第一章海洋药物学概论

1、第二节第二节 海洋药物的开发与研究海洋药物的开发与研究1.1.海洋药物概念海洋药物概念以海洋有机物和无机物为素以海洋有机物和无机物为素材获得的以疾病的预防、诊材获得的以疾病的预防、诊断、治疗为目的的药物。断、治疗为目的的药物。海洋矿泥海洋矿泥 海洋中草药166种 公元前世纪的皇帝内经中就记载有以乌贼骨为丸、饮以鲍鱼汁治疗贫血。 从我国最早的药物专著神农本草经、李时珍的本草纲目到清朝的本草纲目拾遗，历经多年，共收录海洋药物余种，成为我国中医中药宝库中的一个重要组成部分。 近代的全国中草药汇编收录了海洋药物种，中草药大辞典亦收录海洋药物种。 乌贼骨含大量碳酸钙、磷酸钙，能中和胃酸，减少过多的胃酸破

2、坏胃粘膜屏障2. 海洋药物应用的历海洋药物应用的历史史3. 海洋药物发展的重大事件海洋药物发展的重大事件NMR MS HPLC SDS-PAGE1945年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中发现了头孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗菌素，这一研究成果可认为是海洋药物开发最早的成功实例。 Cephalosporins头孢菌素头孢菌素lactamsPenicillin青霉素青霉素cepham头孢烷头孢烷从海绵中发现了抗病毒药物从海绵中发现了抗病毒药物ara-A阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara- A) 抑制病毒的抑制病毒的DNA 多聚酶多聚酶1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-氨基氨基-2(1H)-嘧啶酮

3、嘧啶酮上世纪上世纪6060年代发现了河豚毒素年代发现了河豚毒素并确定了其化学结构并确定了其化学结构 1969年Spraggins从加勒比海的柳珊瑚Plexaura homomalla中分离获得前列腺15R-PGA2 4，海洋药物的主要研究领域及成绩，海洋药物的主要研究领域及成绩抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、防治心脑血管病、抗抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、防治心脑血管病、抗艾滋病等活性成分的研究艾滋病等活性成分的研究 尤其重要的是，从海洋生物中发现了一系列高效尤其重要的是，从海洋生物中发现了一系列高效低毒的抗肿瘤化合物，其中有些已进入临床前或低毒的抗肿瘤化合物，其中有些已进入临床前或临床实验阶段临床实验阶段

4、大约近大约近2000020000种海洋天然产物被发现，其中有重种海洋天然产物被发现，其中有重要生物活性并已申请专利的新化合物约要生物活性并已申请专利的新化合物约300300多种多种4.海洋药物研究的难点海洋药物研究的难点海洋天然活性成分往往具有复杂的化学结构而且含海洋天然活性成分往往具有复杂的化学结构而且含量极低，建立快速、微量的提取分离和结构测定方法量极低，建立快速、微量的提取分离和结构测定方法以及应用多靶点的生物筛选技术发现新的生物活性成以及应用多靶点的生物筛选技术发现新的生物活性成分是当前科学家面临的挑战分是当前科学家面临的挑战 有的活性成分存在着活性较低或毒性较大等问题有的活性成分存在

5、着活性较低或毒性较大等问题 海葵毒素（海葵毒素（palytoxin, PTX）岩沙海葵毒素是由岩沙海葵毒素是由129个个碳原子组成的聚合物碳原子组成的聚合物 不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限制了该化合物进行临床研究和产业化。制了该化合物进行临床研究和产业化。 5，海洋药物的主要生物资源，海洋药物的主要生物资源 海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘新的

6、海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。发掘新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。 海洋微生物资源海洋微生物资源 海洋微生物种类高达100万种以上，其次生代谢产物的多样性也是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生物只有几千种，不到总数的；目前为止，以分离代谢产物为目的而被分离培养的海洋微生物就更少。由于微生物可以经发酵工程大量获得发酵产物，药源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物质的真正产生者，具有重要的研究价值。 前沟藻前沟藻Amphidinium sp.分分離離Amphidinolide前沟藻大环前沟藻大环内酯内酯 海洋真菌瘿青霉由来的天

7、然海洋真菌瘿青霉由来的天然物物penicillium fellutanum 海洋細菌由来的天海洋細菌由来的天然物然物北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科菲琉特酰胺菲琉特酰胺四环生物碱四环生物碱tetracyclic alkaloid奥特酰胺奥特酰胺 alteramide海洋真菌产物菲琉特酰胺诱导神经因子合成海洋真菌产物菲琉特酰胺诱导神经因子合成 2008-05-27 15:

8、15:58 研究人员在5月19日的Chemistry & Biology杂志上发表论文，揭示了Fellutamide B诱导NGF合成的机制。 Fellutamides是海洋真菌瘿青霉的天然产物，能够诱导成纤维细胞合成和分泌神经生长因子（NGF），在神经损伤、中风引起的神经退化和中枢神经系统疾病（CNS）的治疗中有着良好前景。Fellutamide B 能够有效抑制蛋白酶体的活性。1 研究人员获得了酵母的20S蛋白酶体和fellutamide B的共结晶体，并对其晶体结构进行分析，结果发现，fellutamide B能够紧密结合于20S蛋白酶体的亚基，抑制其水解活性。进一步的实验也确证

9、了fellutamide B是通过抑制蛋白酶体诱导NGF的合成和分泌的。2 应用RT-PCR技术及荧光素酶报告系统，研究人员发现，fellutamide B通过NGF基因的两个已知启动子增强NGF基因的转录水平，而其它蛋白酶体抑制剂也能够起类似的作用。 3 ELISA检测表明，fellutamide B能够增强多种细胞内NGF的合成和分泌，但同时也对所有受试细胞都具有细胞毒性，能够使细胞周期停滞。4 采取适当的间断施药，能够在很大程度上降低细胞毒性的同时保持其诱导NGF合成和分泌的能力。5 Fellutamide B作为小分子物质容易穿透血脑屏障进入病变位置，此外它对成纤维细胞和胶质原细胞均具

10、有诱导NGF合成和分泌的作用，在相关的神经损伤及神经退行性疾病中展示出良好的应用前景。6 但它对其它基因表达的影响及其细胞毒性还有待进一步研究。 Chemistry & Biology，Vol 15, 501-512, 19 May 2008，John Hines, Craig M. CrewsAlteramide A. A new tetracyclic alkaloid from a Alteromonas （ 交替单交替单胞菌属）胞菌属）sp.associated with the marine sponge Halichondria okadai （黑矶海（黑矶海绵）绵）海洋罕

11、见的生物资源海洋罕见的生物资源 生长在深海、极地以及人迹罕至的海岛上的海生长在深海、极地以及人迹罕至的海岛上的海洋动植物，含有某些特殊的化学成分和功能基因。洋动植物，含有某些特殊的化学成分和功能基因。 在水深在水深6000米以下的海底，曾发现具有特殊的米以下的海底，曾发现具有特殊的生理功能的大型海洋蠕虫。生理功能的大型海洋蠕虫。 在水温在水温90摄氏度的海水中仍有细菌存活。对这摄氏度的海水中仍有细菌存活。对这些生物的研究将成为一个新的方向些生物的研究将成为一个新的方向 澳大堡礁发现上百种新生物扇形蠕虫软体珊瑚白色珊瑚蟹海藻浅黄舌尾海牛亚马逊海牛、西印度海牛和西非海牛大堡礁，位于昆士兰附近, 澳

12、大利亚 一个正在对全球海洋生物进行普查的科研小组一个正在对全球海洋生物进行普查的科研小组2008年年9月月18日宣布，科学家们在澳大利亚的大堡日宣布，科学家们在澳大利亚的大堡礁海域发现了上百种新海洋物种。礁海域发现了上百种新海洋物种。 来自全球来自全球80多个国家的科学家参加了这项为期多个国家的科学家参加了这项为期10年的全球海洋生物普查项目。年的全球海洋生物普查项目。 此次在澳大利亚大堡礁海域发现的新物种包括此次在澳大利亚大堡礁海域发现的新物种包括130种软体珊瑚和数十种甲壳类生物，还有一些奇种软体珊瑚和数十种甲壳类生物，还有一些奇特的蠕虫、水母和海藻。特的蠕虫、水母和海藻。 全球变暖导致南

13、极的两大冰架先后坍塌（被全球变暖导致南极的两大冰架先后坍塌（被100米厚的米厚的Larsen A冰架和冰架和Larsen B冰架覆盖着），一冰架覆盖着），一个面积达个面积达1万平方公里的海床显露出来，科学家因此万平方公里的海床显露出来，科学家因此得以发现了一些不为人知的生物物种。得以发现了一些不为人知的生物物种。 研究人员把南极海床区域的生物共分类研究人员把南极海床区域的生物共分类1000个个物种，在海底还发现了百合花、海底黄瓜和海胆，物种，在海底还发现了百合花、海底黄瓜和海胆，它们都在海底繁茂地生长着。它们都在海底繁茂地生长着。 在南极发现的生物至少有在南极发现的生物至少有30种似乎是首次发

14、现。种似乎是首次发现。 科学家科学家Julian Gutt称，在本次发现中有称，在本次发现中有95%的的生物是南极本土的，另外生物是南极本土的，另外5%的生物是在冰架崩解后的生物是在冰架崩解后新生的。新生的。快速生长的海鞘，发现于Larsen A冰架新物种深海海参，发现于Larsen B冰架。这些海参的头惊人的朝着一个方向片脚甲壳类海洋生物的新品种南极章鱼台湾学者发现三十种海洋新生物 台湾海洋大学称，该校“海洋生物多样性”研究团队近年陆续在西太平洋水域发现海洋新生物。有包括珊瑚礁生态系统的鱼类、甲壳类以及深海系统的虎鱼类和虾蟹类等三十个世界新种。最近又有海洋新生物发现巨型水螅虫巨型海蜘蛛南极章

15、鱼食星者南极海鳗南极海参巨型海星海洋生物基因资源海洋生物基因资源 海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、调控和表达获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。调控和表达获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。开展海洋药用基因资源的研究对研究开发新的海洋药物将开展海洋药用基因资源的研究对研究开发新的海洋药物将有着十分重大的意义。有着十分重大的意义。 海洋天然产物资源海洋天然产物资源 海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相当丰富的研究资料，为海洋药物的开发提供了科学依当丰富的研究资料，为海洋药物的开

16、发提供了科学依据。据。 对已获得的上万种海洋天然产物进行多靶点和新模对已获得的上万种海洋天然产物进行多靶点和新模型的筛选，发现新的活性。型的筛选，发现新的活性。 对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改造。对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改造。 采用组合化学或生物合成技术，衍生更多的新的化采用组合化学或生物合成技术，衍生更多的新的化合物，从中筛选出新的活性成分。合物，从中筛选出新的活性成分。 海洋中药资源海洋中药资源 海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经现代临床

17、实践证明疗效确切的海洋药物有现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。资源。六、海洋药物研究的重点领域六、海洋药物研究的重点领域 、海洋抗癌药物研究、海洋抗癌药物研究 海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有具有抗肿瘤现已发现海洋生物提取物中至少有具有抗肿瘤活性活性; 美国每年有个海洋产物被分离出来，美国每年有个海洋产物被分离出来，具有抗癌活

18、性具有抗癌活性; 目前至少已有个以上海洋抗癌药目前至少已有个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。物进入临床或临床前研究阶段。 扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。发展趋势。发发 展展 趋趋 势势1 海兔毒素类海兔毒素类 海兔毒素(dolastatins) 是从印度洋的耳状截尾海兔中先后分离到18种微量的抗肿瘤活性成分,均为多肽类,命名为d

19、olastatin 118。海兔毒素类化合物能抑海兔毒素类化合物能抑制微管聚合，并促进其解聚，干扰肿瘤细胞的有丝制微管聚合，并促进其解聚，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，并对多种癌细胞有诱导凋亡作用，是一类新分裂，并对多种癌细胞有诱导凋亡作用，是一类新型的海洋生物来源的细胞生长抑制剂。型的海洋生物来源的细胞生长抑制剂。海兔毒素10（dolastatin 10,1）是1987年从海洋生物Dolabella auriculara中提取分离得到的。海兔毒素10确切的作用机制及温和的毒性反应很有可能使其成为联合用药的首选。目前dolastatin 15和 dolastatin 10已完成全合成，dolasta

20、tin 15的合成的合成衍生物衍生物LU-103793正在美国进行正在美国进行期和期和期临床试期临床试验。验。药理药理作用作用构成氨基酸构成氨基酸:2 苔藓虫毒类苔藓虫毒类 苔藓虫素1是从总和草苔虫Bugula netitina中分离得到的第一个具有抗癌活性的大环内酯类化合物。研究表明，苔藓虫素苔藓虫素1能竞争性抑制佛波醇酯能竞争性抑制佛波醇酯(一一种肿瘤助长剂种肿瘤助长剂)与与PKC的结合；的结合； 苔藓虫素苔藓虫素1能使能使Bax/Bcl-2的比例明显增加而促进细胞凋亡；的比例明显增加而促进细胞凋亡； 另另外，它还具有免疫调节、促进血小板聚集、促进外，它还具有免疫调节、促进血小板聚集、促进

21、血细胞生成等功能。血细胞生成等功能。草苔虫内酯Bryostatin 1-19药理药理作用作用Protein kinase C3 膜海鞘素类膜海鞘素类 膜海鞘素类是从Trididemnum solidum 中分离出来的一种环状缩肽。膜海鞘素膜海鞘素B(DB,10)能够抑制能够抑制DNA、RNA和和蛋白质的合成，蛋白质的合成， 而且能诱导细胞调亡，并极有可能成而且能诱导细胞调亡，并极有可能成为治疗白血病的化疗药物。为治疗白血病的化疗药物。脱氢膜海鞘素脱氢膜海鞘素B是是DB的二级的二级代谢产物，它能抑制代谢产物，它能抑制DNA和蛋白质的合成、和蛋白质的合成、 阻滞细胞阻滞细胞G1/G2 期的循环，期

22、的循环， 特别是它能抑制鸟氨酸脱羧酶（肿特别是它能抑制鸟氨酸脱羧酶（肿瘤形成和生长过程中的一种关键酶瘤形成和生长过程中的一种关键酶)， 抑制白血病细胞抑制白血病细胞血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF) 的表达，的表达， 阻断其受体阻断其受体（flt21)的自分泌环，的自分泌环，目前本品用于治疗实体瘤和NHL的I期临床试验正在进行。药理药理作用作用4 ecteinascidin-743(ET-743) ecteinascidin类是从被囊动物类是从被囊动物Ecteinascidia turbinata中中得到一系列四氢异喹啉生物碱。得到一系列四氢异喹啉生物碱。ET743能减慢细胞从能减慢

23、细胞从G1/G2期的转化，使细胞周期停滞在期的转化，使细胞周期停滞在G2期，期， 抑制抑制DNA的的复制，最终导致非复制，最终导致非p53蛋白依赖性细胞凋亡，蛋白依赖性细胞凋亡， 它还能抑它还能抑制多药耐药制多药耐药(MDR1)基因的激活并能与微管结合。基因的激活并能与微管结合。目前目前ET-743作为二线药物与传统治疗方法结合的作为二线药物与传统治疗方法结合的III期临床试验正在期临床试验正在设计中，很有可能成为正式临床应用的第一个海洋抗癌药。设计中，很有可能成为正式临床应用的第一个海洋抗癌药。IsoquinolineBenzocpyridineecteinascidin-743(ET-74

24、3)5 kahalalide F kahalalide F(13)是从软体动物是从软体动物Elysia rufescens提提取分离的一类含有环状缩氨酸的肽类物质。取分离的一类含有环状缩氨酸的肽类物质。kahalalide F是通过非凋亡性细胞死亡程序诱导细胞是通过非凋亡性细胞死亡程序诱导细胞死亡的，并不阻滞细胞循环和降解死亡的，并不阻滞细胞循环和降解DNA。目前，本目前，本品用于治疗实体瘤的品用于治疗实体瘤的II期临床试验正在进行中，尚未期临床试验正在进行中，尚未见有血液学毒性的报道。见有血液学毒性的报道。细胞凋亡的途径主要有两条，一条是通过胞外一条是通过胞外信号激活细胞内信号激活细胞内的凋

25、亡酶caspase、一条是通一条是通过线粒体过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。kahalalide F、海洋心脑血管药物研究、海洋心脑血管药物研究 目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管疾病，如高度不饱和脂肪酸，具有抑制血栓形成和扩张疾病，如高度不饱和脂肪酸，具有抑制血栓形成和扩张血管的作用，现已有多种制剂用于临床。血管的作用，现已有多种制剂用于临床。 多种海洋生物毒素，不仅有强心作用，而且有很多种海洋生物毒素，不仅有强心作用，而且有很强的降压作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究较强的降压作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究较多

26、。多。 此外，还有藻酸酯钠类、螺旋藻类，后者对于高血此外，还有藻酸酯钠类、螺旋藻类，后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良好的预防和辅助治疗作用。脂和动脉粥样硬化有良好的预防和辅助治疗作用。 、海洋抗菌、抗病毒药物研究、海洋抗菌、抗病毒药物研究 与海洋动植物共生的微生物是一种丰富的抗菌资源，与海洋动植物共生的微生物是一种丰富的抗菌资源，日本学者发现约的海洋微生物具有抗菌活性。日本学者发现约的海洋微生物具有抗菌活性。 、海洋消化系统药物研究、海洋消化系统药物研究 如多棘海盘车中分离的海星皂甙及罗氏海盘车中提如多棘海盘车中分离的海星皂甙及罗氏海盘车中提取的总皂甙均能治疗胃溃疡，后者对胃溃疡的愈合作用取的

27、总皂甙均能治疗胃溃疡，后者对胃溃疡的愈合作用强于甲氰咪胍，壳聚糖的羧甲基衍生物，商品名为强于甲氰咪胍，壳聚糖的羧甲基衍生物，商品名为“胃胃可安可安”胶囊，治疗胃溃疡疗效确切，治愈率高，已进入胶囊，治疗胃溃疡疗效确切，治愈率高，已进入临床研究。大连中药厂配合中药制成临床研究。大连中药厂配合中药制成“海洋胃药海洋胃药”应用应用于临床已取得较好效果。于临床已取得较好效果。 、海洋消炎镇痛药物研究、海洋消炎镇痛药物研究 从海洋天然产物中分离的最引人注目的活性成分是从海洋天然产物中分离的最引人注目的活性成分是manoalidemanoalide，它是磷酸酯酶抑制剂，在上世纪年，它是磷酸酯酶抑制剂，在上世

28、纪年代中期它已被作为一个典型的抗炎剂在临床试用。代中期它已被作为一个典型的抗炎剂在临床试用。 、海洋泌尿系统药物研究、海洋泌尿系统药物研究 褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚，具有抗凝血、褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿瘤等作用，临床用于治疗心脏、肾血管病，特别对改善肾瘤等作用，临床用于治疗心脏、肾血管病，特别对改善肾功能，提高肾赃对肌酐的清除率尤为明显，在国内外首先功能，提高肾赃对肌酐的清除率尤为明显，在国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有明显疗效，且无毒用于治疗慢性肾衰，

29、挽救尿毒症患者有明显疗效，且无毒副作用。现已按国家二类新药获准进入临床研究，商品名副作用。现已按国家二类新药获准进入临床研究，商品名为为“肾海康肾海康”。 、海洋免疫调节作用药物研究、海洋免疫调节作用药物研究 海洋天然产物是免疫调节剂的重要来源。具有免疫海洋天然产物是免疫调节剂的重要来源。具有免疫调节活性的角叉藻聚糖，是来自大型海藻的硫酸化多糖调节活性的角叉藻聚糖，是来自大型海藻的硫酸化多糖的一大类成分，被广泛用于肾移植的免疫抑制剂和细胞的一大类成分，被广泛用于肾移植的免疫抑制剂和细胞应答的修饰剂。应答的修饰剂。 、其他海洋药物研究、其他海洋药物研究 其他如神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取得

30、较大其他如神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取得较大成果。海洋是新种属微生物的生存繁衍地，从众多的新种成果。海洋是新种属微生物的生存繁衍地，从众多的新种属微生物中，可以培养出一系列高效的抗菌药物，如来源属微生物中，可以培养出一系列高效的抗菌药物，如来源于多种链霉菌的于多种链霉菌的teleocidinteleocidin为一种强抗菌药物。为一种强抗菌药物。 海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速的领域，多数海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速的领域，多数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒性的毒素是海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒性的毒素是以针对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础，

31、以针对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础，因此，这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管因此，这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索，也可作为寻找新农药系统药物的重要导向化合物和线索，也可作为寻找新农药的基础。现已发现的海洋毒素其化学结构大致可分为：聚的基础。现已发现的海洋毒素其化学结构大致可分为：聚醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类、记忆丧失性氨基醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类、记忆丧失性氨基酸贝毒、酯溶性酚类和含磷化合设物。酸贝毒、酯溶性酚类和含磷化合设物。 、海洋功能食品的研究开发、海洋功能食品的研究开发 功能食品被誉为功能食品被誉为

32、“世纪食品世纪食品”，代表了当代食，代表了当代食品发展的新潮流。功能食品的生理调节功能是因为它含品发展的新潮流。功能食品的生理调节功能是因为它含有各种各样的生理活性物质，这种生物活性物质是陆生有各种各样的生理活性物质，这种生物活性物质是陆生生物不可比较的。如何利用海洋生物中的活性成分进行生物不可比较的。如何利用海洋生物中的活性成分进行深加工，制成风味独特和保健功效显著的海洋功能食品，深加工，制成风味独特和保健功效显著的海洋功能食品，是当前的一个重要开发研究领域。其中包括牛磺酸、鱼是当前的一个重要开发研究领域。其中包括牛磺酸、鱼油不饱和脂肪酸和磷脂、甲壳素和壳聚糖、活性多糖、油不饱和脂肪酸和磷脂

33、、甲壳素和壳聚糖、活性多糖、维生素、膳食纤维、矿物元素等维生素、膳食纤维、矿物元素等 目前，在海洋药物的开发研究领域走在前列的是目前，在海洋药物的开发研究领域走在前列的是美国、日本等科技发达国家，在我国，对海洋药物的美国、日本等科技发达国家，在我国，对海洋药物的研究尚是一个方兴未艾的领域。研究尚是一个方兴未艾的领域。 上世纪年代以后，海洋天然产物的研究获得上世纪年代以后，海洋天然产物的研究获得了迅猛发展，对我国海洋中的海绵、珊瑚、棘皮类动了迅猛发展，对我国海洋中的海绵、珊瑚、棘皮类动物、草苔虫、海藻及海洋微生物进行了广泛的研究。物、草苔虫、海藻及海洋微生物进行了广泛的研究。迄今已研究的海洋生物

34、估计约有多种，申请获迄今已研究的海洋生物估计约有多种，申请获得的发明专利约余件，并有多种海洋药物获得新得的发明专利约余件，并有多种海洋药物获得新药证书或进入临床研究。药证书或进入临床研究。 海洋天然产物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物海洋天然产物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技术的研究成为我国海洋药物研究的四大特点。技术的研究成为我国海洋药物研究的四大特点。 国家自然科学基金、国家国家自然科学基金、国家“”高技术研究发高技术研究发展基金以及各省市的重点基金都逐年加大了对海洋药物展基金以及各省市的重点基金都逐年加大了对海洋药物的资助。的资助。 现已在全国逐步形成了一个集教学、科研、生产为现已在

35、全国逐步形成了一个集教学、科研、生产为一体的较系统的海洋药物发展体系。一体的较系统的海洋药物发展体系。 我国目前已有种海洋药物获国家批准上市：藻酸我国目前已有种海洋药物获国家批准上市：藻酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、角鲨烯、多烯康、烟酸甘双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、角鲨烯、多烯康、烟酸甘露醇等；另有种获健字号的海洋保健品。露醇等；另有种获健字号的海洋保健品。降脂抗拴新药降脂抗拴新药預預防防許許多慢性多慢性疾病，防癌防老疾病，防癌防老调整血脂作用，另有扩血管及抗血栓形成作用。降血脂及周围降血脂及周围血管扩张药血管扩张药抗凝血抗凝血戒毒和镇静戒毒和镇静我国正在开发的抗肿瘤海洋药物有硫酸软骨我国正在开发

36、的抗肿瘤海洋药物有硫酸软骨素、海洋宝胶囊、脱溴海兔毒素、海鞘素（、素、海洋宝胶囊、脱溴海兔毒素、海鞘素（、）、扭曲肉芝酯、刺参多糖钾注射液和膜海鞘）、扭曲肉芝酯、刺参多糖钾注射液和膜海鞘素等药物素等药物多个拟申报一类新药的产品进入临床研究，如新多个拟申报一类新药的产品进入临床研究，如新型抗艾滋病海洋药物型抗艾滋病海洋药物“”、抗心脑血管疾、抗心脑血管疾病药物病药物“聚甘酯聚甘酯”和和“”等，国家二等，国家二类新药治疗肾衰药物类新药治疗肾衰药物“肾海康肾海康”等。等。第三节第三节 我国对海洋药物研究与开发的认识我国对海洋药物研究与开发的认识一、紧迫性21世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、人

37、口剧增、资源匮乏、环境恶化环境恶化”三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋、从海洋获得永续利用资源变得日益迫切，开发海洋药物已迫在眉睫。国家国家863计划计划每两年召开一次全国性海洋药物学术会议每两年召开一次全国性海洋药物学术会议（中国生物化学学会）（中国生物化学学会）上海每两年召开一次海洋论坛上海每两年召开一次海洋论坛二、探索性二、探索性 利用海洋生物资源进行药物开发的系统研究始于利用海洋生物资源进行药物开发的系统研究始于20世纪世纪60年代。随着人们对化学药品毒副作用的逐年代。随着人们对化学药品毒副作用的逐渐认识，加之严重危害人民生命的常见病、疑难病渐认识，加之严重危害人民生

38、命的常见病、疑难病症长期未能找到理想的治疗药物，传统的药物研究症长期未能找到理想的治疗药物，传统的药物研究手段和方式又很难满足社会需求，海洋生物资源成手段和方式又很难满足社会需求，海洋生物资源成为医药界关注的新热点。为医药界关注的新热点。美国美国美国国家研究委员会和国立癌症研究所美国国家研究委员会和国立癌症研究所每年用于海洋药物开发研究的经费分别各为每年用于海洋药物开发研究的经费分别各为5000多万美元，多万美元，而美国国立卫生研究院而美国国立卫生研究院(National Institute of Health, NIH)的海洋药物研究基金已增至的海洋药物研究基金已增至11（与合成药持平）。（

39、与合成药持平）。日本日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学和技术中心每年则投入经费达1亿多美元。欧洲欧洲作为世界上较早从事海洋药物研究的区域，则制定了海洋科学与技术计划，并每年投入1亿美金用于海洋药物的研究开发上。三、活性作用独特 已发现的海洋生物活性物质种类繁多种类繁多，包括萜类、皂甙类、有机酸类、蛋白质等等，而每一类活性物质中又包含着许多结构不同的化合物。另外，与陆生生物成分相比，海洋生物中还含有大量的有机卤化物（特别是溴化物）、胍衍生物、多氧和多醚类物质等等。 由于海洋生物物种之间的生态作用远比陆生生物复杂和广泛，其作用多通过物种间化学作用物质如信息素（pheromones）、种间激素（k

40、airomones）、拒食剂（feeding deterrents）等来实现，因此赋予海洋生物的活性远比陆生生物要强，尤为重要的是有海洋生物活性结构与陆生生物化合物不同，表现出独特的活性独特的活性。胍carbamidine；主要在甜菜汁、野豌豆苗或胚鸡中发现的一种极容易潮解的晶体碱 guanidine，它由鸟嘌呤氧化生成,但工业上常常是用二氰二胺与硝酸铵反应制得,其盐用于有机合成及医药中,其有机衍生物用作橡胶硫化促进剂。HNCNH2NH2四、艰难性利用海洋生物活性物质开发海洋药物途径很多。然而，天然活性物质的发现，只是药物研究的开始。尽管来自海洋生物的活性化合物很多，但真正开发成药的并不多。如

41、头孢菌素C、阿糖胞苷、海人草酸、PSS系列、鲎试剂等。中文名称: 头孢菌素C；7-(D-5-氨基-5-羧基戊酰胺基)头孢霉烷酸 英文名称: cephalosporin c 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)cephalosporanic acid 7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(hydrox-ymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4,2,0oct-2-ene-2-Carboxylic acid acetate cephalosporin c海人草酸（digenic acid）对肠道寄生虫的作用是

42、能溶解和分离其肠道上皮，同时使运动肌麻痹而瘫痪，能抑制肌肉中脱氢酶的作用而抑制呼吸，使虫排出.藻类红藻门海人草Digenia simplex C. Ag. 以海洋生物活性物质为基础开发海洋药物，直接提以海洋生物活性物质为基础开发海洋药物，直接提取利用的并不多，更常用的方法则是根据构效关系取利用的并不多，更常用的方法则是根据构效关系研究的结果，以海洋生物活性物质为分子模型，通研究的结果，以海洋生物活性物质为分子模型，通过化学结构改造（分子修饰或人工半合成）或人工过化学结构改造（分子修饰或人工半合成）或人工全合成，开发高效低毒药物。人工半合成适用于可全合成，开发高效低毒药物。人工半合成适用于可从海

43、洋生物中大量获取的活性化合物，而人工全合从海洋生物中大量获取的活性化合物，而人工全合成的一般针对那些活性很强，结构独特，但在原生成的一般针对那些活性很强，结构独特，但在原生海洋生物中微量存在，或原生海洋生物资源缺乏，海洋生物中微量存在，或原生海洋生物资源缺乏，无法用直接提取分离的手段大量获取的化合物。无法用直接提取分离的手段大量获取的化合物。目前，由于提取分离、分析测试技术的进步，从海洋生物中发现新化合物已变得比较容易，但开发海洋药物则有许多困难。其关键在于药源难以解决。由于海洋特殊的生态环境，使得海洋生物活性物质具有许多独特的性质。除具有高活性特点外，海洋生物活性物质种类繁多，但多数结构特异而复杂，而且往往含量又很少。事实上，绝大多数海洋生物活性物质含量极微。这一特证表明，对大部分活性物质来说，直接利用海洋生物作原料进行分离提取，是很难满足需求的。此外，由于海洋生物的特殊生活环境，微量存在的生活活性物质，又因海洋生物种类、产地、季节不同，其量与质都有明显的变化，因而由原生海洋生物直接形成药物也是相当困难的，事实上，富有高活性的海洋生物往往结构也比较复杂，因此很难通过合成的手段获得目标化合物。五、修饰性五、修饰性 利用少数可大量获得的海洋天然产物如海洋多利用少数可大量获得的海洋天然产物如海洋多糖、蛋白质、脂类等化合物件为基础原料，采用