）的安全性主要评价艾思瑞（吡非尼酮）的安全性 l 研究方法：研究方法： 单次给药单次给药：低剂量组（：低剂量组（200mg200mg、400mg400mg）、高剂量组（高剂量组（800mg 800mg 和和1200mg1200mg） 多次给药多次给药：剂量组（：剂量组（400mg400mg、600mg600mg）；）； 一日三次，一日三次，连续给药七天连续给药七天 所有受试者均完成了试验，无人退出所有受试者均完成了试验，无人退出l 研究研究结果结果: : 单次给药单次给

53、药：低剂量组均未出现不良反应低剂量组均未出现不良反应；高剂量组；高剂量组出现轻度不良反应，出现轻度不良反应，主要为消化道反应主要为消化道反应、头晕头痛头晕头痛。 多次给药多次给药：低剂量组：低剂量组1 1例例出现一过性出现一过性皮疹皮疹；高剂量；高剂量组出现不同程度的消化组出现不同程度的消化道反应。道反应。l 结论：结论： 吡非尼酮较为安全，没有发吡非尼酮较为安全，没有发现与药物相关的严重不良事件。现与药物相关的严重不良事件。I I期临床研究证实艾思瑞（吡非尼酮胶囊）的安全性期临床研究证实艾思瑞（吡非尼酮胶囊）的安全性临床研究参与单位临床研究参与单位艾思瑞（吡非尼酮胶囊）治疗艾思瑞（吡非尼酮胶

54、囊）治疗IPFIPF的的IIII期临床研究期临床研究l研究目的：研究目的： 主要评价艾思瑞（吡非尼酮胶囊）治疗中国主要评价艾思瑞（吡非尼酮胶囊）治疗中国IPFIPF患者的疗效和安全性患者的疗效和安全性l研究方法：研究方法： 多中心、随机、双盲、多剂量、平行对照试验多中心、随机、双盲、多剂量、平行对照试验 基础治疗之上，给予试验性药物基础治疗之上，给予试验性药物l给药方案：给药方案： 试验组一：吡非尼酮胶囊试验组一：吡非尼酮胶囊 600mg 600mg tidtid 口服口服 试验组二：吡非尼酮胶囊试验组二：吡非尼酮胶囊 400mg 400mg tidtid 口服口服 对照组一：安慰剂对照组一：

55、安慰剂 6 6粒粒 tidtid 口服口服 对照组二：安慰剂对照组二：安慰剂 4 4粒粒 tidtid 口服口服 连续给药连续给药十二月十二月 l观察指标观察指标: :DLCO(DLCO(一氧化碳弥散量）改变一氧化碳弥散量）改变6 6 分钟步行试验分钟步行试验（6MWT)6MWT)动脉血氧饱和度（动脉血氧饱和度（SaO2)SaO2)方案设计方案设计 DLCO% DLCO%DLCO%DLCO%吡非尼酮对吡非尼酮对DlcoDlco的影响的影响治疗治疗1212个月时，个月时，l 吡非尼酮（吡非尼酮（1800mg/d)1800mg/d)组的组的DLCO%DLCO%与基线比较没有出现明显改变；与基线比较没有出现明显改变；l 安慰剂组的安慰剂组的DLCO%DLCO%与基线比较出现明显下降；与基线比较出现明显下降；l 吡非尼酮（吡非尼酮（1800mg/d